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2013-2014 Dr A. LOUAIL EHU ORAN Faculté de médecine dOran département de médecine 3éme année médecine.

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1 Dr A. LOUAIL EHU ORAN Faculté de médecine dOran département de médecine 3éme année médecine

2 Les cellules NK Les cellules NK constituent le troisième type de lymphocytes Précurseur médullaire commun aux lymphocytes T et B. Les cellules NK nont pas dorgane de différenciation spécialisé et sont présentes chez les souris athymiques. Quittant le compartiment médullaire, les cellules NK passent dans le sang périphérique (5 à 15 % des lymphocytes sanguins) ainsi que dans les vaisseaux lymphatiques. Les cellules NK sont essentiellement circulantes et ne sont pas concentrées dans les organes lymphoïdes secondaires.

3 Les cellules NK 12% en moyenne des cellules mononuclées du sang périphérique, retrouvés dans les tissus périphériques: foie, cavité péritonéale, utérus Cellules effectrices de limmunité innée: défense contre pathogènes Cellules cytotoxiques mobilisables sans immunisation préalable une cytotoxicité naturelle Une cytotoxicité dépendante des anticorps (ADCC) Production de cytokines et chémokines Interaction avec cellules dendritiques cellules endothéliales ( migration)

4 Les cellules NK Les lymphocytes NK sont définis par des critères: morphologiques phénotypiques et fonctionnels.

5 Les cellules NK Morphologie Grands lymphocytes contenant des granules riches en perforines et granzymes, libérées lors de la phase effectrice de la cytotoxicité Phénotype Ils nexpriment pas le récepteur spécifique de lantigène des lymphocytes T (TCR/CD3), ni limmunoglobuline membranaire des lymphocytes B (BCR) Ils sont définis phénotypiquement par une combinaison de marqueurs présents à leur surface dont les deux plus caractéristiques, mais non spécifiques, le CD16 et le CD56

6 Les cellules NK

7 Fonction Les cellules NK Cellule cytotoxique : Cytotoxicité naturelle, capacité de tuer des cellules tumorales ou infectées par un virus en l'absence de stimulation préalable. Cette activité cytotoxique n'est pas restreinte par le CMH; les cellules NK sont au contraire inhibées par les molécules HLA de classe I. Autre activité cytotoxique des cellules NK: cyotoxicité dépendante des anticorps, dégranulation de molécules cytotoxiques (perforine, granzymes, etc.), induction de l'apoptose (voie Fas /Fas-ligand). Les cellules NK possèdent également une importante fonction de sécrétion de cytokines, interféron g (IFNg)et (TNFalpha) en particulier.

8 Les cellules NK Les lymphocytes NK ne constituent pas une population homogène. Sur la base de l'expression différentielle des marqueurs CD56 et CD16, on peut distinguer phénotypiquement deux sous- populations : 1)CD56dim CD16bright 2) CD56 bright CD16neg/dim (respectivement notées par la suite "CD56dim" et "CD56bright"). La population CD56dim est numériquement la plus importante dans le sang périphérique, où elle représente environ 90% des lymphocytes NK chez le sujet sain. Les lymphocytes NK CD56bright sont majoritaires dans les organes Lymphoïdes secondaires

9 Les cellules NK

10 Il existe une hétérogénéité fonctionnelle entre les deux sous-populations NK. les cellules CD56dim ont une forte capacité cytotoxique mais ne sécrètent que peu de cytokines. les cellules CD56bright ont une importante capacité de synthèse de cytokines mais sont faiblement cytotoxiques. Ces fonctions différentes sont reflétées par certaines différences de phénotype: les cellules CD56dim expriment fortement le CD16, récepteur impliqué dans la cytotoxicité dépendant des anticorps et expriment le CXCR1 les cellules CD56bright, en accord avec leur localisation aux OLIIaires expriment plus le CCR7, récepteur de chimiokines et marqueur de recrutement ganglionnaire Une sous-population des cellules NK exprime le CD2 (70 %) et le CD8 (15-20 %).

11 La différenciation des cellules NK n'est pas encore clairement définie. les cellules NK dérivent dun progéniteur commun avec les lymphocytes T : l'absence de réarrangement des gènes du TCR qui les définit, entre autre, exclut cependant un développement intra-thymique. Les cellules NK

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13 Leur différenciation s'effectuerait dans la moelle osseuse à partir dun progéniteur hématopoïétique au contact du micro-environement. Plusieurs cytokines sont impliquées : flt3-ligand et c-kit ligand à un stade précoce, IL-15, et plus accessoirement lIL-21, pendant le développement et la différenciation du compartiment NK. Concernant la relation ontogénique entre les deux sous-populations NK: soit un précurseur commun donne naissance aux deux sous-populations, soit les cellules CD56bright se différencient en CD56dim, soit les cellules CD56dim se différencient en CD56bright. Aucune de ces trois hypothèses n'a pu être réfutée pour l'instant. Les cellules NK

14 L'activité d'une cellule NK est la résultante de l'intégration de l'ensemble des signaux transmis par ses récepteurs inhibiteurs et activateurs. Les lymphocytes NK possèdent de très nombreux récepteurs régulateurs: Inhibiteurs (KIR inhibiteurs, CD94/NKG2A) Activateurs (KIR activateurs, CD94/NKG2C, récepteurs de la cytotoxicité naturelle, NKG2D). Presque tous les récepteurs NK sont également exprimés par certaines populations de lymphocytes T.

