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Prise en charge de la grippe DUACAI Novembre 2012 Benoit Guery/Karine Faure Unité des Maladies Infectieuses CHRU - Faculté de Médecine Lille.

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1 Prise en charge de la grippe DUACAI Novembre 2012 Benoit Guery/Karine Faure Unité des Maladies Infectieuses CHRU - Faculté de Médecine Lille

2 Marie-Rose, 59 ans ATCD: Diabète Traitement: metformine (Glucophage®) Au mois de Janvier a vu son médecin traitant la veille pour: fièvre à 40°C apparue brutalement 2 jours plus tôt, myalgies et céphalées. TT: amoxicilline+acide clavulanique 1g x 3/j Elle se présente aux urgences pour une sensation de malaise généralisé intense. Myalgies, toux sèche, rhinorrhée et rougeur conjonctivale. Il existe une légère dysphagie avec une rougeur du pharynx à lexamen sans adénopathies cervicales. Sa TA est 140/90, son pouls à 100/min, SaO 2 à 97%, T° à 40°C. Lauscultation pulmonaire est sans particularité. Elle nest pas vacciné contre la grippe Cas clinique:

3 Question 1 Quel est votre diagnostic clinique présomptif? A - Pneumonie aiguë communautaire B - Bronchite aiguë C - Pharyngite virale D - Grippe E - Légionellose

4 Réponse Q1 Grippe : - Trois signes évocateurs: Début brutal Fièvre>39°c Toux - Signes fonctionnels : céphalées, catarrhe, myalgies -Peu de signes physiques, notamment pas de foyer pulmonaire -Absence de vaccination antigrippale

5 Question 2 Quels sont les virus responsables de la grippe saisonnière ? A - Virus parainfluenza B - Adénovirus C - Virus Influenza D - Les Mimivirus E - Le VRS F- Le mamavirus

6 Réponse C: virus influenza Famille Orthomyxoviridae – 3 types de grippe : A, B, C – Potentiel épidémique : A >B > C Nomenclature – sous-types : H1-H15 N1-N9 Virus inactivé par : – Léther, le chloroforme – Dérivés halogénés, solutions alcooliques, chlorhexidine en solution alcoolique, H 2 O 2. Sensible: chaleur (5 min 65°c) Transmission directe aérienne et indirecte (surfaces contaminées). Réponse Q2

7 Particule virale Génome viral de type ARN simple brin segmenté 8 segments dARN pour les virus de type A et B et de 7 segments pour les virus de type C. Chaque segment code une protéine virale Le génome viral est associé à une nucléoprotéine, la protéine NP Les déterminants antigéniques de la protéine NP définissent le sous-type de virus : A, B ou C Enveloppe: bicouche lipidique dans laquelle sont ancrées deux glycoprotéines virales: l'hémagglutinine (HA) et la neuraminidase (NA) Protéines virales – Hémagglutinine (HA) Porte des déterminants antigéniques permettant de différencier des sous- types H1 à H16 Seuls les sous-types H1, H2 et H3 sont pathogènes chez l'homme Elle est la cible d'anticorps neutralisants lors d'une infection – Neuraminidase (NA) Porte des déterminants antigéniques permettant de différencier des sous- types N1 à N9 Seuls les sous-types N1et N2 sont pathogènes chez l'homme Elle est la cible d'anticorps neutralisants lors d'une infection

8 Physiopathologie Hémaglutinine: – participe au tropisme du virus pour les cellules de l'arbre bronchique – se fixe aux ac. sialiques (ac. N-acétyl-neuraminique) des cellules ciliées de larbre respiratoire – peut reconnaître soit des ac. sialiques branchés en α2- 3, soit des ac. sialiques branchés en α2-6. – Les ac. sialiques α2-6 sont spécifiques de l'arbre bronchique humain alors que les α2-3 sont spécifiques des oiseaux. – L'affinité des HA pour certains ac. sialiques participe donc à la définition du tropisme d'espèce des virus grippaux.

