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Vendredi 11 Décembre 2009 Crowne Plaza République.

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1 Vendredi 11 Décembre 2009 Crowne Plaza République

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3 NOUVELLES MODALITES DE TRAITEMENT DE LHEPATITE CHRONIQUE VIRALE B Denis OUZAN

4 TEMPS NormalisationALAT ADN VHB négatif Séroconversion HBe HBe Amélioration de la survie Améliorationhistologique OBJECTIFS DU TRAITEMENT Séroconversion Hbs Hbs

5 QUI TRAITER Ag Hbe positif ou négatif ADN VHB > 2000 UI/ml (environ copies/ml) et/ou ALAT > LSN et Biopsie hépatique > A1 F1 en METAVIR EASL guidelines. J Hepatol 2009;50: 227–242.

6 AgHBe + ou AgHBe - ANALOGUE Entecavir ou Tenofovir Si ADN VHB + à S24-48 ajouter un analogue COMMENT TRAITER PEG IFN ADN VHB < 7 log ALT> 3N de moins 1 log à S12 EASL guidelines. J Hepatol 2009;50: 227–242.

7 Analogues en première ligne Entecavir ou Tenofovir Lamivudine Adefovir Entecavir Tenofovir

8 ADN du VHB indetectable à 1 an ADN du VHB indetectable à 1 an Ag Hbe Positif AgHBe Negatif Adapté de EASL guidelines. J Hepatol 2009;50:227–242.

9 LVD 1 ETV 5,6 LdT 2,3 ADV 1 TDF 4 Taux de résistance sur 6 ans chez des patients naïfs de nucléos(t)ides Année 3 1.2% – 55% 11% Année 4 1.2% – – 71% 18% Année 2 <1% 0% § 46% 3% 25% Année 1 <1% 0% 23% 0% 5% Année 5 – – 80% 29% 1.2% Année 6 – – – – 1. Locarnini S. Hepatol Int. 2008;2: Lai CL, et al. N Engl J Med, 2007;357:2576-8; 3. Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009;136: Snow-Lampart A, et al. AASLD Oct 31–Nov 4, 2008, San Francisco, USA. Oral Presentation 977 Hepatology 2008;48:745A. 5. Baraclude EU SmPC, February Tenney et al. EASL April 22–26, 2009, Copenhagen, Denmark, Oral Presentation – 1.2%

10 Lok AS, et al. Hepatology. 2007;45: log Variations de lADN du VHB (log 10 IU/mL) Rebond virologique Analogue Mois Non réponse primaire Réponse sub optimale Réponses indesirables sous analogues

11 Comment prévenir lapparition de mutations conférant une résistance aux analogues ABSENCE = ABSENCE DE VIREMIE DE MUTATION Obtenir linhibition virale (ADN du VHB indétectable) la plus rapide et la plus complète possible avec lanalogue le plus puissant

12 Liaw Y-F, et al. AASLD, Poster 894. Hepatology 2008;48: 706A. score de fibrose Ishak Entecavir et régression de la fibrose (Ishak) résultats à long terme N=57 Patients (N) BaselineSem 48Long-terme* * Temps médian de la biopsie à long terme: 6 ans (ecart : 3–7 years) Baisse 1point du score de fibrose 88%

13 La séroconversion HBe sous analogues nest pas toujours durable 132 patients traités par LAM (49%), ADV (26%), ETV (17%),TDF (8%) 42/132 (32%) patients ont eu une séroconversion HBe mois Taux cumulé de réponse (%) Suivi après la séroconversion HBe : 59 [28-103] mois % 74 % Réapparition de lAgHBe ou perte de lAnti-HBe Réapparition confirmée de lAgHBe AASLD 2009 – Perquin MJ., Pays-Bas, Abstract 452 actualisé

14 Semaines Log 10 copies/mL LLQ* * Limites inférieures de quantification (LLQ)=1000 copies/mL. Essai PCR Amplicor Roche ADV 96 sem ADV 48 sem + placebo 48 sem Hadziyannis SJ, et al. N Engl J Med. 2005; 352: ADV chez des patients atteints dhépatite chronique B AgHBe- Linterruption du traitement expose par analogues les patients à un risque déchappement virologique