15 Les cellules NK

16 Les principaux récepteurs inhibiteurs des cellules NK ont pour ligands des molécules HLA de classe I. Ce sont essentiellement les Killer Immunoglobulin-like Receptors (KIR) inhibiteurs et le récepteur CD94/NKG2A. Les KIR sont des récepteurs transmembranaires. Selon qu'ils possèdent un domaine intracytoplasmique long (KIRDL, "L" pour Long) ou court (KIRDS, "S" pour Short): Ils transduisent un signal respectivement inhibiteur ou activateur. Ce sont les séquences ITIM (Immunoreceptor Tyrosine-based Inhibition Motif) contenues dans le domaine intracytoplasmique qui, par leur capacité à recruter les tyrosine-phosphatases SHP-1 et SHP-2, confèrent aux KIRDL leur caractère inhibiteur

17 L'expression des KIR est clonale, à la fois stable au cours du temps et variable d'un clone NK à l'autre : une cellule NK donné exprime durablement aucun, un ou plusieurs KIR. Un signal inhibiteur lemporte toujours sur un signal activateur Sauf parfois quand le récepteur activateur mis en jeu est NKG2D… Les cellules NK

18 CD94/NKG2A est un hétérodimère composé des lectines de type C: CD94 et NKG2A. CD94/NKG2A est exprimé par une plus grande proportion de lymphocytes NK que les KIR. Le ligand de CD94/NKG2A est la molécule HLA-E. HLA-E est une molécule HLA de classe I non classique, peu polymorphe CD94/NKG2A

19 KIRDS activateurs doivent leur fonction à leur domaine intracytoplasmique court, qui ne contient pas d'ITIM, et à la présence d'un acide aminé basique dans leur domaine transmembranaire, qui permet l'interaction avec KARAP/DAP12. Cette protéine adaptatrice, porteuse d'un ITAM (Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motif), recrute des protéine-kinases (Syk, ZAP70, etc.) qui transmettent un signal d'activation. Certains KIR activateurs sont homologues d'un KIR inhibiteur donné : par exemple, le domaine extracellulaire de KIR2DS1 et celui de KIR2DL1 ne diffèrent que par quelques acides aminés. Les ligands des KIR activateurs restent pour l'instant inconnus. Les cellules NK

20 De la même façon qu'il existe pour les KIR des couples de récepteurs homologues inhibiteurs et activateurs, le récepteur inhibiteur CD94/NKG2A possède un homologue activateur : CD94/NKG2C, tout comme CD94/NKG2A, a pour ligand HLA-E. CD94/NKG2C NKG2D est également un récepteur activateur important des cellules NK. Bien que ce soit également une lectine de type C, ne s'associe pas avec CD94. Les ligands de NKG2D sont les molécules MHC class I-related Chain A (MICA) et MICB, et les UL16-binding proteins (ULBP). Ces ligands sont surexprimés en cas de stress cellulaire, en particulier lors d'une infection virale ou d'une transformation tumorale. NKG2D

21 Une autre famille importante de récepteurs activateurs est constituée par les récepteurs de la cytotoxicité naturelle (NCR) : NKp30, NKp44 et NKp46. Appartiennent à la superfamille des immunoglobulines, Sont exprimés que par les cellules NK Les NCR sont capables d'enclencher la cytotoxicité ou la production de cytokines en l'absence d'autre stimulation. Des ligands viraux ont été décrits pour NKp44 et NKp46, mais les ligands cellulaires des NCR, dont l'existence est certaine, sont encore mal définis Les cellules NK

22 NKp46 NKp44 NKp30

23 Les cellules NK

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25 Deux mécanismes: Cytotoxicité naturelle Cytotoxicité dépendante des AC (ADCC) Les cellules NK

26 CD16 : Un récepteur pour le fragment Fc des immunoglobulines Les cellules NK

27 Les cellules NK sont des lymphocytes Cytotoxiques capables dinduire, sans immunisation préalable, la lyse des cellules À la différence de lADCC, elle sexerce en labsence danticorps. Les modes dengagement de lADCC et de la cytotoxicité naturelle sont différents mais conduisent à lapoptose des cellules cibles par un mécanisme effecteur commun impliquant lexocytose des granules riches en perforines et granzymes. Le cytotoxicité naturelle Les cellules NK

28 Lyse de la cible : 3 systèmes (idem CTL) – Perforin-granzyme – FasL/Fas – TRAIL/TRAIL-R Les cellules NK

29 Les cellules NK jouent un rôle important au cour de la RI : Action cytotoxique +++. Synthèse / libération de plusieurs cytokines et de chemokines - TNF,IFN, GMCSF et TGF - MIP-1, Lymphotactine. Contact cellulaire DC /NK ( site de linflammation, OL II aires ) - Maturation et activation des DC - Modulation de la RI spécifiques. Les cellules NK

30 Reconnaissance allo-génique fondée sur la différence dexpression des KIR et de leurs ligands Réponse anti-tumorale – Pertes dexpression classe I sur 80% tumeurs – Ligands des NCR et de NKG2D surexprimés en condition de stress cellulaire (cassures ADN par ex) Réponse antivirale – EBV, CMV, influenza – Ligands de NKG2D induits par infections virales – Dégradation par les protéines du CMV, endocytose médiée par nef du HIV et KSHV (stt HLA A et B) – Lymphoprolif liées à lX par mutation de 2B4 (devient inhibiteur): NK inactives contre B EBV (B EBV surexpriment CD48) Les cellules NK

31 Merci pour votre attention! Les cellules NK


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