9 Physiopathologie Neuraminidase – Dotée d'une activité sialidase qui reconnaît les liaisons α entre un acide sialique et un galactose – A la fin du cycle de réplication des virus grippaux, la nouvelle particule virale est exposée à la surface de la cellule infectée liée par l'HA. La NA, par sa fonction sialidase, permet la libération des nouveaux virions en clivant la liaison HA-acide sialique.

10 Variabilité antigénique des virus grippaux Les virus grippaux sont très variables en raison de: – l'infidélité de l'ARN polymérase – l'absence de relecture lors de la réplication du génome Les virus grippaux évoluent selon deux schémas: – Le glissement antigénique – La cassure antigénique Glissement antigénique – Le glissement antigénique est dû à laccumulation progressive de mutations au cours de la réplication du génome – La structure antigénique globale du virus n'est pas modifiée – Conclusions : La protéine NP reste la même Apparition de mutations sur les protéines HA et NA – Le glissement antigénique a pour conséquences Une immunité partielle conservée Adaptation annuelle des vaccins antigrippaux

11 Variabilité antigénique des virus grippaux Cassure antigénique – La cassure antigénique est une modification globale du virus – Elle est dûe à des réassortiments génétiques entre des virus de types différents – Les réassortiments génétiques entre des virus de types différents donnent naissance à de nouveaux virus: L'antigène NP est conservé : ce sont des virus de type A l'hémagglutinine et la neuraminidase sont remplacées Conclusions – Trois évènements peuvent être à l'origine d'une pandémie Transmission directe d'un virus animal à l'homme Réassortiment entre des virus aviaires et des virus humains Réémergence d'un virus ancien

12 Question 3 Dans le contexte dune hospitalisation, quels éléments sont nécessaires pour étayer votre diagnostic clinique de grippe? A - Données épidémiologiques B - Données météorologiques 48 h avant lhospitalisation C- Le nombre damis de Marie Rose sur Facebook D- Des analyses virologiques

13 Réponse Q3 A-D A=Epidémiologie: le diagnostic de grippe est un diagnostic épidémio-clinique D= Virologie: les analyses virologiques vont permettre de documenter linfection à Influenza virus qui est un agent viral très contagieux: Risques de transmission virale nosocomiale +++

14 Question 4 Epidémiologie: Comment savoir si on est en situation épidémique saisonnière? A - Jécoute à la télévision C. Chazal ou L. Ferrari B - Jappelle mes copains généralistes C - Je consulte internet D – Je demande à ma femme car les femmes savent toujours tout

15 Réponse Q4 Réponse C: je vais sur Internet: Sites officiels en France Nouveauté Nov 2008: Google: déclaration en ligne de cas de grippe par les patients eux mêmes sur internet aux USA!!!

16 Question 5 Virologie: Quel type de prélèvement doit on réaliser pour savoir si la patiente est infectée par le virus Influenza? A - Je fais un prélèvement nasal B - Je fais une aspiration nasopharyngée C - Je fais un écouvillonnage pharyngé D- Je fais une biopsie de la muqueuse nasale

17 Réponse Q5 Réponse A: Prélévement nasal A

18 Question 6 Quelles analyses virologiques doivent être réalisées en priorité à partir de ce prélèvement pour savoir si la patiente est infectée par un virus influenza? A – Test rapide Influenza A et B B – Culture grippe rapide C – Immunofluorescence Grippe A, B D- Une RT-PCR des virus influenza A

19 Réponse Q6 Réponse A, C … D Virus Influenza B Virus Influenza A Ecouvillons- Nez-pharynx-Aspiration Rhinopharyngée Examen immédiat Immunofluorescence (IF), EIA Détection des antigènes NP A&B 30Min. à 2 heures RT-PCR 2 jours Culture virale, Labo L2 MDCK+Trypsine 2 à 4 jours IF Test rapide (TDR) immunochromato EIA Spécificité 65 à 96% vs. culture Sensibilité 75 à 95% vs. Culture 45 à 75% vs. RT- PCR

