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Résistance à lHéparine non fractionnée Prof Ag Sami Guermazi, Laboratoire dHématologie Hôpital Charles Nicolle, Tunis.

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1 Résistance à lHéparine non fractionnée Prof Ag Sami Guermazi, Laboratoire dHématologie Hôpital Charles Nicolle, Tunis

2 O O O O C O O - O H O S O 3 - O O H N H S O 3 - O S O 3 - O O O C O O - O H O S O 3 - O O H N H S O 3 - O S O 3 - O O C O O - O H O S O 3 - O O O O O O O H N H S O 3 - O S O 3 - O C O O - O H O H O O O H N H A c O S O 3 - O C O O - O H O H O O C O O - O H O S O 3 - O O S O 3 - N H S O 3 - O S O 3 - O O C O O - O H O S O 3 - O O H N H S O 3 - O S O 3 - O O H N H S O 3 - O S O 3 - Lhéparine « standard » Origine: poumon de bœuf,intestin de porc Origine: poumon de bœuf,intestin de porc PM: 3000 à D PM: 3000 à D Activité de lantithrombine: x 1000 Activité de lantithrombine: x 1000 Fixation sur lAT: pentasaccharide (1/3) Fixation sur lAT: pentasaccharide (1/3) Demi vie: dose-dépendante ( min) Demi vie: dose-dépendante ( min)

3 F XIIa F XIIa F XIa F Xa ATF IXa F VIIIa VIII F VIIa F Va V Thrombine Spectre daction de lantithrombine

4 Autres sites de fixation PF4: granules plaquettaires PF4: granules plaquettaires F.Willebrand F.Willebrand Fibronectine Fibronectine FXIII FXIII HRGP HRGP Cellules: endothélium, macrophages Cellules: endothélium, macrophages

5 Surveillance du traitement par HNF TCA TCA Héparinémie: anti IIa, anti Xa Héparinémie: anti IIa, anti Xa Plaquettes: J0, puis 1-2 x / s Plaquettes: J0, puis 1-2 x / s

6 Intérêt et limites du TCA Test global peu coûteux Test global peu coûteux Zone thérapeutique: 1.5 à 2.5 Zone thérapeutique: 1.5 à 2.5 Interférences: Lupus AC, Fg, VIII,… Interférences: Lupus AC, Fg, VIII,… TCA-résistances: héparinémie +++ TCA-résistances: héparinémie +++

7 Types de résistance Résistance clinique: Résistance clinique: -extension de la thrombose -extension de la thrombose -nouveau site thrombotique -nouveau site thrombotique Résistance biologique: TCA (M / T) <1.5 Résistance biologique: TCA (M / T) <1.5

8 Résistance clinique Déficits congénitaux ou acquis en AT Déficits congénitaux ou acquis en AT Thrombopénies induites par lhéparine Thrombopénies induites par lhéparine

9 Déficits congénitaux en AT Déficits hétérozygotes: Déficits hétérozygotes: - lhéparine: souvent encore efficace - lhéparine: souvent encore efficace - résistance clinique: thrombose sous HNF - résistance clinique: thrombose sous HNF - TCA peu allongé, héparinémie + - TCA peu allongé, héparinémie + - dosage AT en urgence justifié: souvent < 60% - dosage AT en urgence justifié: souvent < 60% - concentrés dAT et passage aux AVK - concentrés dAT et passage aux AVK Déficits homozygotes HBS: rares Déficits homozygotes HBS: rares

10 Déficits acquis en AT Chirurgie cardiaque: CEC Chirurgie cardiaque: CEC Epuration extrarénale Epuration extrarénale Syndrôme nephrotique Syndrôme nephrotique L-Aspa L-Aspa

11 THROMBOPENIES INDUITES PAR L HEPARINE

12 FREQUENCE DES TIH 1 à 3 % sous HNF, 0.1 à 0.2 % sous HBPM Ac anti PF4: < 10 % Thrombopénie: 1/3 à 1/5 Thromboses: 30 à 60%

13 MANIFESTATIONS CLINIQUES Asymptomatiques: +++ Asymptomatiques: +++ Thromboses : 30 %, mortelles: 20% Thromboses : 30 %, mortelles: 20%.extension,nouveau site, multifocale.extension,nouveau site, multifocale.art é rielles: AVC, gros Vx, IDM, gangr è nes,....art é rielles: AVC, gros Vx, IDM, gangr è nes,....veineuses (20-80%) : TVP+ EP, TVC.veineuses (20-80%) : TVP+ EP, TVC Autres: Autres:.h é morragies, CIVD: rares.h é morragies, CIVD: rares.n é croses cutan é es, é ryth è me: 10 %.n é croses cutan é es, é ryth è me: 10 %

14 PROTEINES CIBLES PF4 (80%) affinité héparine: +++ affinité héparine: +++ se lie aux GAGs se lie aux GAGs relargage sous héparine relargage sous héparine IgG, IgA, IgM: ELISA IgG, IgA, IgM: ELISA IL8 et NAP2 chemokines, active les PNN chemokines, active les PNN affinité héparine: ++ affinité héparine: ++ relargage sous héparine relargage sous héparine récepteur IL8: plaq, endoth récepteur IL8: plaq, endoth Anti-IL8: K, infl, auto-immunité Anti-IL8: K, infl, auto-immunité Ac anti-IL8/TIH: 10% Ac anti-IL8/TIH: 10%