15 ADN VHB négatif Seroconversion HBe Seroconversion HBs SEROCONVERSION HBs : LE CHAMPION DES CRITÈRES

16 Taux de perte de lantigène HBs induit par les traitements anti-VHB chez les patients AgHBe+ Gish et al, Gastroenterology 2007, Heathcote et al, EASL 2009, Buster et al, Gastroenterology % 15 % 2 ans ETV TDF 3 ans 5 ans PEG IFN IFN 5 % 6 % % de patients ayant perdu lAgHBs Sous traitement Après larrêt du traitement

17 Taux de perte de lantigène HBs induit par les traitements anti-VHB chez les patients AgHBe- Lai et al., NEJM 2006,Hadzianis et al Gastroenterology 2007 Marcellin et al. Gastroenterology 2009, Marcellin et al. EASL % de patients ayant perdu lAgHBs 1 an 2 ans 5ans ETV TDF ADV ETV TDF ADV 9 % 12 % 3 ans 5 ans PEG IFN Sous traitement Après larrêt du traitement 5 %

18 Impact de la séroconversion HBs : survie Moucari et al, J Hepatol ,0 0,6 0,4 0,2 1,0 0, ans Ag HBs (-) : n=20 Ag HBs (+) : n=77 p=0,04 * Séroconversion apparue sous IFN alpha

19 Dosage de lAntigène HBs Tests qualitatifs disponibles Elecsys II – Roche Architect – Abbott ADVIA Centaur – Bayer Hepanostika – Biomerieux Monolisa – Biorad Tests quantitatif disponible Architect -Abbott Degushi et al., J Virol Meth 2004, Brotherton et al, AACCAM 2006

20 Le titrage de lAntigéne HBs en pratique Prescription : Titre dAgHBs quantitatif Mesure par le kit Architect quantitatif Abbott (qui nécessite une dilution pour les valeurs >250 UI/mL) Laboratoires spécialisés réalisant le test (Biomnis Ivry, Pasteur Cerba, Alphabio)

21 La reduction de lADN du VHB est similaire chez les répondeurs et les rechuteurs (48 patients traités par PEGIFN 48 sem ) Log copies/mL Treatment Log copies/mL TreatmentFUP SVRs (N=12) NRs (N=18) Relapsers (N=18) Moucari R et al. Hepatology BLW12W24W48W72W96

22 Le titrage de lAg HB s sous traitement permet de distinguer les rechuteurs des non répondeurs *SVRs (N=12) NRs (N=18) Relapsers (N=18) *HBV DNA undetectable by PCR 1 year post-treatment Moucari R et al. Hepatology TreatmentFUP BLW12W24W48W72W96 0 Log copies/mL

23 48 Patients n = 9 n = 39 n = 4 n = 35 n = 1 n = 8 VPP = 89 % (IC=69-100) VPN = 90 % (IC=81-99) S12 AgHBs 0,5 Log S12 AgHBs < 0,5 Log RVS(+) RVS(-) RVS (+) RVS (-) Valeur predictive de la décroissance de 0,5 Log du taux de lAgHBs à S12 Moucari et al. Hepatology 2009

24 48 Patients n = 12 n = 36 n = 1 n = 35 n = 1 n = 11 VPP = 92 % (IC=77-100) VPN = 97 % (IC=91-100) S24 AgHBs 1 Log UI/mL S24 AgHBs < 1 Log UI/mL RVS (+) RVS (-) RVS (+) RVS (-) Valeur predictive de la décroissance de 1 Log du taux de lAgHBs à S24 Moucari et al. Hepatology 2009

25 Réponse virologique observée chez des patients AgHBe - traités par IFNPEG 5 ans après larrêt du traitement 72% Marcellin EASL % 17% 12% 7% 0% 5% 10% 15% 20% 25% ADN VHB < cp/mL ADN VHB < 400 cp/mL Perte AgHBs Séroconversion HBs % de patients à 5 ans Marcellin et al EASL 2009