20 Recommandations de prélèvements En période dépidémie de grippe saisonnière, lindication est fonction de la présence dun terrain à risque ou de signes de gravité chez le patient suspect de grippe : devant un patient sans aucun facteur de risque et ne présentant aucun signe de gravité, il ny a pas dindication à réaliser des prélèvements virologiques systématiques. devant un patient présentant un terrain à risque, un prélèvement virologique doit être réalisé aux urgences. Il nexiste pas de recommandation pour une hospitalisation systématique de ces patients à risque. devant un patient présentant un signe de gravité, un prélèvement virologique doit être réalisé. Ces patients doivent être systématiquement hospitalisés.

21 Question 7 Maintenant que linfection à virus Influenza A est documentée, prescrivez-vous un traitement antiviral (inhibiteur de la neuraminidase) ? A- non car ma patiente est diabétique B- oui, car elle nest pas vaccinée C- oui car les signes durent depuis moins 48h D- non car cela ne réduira pas les risques de morbidité E- non car la symptomatologie a débutée il y a plus de 48h

22 Réponse Q7 Pas de traitement antiviral, délai > 48h Le traitement par INA est recommandé - En période épidémique de grippe – dès lors quune personne est suspecte de grippe – quel que soit son statut vaccinal – dans les 48 heures suivant la symptomatologie – si la personne est à risque de grippe compliquée Réponse E:

23 Molécules Deux classes – Inhibiteurs de protéine M2 : Amantadine (Mantadix) – Inhibiteurs de la neuraminidase : Zanamivir (Relenza®), Oseltamivir (Tamiflu®) Inhibiteur de M2 – Protéine M2: constituant de l'enveloppe virale : fonction de canal ionique. – Présente que sur les virus A (homologues chez les virus B et C) – Les inhibiteurs de M2 empêchent la décapsidation du virus et la libération de nouveaux virions – Actifs uniquement sur les virus de type A – Amantadine (Mantadix®) – Réduction des symptômes d'1-2 jours, réduction de l'excrétion virale, – Utilisable chez l'enfant, – Nombreux effets secondaires : digestifs et neuropsychiques notamment, – Apparition rapide de mutants résistants. – Cette molécule n'est plus utilisée!

24 Molécules Inhibiteurs de la neuraminidase (= analogues de l'acide sialique) – Ils ciblent la neuraminidase virale et empêchent la libération de nouveaux virions. – Actifs sur les virus de type A et B – Réduction des symptômes de 1-3 j, – Réduction des complications – Zanamivir (Relenza®) : Poudre à inhaler (Diskhaler®), Risque de bronchospasmes : CI en cas de BPCO, à utiliser avec précautions chez les asthmatiques. Utilisable chez la femme enceinte ou qui allaite. 2 inh. (2x5mg) par voie buccale, 2 fois par jour pendant 5 jours

25 Molécules – Oseltamivir (Tamiflu®) : Adulte et enfant < 1 an Gélules à 75 mg et suspension buvable 75 mg x 2/j pendant 5 jours (en fonction du poids chez lenfant). CI chez la femme enceinte et au cours de l'allaitement

26 Réponse Q7 Oseltamivir –2 modalités : en curatif ou en prophylaxie –En curatif : réduction de la durée des symptômes ( 1 jour) et du taux de complications (de 30 % à 70 %) –Peu de données sur limpact en terme de réduction de la mortalité –En préventif : efficacité, si administré dans les 48 heures suivant lexposition, estimée 60 à 85 % Zanamivir : A ce jour AMM uniquement en curatif

