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Cirrhose biliaire primitive C. Corpechot, Centre de référence des maladies inflammatoires des voies biliaires, INSERM U680 Hôpital Saint-Antoine, Université

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Présentation au sujet: "Cirrhose biliaire primitive C. Corpechot, Centre de référence des maladies inflammatoires des voies biliaires, INSERM U680 Hôpital Saint-Antoine, Université"— Transcription de la présentation:

1 Cirrhose biliaire primitive C. Corpechot, Centre de référence des maladies inflammatoires des voies biliaires, INSERM U680 Hôpital Saint-Antoine, Université Pierre et Marie Curie (Paris 6), Paris Enseignement DES janvier 2008

2 CBP

3 Epidémiologie AMA2 CBP 10 cas / cas en France 500 nouveaux cas /an 1 femme > 40 ans / 10 3

4 Physiopathologie Cholangite, apoptose Perte dimmuno- tolérance APC CD4 CD8 LB Xénobiotiques, infections PDC-E2 modifié PDC-E2 Réaction ciblée

5 Physiopathologie Cholangite, apoptose Perte dimmuno- tolérance APC CD4 CD8 LB Xénobiotiques, infections PDC-E2 modifié PDC-E2 Réaction ciblée Facteurs génétiques

6 Physiopathologie CBPTémoins Serum22%8% Ganglions73%20% Foie29%7% Rétrovirus MMTV?

7 Physiopathologie Lésion inflammatoire primitive Aggravation des lésions biliaires sous leffet des acides biliaires (AB) Accumulation des AB dans les hépatocytes Nécrose, apoptose, fibrose Insuffisance hépatique

8 Physiopathologie

9 Cofacteurs de risque

10 Modes de révélation Bilan systématique 50% Prurit 30-40% Ictère 10% HTP < 5%

11 Diagnostic Pose peu de problème en pratique clinique. Une seule règle: « toute cholestase biologique intra-hépatique, en particulier chez une femme dage moyen, doit faire rechercher lexistence danticorps anti-mitochondries (AMA2) »

12 Diagnostic AMA2 Précoce Sensible(90%)Spécifique(>95%) Constant

13 Diagnostic Classiquement : Cholestase biologique (PAL > 1,5 N) Antimitochondries M2 1/40 (± IgM augmentées) Cholangite lymphocytaire destructrice 2 critères: diagnostic probable 3 critères: diagnostic certain

14 AMA2 en immunofluorescence indirecte : Foie, rein, estomac de rat, cellules Hep2 Seuil de signification: dilution 1/40 Sensibilité : 90% Spécificité : > 95% AMA2 en Blot, Elisa Diagnostic

15 La PBH participe au diagnostic, au « staging » et à lévaluation du pronostique Cholangite destructrice : Granulomateuse ou lymphocytaire Sensibilité de la PBH: 30% Autres signes : Inflammation portale/périportale Prolifération néoductulaire Ductopénie Cholestase Diagnostic

16 Anticorps antinucléaires: 50-70% des cas Anticorps antinucléaires spécifiques de la CBP: IFI de type cerclé (25%) anticorps anti-gp210 (ELISA) IFI de type « nuclear dots » (10%) anticorps anti-sp100 (ELISA) Diagnostic

17 Sarcoïdose Cholangites médicamenteuses Hépatite autoimmune Lymphome de Hodgkin VHC, CMV Ductopénie idiopathique SAM Rejet dallogreffe Maladie du greffon contre lhôte Diagnostics différentiels CSP 28% Autres 7% CBP 65% des lésions des petites voies biliaires

18 ScheuerLudwig Stade 1Lésions canalairesInflammation portale Stade 2Prolifération ductulaireInflammation périportale Stade 3Fibrose septaleFibrose ou nécrose en pont Stade 4Cirrhose Evaluer le stade par la PBH

19 Evaluer le stade Bilirubinémie Acide hyaluronique Elastométrie par les marqueurs non invasifs

20 Evaluer le stade Elastométrie

21 CBP sans AMA2 AMA2 sans cholestase Overlap syndrome (CBP+HAI) Formes atypiques

22 Fréquence: 10-15% Mode de présentation: Le plus souvent synchrone Parfois consécutif Diagnostic: ALAT 5N Antimuscle lisse 1/80 ou IgG 2N Hépatite dinterface modérée à sévère Intérêt thérapeutique: corticosensible AUDC Corticoïdes Corticoïdes ± Imurel AMIT + AML – AMIT + AML – –+– +–+– Activités PAL – ALAT (xN) Mois ALAT PAL Overlap syndrome