26 Réduction moyenne du taux dAgHBs (log UI/ml) PEGASYS + placebo PEGASYS + lamivudine Lamivudine Fin de traitement (S 48 ) 1,0 0,4 0,2 0,0 0,71 0,67 0,02 * p < 0,01 vs J0 0,6 0,8 * * Une réduction de lAgHBs nest observée que dans les groupes traités par Peg IFN α2-a Brunetto Hepatology 2009

27 Réduction plus marquée du taux de l Ag HBsAg avec le PEG-IFN - 2a par rapport à l ADV chez les patients résistants à la lamivudine Réduction du taux de l HBsAg (patients ayant la mutation LAM-YMDD) BL2448 ADV (N=80) PEG-IFN -2a (N=155) Weeks P<0.001 Quantitative HBsAg(log 10 IU/mL) Hou et al. AASLD 2008; Hou et al. APASL 2009

28 Intérêt de la cinétique de décroissance du titre de lAgHBs sous PEG-IFNα-2a pour la négativation de lAgHBs à 5 ans Perte de lAgHBs à 5 ans (%) 23% 11% Continue Tardive 17% 0% Précoce Pas de déclin 51% 16% 5% 28% Proportion de patients Décroissance du taux dAgHBS 10 % J0 à S24S24 à 48 AASLD 2009 – Brunetto MR., Italie, Abstract 452 actualisé oui non oui non oui non 120 patients AgHBe- traités par PEG-IFNα-2a pendant 48 sem

29 Le taux dAgHBs à la fin du traitement par IFN PEG α2-a ± LAM est significativement corrélé à la perte de lAgHBs à 3 ans 52 % 42 % 30 % 9 % 2 % 3% 0 % 10 % 20 % 30 % 40 % 50 % 60 % % de patients 10>10> 2< 2> 1 < 1 < 400> 400 Perte AgHBs AgHBs + AgHBs à S48 UI/ml Réduction (log) J0-S48 ADN VHB à S48 Copies/ml p < 0,0001 NS Brunetto Hepatology 2009

30 Perte de lAgHBs sous Entecavir Patients (%) % 70% 9% Diminution (>0.5 log) Inchangé (± 0.5 log) Augmentati on (> 0.5 log) N=15N=49N=6 Variation du taux de l Ag HBsAg (n=79 ) Patients (%) % 6% 0.6% Tous (n=376) Ag Hbe pos (n=65) HBeAg neg (n=311) N=6N=4 N=2 Perte de l Ag HBs 4 patients ont présentés une séroconversion HBs Lampertico et al. 60 th AASLD, October 2009, Boston, US. Abstract 220 (CO). Hepatology 2009; Volume 50, Number 4 (suppl ) Median follow-up: 21 months

31 Probabilité cumulée de la perte de lAgHBs sous Tenofovir pour les patients AgHBe+ * At Week 48 all patients initiate open-label TDF * 8% Heathcote, et al., AASLD2009

32 Variation médiane des taux dAgHBs chez les patients AgHBe+ sous Tenofofir ( perte dAgHBs vs Population globale ) Heathcote, et al., EASL HBsAgLossN= OverallN= Weekson Study Median Change from baseline in HB sAg (IU/mL)

33 Ténofovir chez les patients Ag HBe + Décroissance du taux de lADN du VHB sous traitement par TDF ADN-VHB médian (log copies/ml) Semaines 0 –2–2 –4–4 –6–6 –8– Décroissance du titrage de lAg HBs sous traitement par TDF Total Perte Ag HBs Semaines Titrage médian Ag HBs (UI/ml) 0 – – – – – – Heathcote EJ et al. EASL 2009

34 Conclusions et perspectives Conclusions et perspectives Les nouveaux analogues permettent de mettre en rémission de façon durable la majorité des patients Le traitement par IFN pégylé permet parfois datteindre la guérison La combinaison de ces deux traitements pourrait permettre daugmenter le score de guérison

35 Conclusions et perspectives La quantification de lAntigène HBs pourrait permettre de mieux définir la durée du traitement de mieux définir la durée du traitement de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques


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