27 Réponse Q7 De clerc E, Nature Review Drugs 2006

28 Recommandations de traitement En période dépidémie de grippe saisonnière : chez les patient suspects de grippe sans terrain à risque ni signe de gravité, lindication dun traitement par oseltamivir ou zanamivir ne peut être retenue (attention : cette recommandation peut évoluer en fonction de caractéristiques spéciales de virulence de la souche épidémique). chez les patients suspects de grippe et présentant un terrain à risque, lindication dun traitement par oseltamivir ou zanamivir doit être retenue. (Les prélèvements respiratoires à visée virologique peuvent être réalisés après la mise en route du traitement antiviral). chez les patients présentant un tableau de pneumopathie clinique ou radiologique et /ou des signes de gravité, un traitement par oseltamivir ou zanamivir doit être débuté au plus vite. – Des formes intraveineuses sont disponibles dans le cadre dune ATU pour le zanamivir lors des formes graves.

29 Signes de gravité Pneumopathie (foyer auscultatoire ou images radiologiques en foyer ou diffuses) Signes de détresse respiratoire (dyspnée, polypnée >25/min, cyanose, saturation <94% AA) Signes de mauvaise tolérance hémodynamique (hypotension artérielle (PAsystolique 120/min, marbrures, oligoanurie) Signes de sepsis

30 Question 8 Existe t-il des souches sauvages de virus Influenza naturellement résistantes à lOseltamivir en France et en Europe? A- Non, aucune décrite à ce jour B- Oui, mais moins de 5% C- Oui, moins de 10% D- Oui entre 32 et 64 %

31 Réponse Q8 Réponse D: Surveillance of the circulation of A(H1N1) viruses naturally resistant to oseltamivir in France during the 2007/2008 influenza season Saison : 44.2% (32 à 64%) des souches Françaises A/H1N1 étaient résistantes à Oseltamivir (IC nM),: présence de la mutation H274Y sur N1 mais sensible au zanamivir Pas de virulence particulière ni de pathogénicité accrue de ces souches Risques accrus de grippe compliquée chez les immnodéprimés Nécessité dune surveillance épidémiologique et génétique des souches (CNR, GROG, Sentinelles InVs) Mosnier et al. poster, XIII journées nationales des grog Données CNR influenza, Van Der Werf et al., 2008 De clerc E, Nature Review Drugs 2006

32 Finalement Marie-Rose est hospitalisée avec un traitement symptomatique, vous arrêtez lantibiothérapie…… Le lendemain elle présente une fièvre à 39°C, FR à 38/min, SaO 2 à 90% AA, TA à 110/55, FC à 120/min. A lexamen, dyspnée, ronchi, crépitants aux bases. Exposé du cas clinique: suite….

33 Question 9 Connaissant le statut virologique de la patiente, quelles mesures dhygiène préconisez-vous ? A- isolement dans une chambre seule B- isolement avec les autres « grippés » C- personnel : masque D- personnel : masque, gants, blouse, lavage des mains E- patient : masque chirurgical

34 Réponse Q9 Transmission directe Gouttelettes +++ Contact Aéroportée Manuportée Transmission indirecte Matériel médical Surfaces inertes Objets usuels Réponse A,D,E:

35 Réponse Q9 Réponse A,D,E:

36 Recommandations de précautions particulières Tout patient hospitalisé pour une pneumopathie doit être placé en précautions particulières goutelettes et avoir des prélèvements virologiques. Tout patient hospitalisé pour une suspicion de grippe doit être placé en isolement respiratoire et avoir des prélèvements virologiques. Les mesures disolement ne pourront être levées quaprès lobtention de lapyrexie et la résolution des symptômes respiratoires.