15 DIAGNOSTIC Numération plaquettaire: +++ Numération plaquettaire: délai: J5-J10 - délai: J5-J10 - baisse relative possible - baisse relative possible Clinique: thromboses V/A sous héparine Clinique: thromboses V/A sous héparine Tests biologiques de confirmation: Tests biologiques de confirmation:. Fonctionnels: agrégométrie, sérotonine. Fonctionnels: agrégométrie, sérotonine. Immunologiques: ELISA (PF4). Immunologiques: ELISA (PF4)

16 Que faire en cas de TIH ? Arrêt de lhéparine: CID définitive Arrêt de lhéparine: CID définitive Transfusion de plaquettes: proscrite Transfusion de plaquettes: proscrite HBPM: réactions croisées (60 à 100%) HBPM: réactions croisées (60 à 100%) AVK: 3 à 5 jours (plaquettes > mm3 +++) AVK: 3 à 5 jours (plaquettes > mm3 +++)

17 Alternatives th é rapeutiques Orgaran*: danaparoïde Orgaran*: danaparoïde -héparinoïde de BPM, anti Xa -héparinoïde de BPM, anti Xa -réactions croisées faibles (10%) -réactions croisées faibles (10%) Refludan*: lépirudine Refludan*: lépirudine -anti-IIa directe -anti-IIa directe -Ac antilépidurine: 40 %, sans incidence -Ac antilépidurine: 40 %, sans incidence -surveillance: TCA, T-écarine -surveillance: TCA, T-écarine Argatroban Argatroban Arixtra Arixtra

18 R É SISTANCE BIOLOGIQUE À L HNF MTEV: TCA < 1.5 pour des doses HNF « curatives » Chirurgie cardiaque-CEC: T Coag Activ é < sec

19 Résistances biologiques relatives Grossesse, inflammation: Fg, FW-VIII Grossesse, inflammation: Fg, FW-VIII Thrombocytose: libération PF4 antihéparine Thrombocytose: libération PF4 antihéparine Héparinémie > TCA: éviter surdosage Héparinémie > TCA: éviter surdosage

20 In vitro evidence of gender-related heparin resistance ( S Monte, International Journal of Obstetric Anesthesia 2004 )

21 Heparin resistance and increased platelet activation in coronary surgery patients treated with enoxaparin preoperatively (Hilde Pleym, European Journal of Cardio-thoracic Surgery 2006) 32 cas angor instable: aspirine + Lovenox 1mg/kg x2 par jour > 5 j 32 cas angor instable: aspirine + Lovenox 1mg/kg x2 par jour > 5 j 32 cas angor stable: aspirine seule 32 cas angor stable: aspirine seule CEC: héparine Léo 300 UUI: Kg pour un ACT > 480 ses CEC: héparine Léo 300 UUI: Kg pour un ACT > 480 ses

22 The Use of Human ATIII Concentrate for Treatment of Heparin Resistance During Cardiopulmonary Bypass ( The Journal of Extracorporal Technology, 2000 ) Résistance: TCoag.A < 480 sec après adjonction UI / kg dhéparine Résistance: TCoag.A < 480 sec après adjonction UI / kg dhéparine Concentrés dAT: élévation du TCA de 176 sec en moy Concentrés dAT: élévation du TCA de 176 sec en moy Réduction des besoins en héparine 44/ 44 patients Réduction des besoins en héparine 44/ 44 patients Dose dAT : 2 PFC environ, sans ajustement au poids Dose dAT : 2 PFC environ, sans ajustement au poids

23 Recombinant human ATIII restores heparin responsiveness and decreases activation of coagulation in heparin-resistant patients during CBP ( Avidan et al, J Thorac Cardiovasc Surg 2005) 28 cas: 75 UI/kg rhATIII puis 2 PFC si besoin ( 6 cas, 21%) 28 cas: 75 UI/kg rhATIII puis 2 PFC si besoin ( 6 cas, 21%) 24 cas: placebo puis 2 PFC si besoin ( 22 cas, 92%) 24 cas: placebo puis 2 PFC si besoin ( 22 cas, 92%)

24 De vraies fausses résistances biologiques… Activation plaquettaire: Activation plaquettaire: -prélèvement difficile, micro-caillot -prélèvement difficile, micro-caillot -chaleur -chaleur -délai de transport -délai de transport - intérêt des tubes CTAD +++, mais coût - intérêt des tubes CTAD +++, mais coût Non respect de lhoraire de prélèvement Non respect de lhoraire de prélèvement Défaut dadministration… Défaut dadministration…

25 Conclusion Résistances relatives: plus courantes Résistances relatives: plus courantes - pseudo-résistance - pseudo-résistance - intérêt du TCA + héparinémie - intérêt du TCA + héparinémie Résistances vraies: rares (AT, TIH) Résistances vraies: rares (AT, TIH) Concentrés dAT: coût et disponibilité Concentrés dAT: coût et disponibilité


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