23 Médiane de survie spontanée : Globale: 9 à 12 ans Patients asymptomatiques: 14 à 18 ans Patients symptomatiques: 5 à 8 ans Bilirubine > 100 moles/L: 2 ans Progression histologique : Stade 1 Stade 2Stade 3 Pronostic spontané

24 Traitement Effets bénéfiquesEffets indésirables BiochimieHistologieSurvie D-pénicillamine ---+ Azathioprine -- ? ± Ciclosporine + ± ? + Methotrexate + ± -+ Prednisolone ++ ? + Colchicine +--- AUDC +++- Monothérapies testées contre placebo

25 AUDC et survie

26 AUDC et fibrose

27 Seul médicament ayant une AMM pour la CBP Ursolvan® (gel 200 mg), Delursan® (gel 250 mg) Posologie recommandée: 13 à 15 mg/kg/j Plus efficace au stade précoce Inefficace voire délétère au stade terminal Peu deffets secondaires (diarrhée) Contre-indication relative: 1er trimestre grossesse AUDC en pratique

28 Facteurs associés: Cirrhose ou fibrose extensive (stades 3-4) Hyperbilirubinémie Hépatite dinterface (avec ou sans overlap) Mauvaise réponse biochimique Anticorps anti-gp210/anti-sp100 Hyperplasie nodulaire régénérative Maladie coeliaque, dysthyroïdie Résistance à lAUDC

29 Stade 1-2 Stade 3-4 Impact du stade

30 Bilirubine 17 mol/l Bilirubine > 17 mol/l Impact de la bilirubine

31 Impact de la piecemeal Picemeal necrosis absente/minime Piecemeal necrosis modérée/sévère

32 Impact de la réponse PAL >3N ou AST >2N ou Bili >17 mol/l PAL 3N et AST 2N et Bili 17 mol/l PAL, AST et Bilirubine à 1 an

33 Impact des AANs Anti-gp210 et anti-sp100 négatifs Anti-gp210 et anti-sp100 positifs

34 Type détude (patients) Suivi (mois) Effets bénéfiques (vs AUDC seul) Raedsch (1991)CR (22)240 Ikeda (1996)CR (22)24Biochimie Poupon (1996)CR (74)240 Almasio (2000)CR (90)36Biochimie Battezzati (2001)CR (44)7 ans0 AUDC + Colchicine Traitements combinés

35 AUDC + Methotrexate Type détude (patients) Suivi (mois) Effets bénéfiques (vs AUDC seul) Buscher (1993)Ouvert (8)6Biochimie Lindor (1995)Ouvert (32)240 Steenbergen (1996)CR (14)240 Gonzalez-Koch (1996)CR (25)110 Bonis (1999)Ouvert (10)18-48Biochimie, histologie Hendrickse (1999)CR (60)4 ansBiochimie Combes (2005)CR (265)7,6 ans0 Traitements combinés

36 AUDC + Corticoïdes Type détude (patients) Type de traitement Suivi (mois) Effets (vs AUDC seul) Leuschner (1996)CR (30)Prednisolone9Histologie, ostéopénie Wolfhagen (1998)CR (50)Prednisolone + azathioprine 12Biochimie, histologie Leuschner (1999)CR (39)Budésonide24Biochimie, histologie Angulo (2000)Ouvert (22)Budésonide12Biochimie, ostéopénie Rautiainen (2005)CR (77)Budésonide36Biochimie, histologie Traitements combinés

37 Rautiainen et al. Hepatology 2005Leuschner et al. Gastroenterology 1999 AUDC+budésonide

38 Agonistes FXR/PXR?

39 Transplantation Critères propres à la CBP : Bilirubinémie > 100 moles/L (6 mg/dl) Prurit rebelle Critères classiques de TH : Complications de la cirrhose (ascite, RVO, EH, CHC) Insuffisance hépatocellulaire (Child-Pugh, MELD)

40 Survie vs. Mayo model Survie vs. autres indications Transplantation

41 Transplantation CBP CSP Démographie

42 Transplantation Récidives Arrêt des CT 44% vs 0% IgM (xN) 1,8 vs 0,7 <.05 Facteurs associés

43 Conclusion 1ère cause de cholestase chronique de ladulte Diagnostic facile (AMA2) Evaluation du stade: PBH, Elastométrie, Bilirubine Forme atypique: overlap syndrome Facteurs pronostiques: Bilirubine, Stade, Hépatite dinterface, Réponse biochimique, Anti-gp210 Deux traitements validés: AUDC, Transplantation Survie des répondeurs à lAUDC excellente Résistance à lAUDC: 30-40% des cas Traitement de 2ème ligne ? (AUDC+budésonide) Récidive après TH non rare mais peu sévère


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