37 Recommandations HCSP 2011

38 Question 10 Marie Rose fait elle partie des patientes à risque de grippe compliquée? A- Non car elle a < 60ans B- Non car elle nest pas asthmatique C- Oui car elle a un ATCD de diabète D- Non car pas de séquelles daccident vasculaire

39 Réponse Q10 Réponse C:

40 Facteurs de risque de complications Age : > 65 ans (ou < 18 ans sous aspirine) Antécédents respiratoires : Asthme, BPCO, Dysplasie Pulmonaire, Affections pulmonaires chroniques (mucoviscidose, fibrose pulmonaire,...), Insuf Respiratoire Chronique Antécédents cardiaques : Cardiopathies congénitales mal tolérées, Valvulopathie grave, Insuffisance cardiaque grave Hémopathies : Drépanocytose homozygote et double hétérozygote SC, thalassémies, Leucémie, Lymphome Maladie cérébrovasculaire, pathologie neurologie chronique Insuffisance Hépatique Insuffisance Rénale, Syndromes néphrotiques Immunodépression : Corticothérapie au long cours, Infection VIH, Traitement immunosuppresseur Obésité Grossesse Diabète (insulinoréquérent ou non insulinoréquérent traité) Néoplasie évolutive

41 Traitement préventif: vaccination (avant 2009) Risque de complications Prévention individuelle > 65 ans Sujet en établissement de moyen ou long séjour Pathologie chronique Pulmonaire Cardiaque Rénale Diabète Immunodépression Risque de transmission Prévention collective Professionnel de santé et tout professionnel en contact régulier et prolongé avec des sujets à risque Personnel avion, bateau Voyageur Réponse Q10

42 Recommandations CTV HCSP 2011

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44 Question 11 Les complications de la grippe les plus fréquentes sont : A- sinusite B- syndrome de Reye C- bronchite D- pneumonie E- méningite

45 Complications respiratoires > 12 ans, grippe prouvée (n=447 et n= 765) Au moins 1 événement respiratoire15 à 18 % Infection respiratoire haute7 à 8 % sinusite aiguë4 % pharyngite2 % otite1 à 2% Infection respiratoire basse6 à 9 % bronchite aiguë5 à 7 % pneumonie1 à 2 % Kaiser, Arch Int Med 2000 ; 160 : 3234 Réponse Q11

46 Autres complications -Neurologiques méningo-encéphalite Syndrome de Reye méningite à méningocoque -Cardiaques décompensation cardiaque myocardite péricardite Réponse Q11

47 Question 12 Quels sont les micro-organismes les plus souvent responsables de pneumonie au décours de la grippe? A- Streptococcus pneumoniae B- Chlamydia pneumoniae C- Staphylococcus aureus D- Moraxella catharralis E- Haemophilus influenzae F- Pseudomonas aeruginosa

48 Réponse Q12 Pneumonie due au virus J2, J3 OAP lésionnel ou cardiogénique Pneumonie bactérienne J5-J7 Toux, dyspnée Complication la plus fréquente conduisant à une hospitalisation Réponse A,C,E,F:

49 Question 13 Quel traitement antibiotique proposeriez-vous pour une pneumonie survenant au décours de la grippe? A- amoxicilline B- amoxicilline + acide clavulanique C- ceftriaxone D- lévofloxacine ou moxifloxacine

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53 Question 14 Vous apprenez que cette patiente est infirmière à la maison de retraite « Les Acacias ». Quelles sont les mesures à prendre en ce qui concerne les pensionnaires ? A- Je vaccine tout les patients et le personnel monde contre la grippe B- je traite tout le monde au Tamiflu C- Je mets tout les patients en isolement D- Jutilise les mesures barrières pour éviter la propagation de linfection grippale

54 Réponse Q14 Vaccination contre la grippe de tous les pensionnaires et du personnel qui ne lont pas été. Utilisation dune chimioprophylaxie par INA, chez les pensionnaires, en attendant lefficacité de la vaccination (à partir du deuxième cas documenté au moins par des TDR). Circulaire N°444 du 17 décembre 2004 Rappeler lhygiène des mains et précautions particulières (masque) Prophylaxie post exposition par Tamiflu 75mg * 2/J pendant 5 j De manière générale, Vaccination par un vaccin inactivé, sauf si allergie aux protéines de loeuf, au début de lhiver (mais cest trop tard pour cette fois, car limmunité napparaît quau bout de 10 à 15 j). Réponse A,D:


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