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Immunité anti-infectieuse et mécanismes déchappement Immunopathologie 2011 Professeur D. Wachsmann Laboratoire Physiopathologie des Arthrites.

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1 Immunité anti-infectieuse et mécanismes déchappement Immunopathologie 2011 Professeur D. Wachsmann Laboratoire Physiopathologie des Arthrites

2 IMMÉDIATE IMMUNITÉ INNÉE TARDIVETARDIVE un lymphocyte est programmé pour répondre à un antigène (LTCD4) Mémoire Présentation Antigène : CD IMMUNITÉ ADAPTATIVE SPÉCIFIQUE LT effecteurs (CD4, CD8) Anticorps LT régulateurs NKT LT CD: cellules dendritiques Barrière cutanéomuqueuse Interactions PAMPs/PRRs Phagocytose, macrophages, CD Cellules NK Polynucléaires neutrophiles éosinophiles, basophiles Mastocytes Phagocytose, macrophages, CD Cellules NK Polynucléaires neutrophiles éosinophiles, basophiles Mastocytes Réponse inflammatoire Constitutive Induite

3 Scavengers : glycérides diacylés microbiens Lectines: récepteurs du mannose C3b CR3CR4 Collectines: MBP C1q C1qR Avec opsonisation CRP C3bi CR1 Sans opsonisation Macrophage Récepteurs (sucres) reconnus par des lectines bactériennes IMMUNITE INNEE : PHAGOCYTOSE (Cellules dendritiques, macrophages, neutrophiles, mastocytes..) IMMUNITE INNEE : PHAGOCYTOSE (Cellules dendritiques, macrophages, neutrophiles, mastocytes..) RFc IgG

4 Échapper à la phagocytose! Échapper à la phagocytose!

5 Echappement du phagosome Listeria monocytogenes Listeria monocytogenes mais présentation par le CMH I Invasion macrophages (passif) et autres cellules : épithéliales, fibroblastes, endothéliales, entérocytes, hépatocytes (mécanisme actif : internalines) Cluster de 6 gènes : gène hly: listériolysine (LLO) gènes plcA et plcB : phospholipases de type C (PI-PLC, PC-PLC) Échappement de la vacuole initiale dinternalisation Échappement de la vacuole initiale dinternalisation (phagosome) ainsi que des vacuoles secondaires (passage de cellule à cellule) : formation de pores et accés à la membrane des PLC. Passage dans le cytosol et multiplication Expression LLO dans Bacillus subtilis : passage dans le cytosol !

6 2003 INHIBITION FUSION PHAGOSOME/LYSOSOME Capture de vésicules riches en sphingolipides issues du Golgi. Phagosome=vésicule issu dun compartiment biosynthétique, pas de fusion avec les lysosomes

7 2, /an Cellules cibles: macrophages alvéolaires (RFc, mannose, scavenger) Survie dans les phagosomes ? TACO:Tryptophan-aspartate containing coat protein Macrophage Site de fixation (cholesterol) Linteraction mycobactéries-macrophages nécessite la présence de cholestérol (rafts lipidiques). Pendant la phagocytose, Taco liée à la membrane par le cholestérol est recrutée autour du phagosome les mycobactéries par un mécanisme actif inhibent la libération de TACO Dissémination extra-pulmonaire (foie, rate) par HBHA INHIBITION FUSION PHAGOSOME/LYSOSOME Mycobacterium tuberculosis

8 VirusMécanisme Inactivation du C3 et de la C3 convertase (C4b2b) VV (virus de la vaccine) HIV Protéine VCP : (vaccinia complement control protein) : homologue viral de la C4bP Recrutement du facteur H Blocage de la formation du complexe dattaque de la membrane HSV (Herpes simplex virus) HIV, HCMV (human cytomegalovirus) Synthèse dun homologue du CD59 Protéine de lhôte (CD59) incorporée dans lenveloppe virale Récepteurs viraux du FcHSVFixation des IgG par le Fc Inhibition de limmunité humorale : CD59 bloque le complexe dattaque de la membrane C4bP fixe le C4b qui est lysé par le facteur I Facteur H fixe le C3b et déplace C2b ou Bb : lyse du C3b par I Inactiver le complément!!

9 Présents sur les microorganismes pathogènes et non pathogènes Certains sont largement répandus (flagelline) dautres plus rares: protéine F du RSV Invariants sur les microorganismes dune certaine classe Produits par des voies propres aux microorganismes (non soi) Rôle essentiel dans la physiopathologie de ces microorganismes BACTERIES Composants de paroi: LPS, peptidoglycanne, acides lipotéichoïques, Lipoprotéines CHAMPIGNONS β-glucannes BACTERIES Composants de paroi: LPS, peptidoglycanne, acides lipotéichoïques, Lipoprotéines CHAMPIGNONS β-glucannes VIRUS Acides nucléiques Modifications propres aux virus Localisations particulières VIRUS Acides nucléiques Modifications propres aux virus Localisations particulières DETECTION : RÉPONSE IMMUNITAIRE INNÉE Les PAMPs « pathogens associated molecular patterns » En réalité si la liste complète des PAMPs nest pas connue, cette liste est probablement relativement courte Inhiber la Réponse inflammatoire! Inhiber la Réponse inflammatoire!

10 AUTRES MODES DE RECONNAISSANCE -Modifications des protéines de lhôte par des enzymes microbiennes: protéases fungiques qui induisent la production de ligands de TLRs -Production de signaux « danger »: acide urique, HSP70, HMGB1 (high mobility group box 1), tenascine -Diminution de lexpression des molécules du CMH (virus)

11 Les PRRs: TLRs

12 flagellineCpG DNAlipoprotéineslipide A TLR5TLR9 TLR2 TLR4 Changements aa terminaux Inhibition interaction Modification chaînes acides gras E. Coli : 88-LQRIRELTVQASTG H.pylori : 88-LDTVKVKATQAAQD Coxiella burnetii (LPS non stimulant, flagelline-) pas de stimulation de TLR2 et TLR4 -Ag O masque lipoprotéines (pas de stimulation de TLR2) -Survie dans les lysosomes : pas de libération dADN, pas dactivation dautres TLRs : TLR9 TLR4 : Lipide A hexaacétylés avec chaînes dacides gras de 12 à 16 carbones H. pylori (tétraacétylés) C Porphyromonas gengivalis (pentaacétylés) >20 C Inhiber la reconnaissance par les TLR! Inhiber la reconnaissance par les TLR! En rouge les aa impliqués dans linteraction avec TLR5

13 Acétyl transférase : Acétylation sérine et thréonine -Bloque lactivation dIKK et MKKs -Bloque lubiquitination de TRAF6 YopJ : Yersinia Bloquer les voies de signalisation! Inhibition de la synthèse de cytokines Bloquer les voies de signalisation! Inhibition de la synthèse de cytokines

14 TLRs impliqués dans la reconnaissance de constituants viraux Bowie et al. Nature review immunology 2008

15 Bloquer les voies de signalisation! Inhibition de la synthèse dinterférons Bloquer les voies de signalisation! Inhibition de la synthèse dinterférons HCV: virus de lhépatite C VACV: virus de la vaccine La protéine A46R du virus de la vaccine séquestre les protéines adaptatrices: MyD88, MAL, TRAM, TRIF La protéine NS5A du virus de lhépatite C séquestre spécifiquement MyD88 La protéase NS3-4A du virus de lhépatite C clive TRIF. La proteine p30 du virus HTLV1 réduit lexpression de TLR4 La protéine A52R du virus de la vaccine inhibe IRAK2 doù le blocage de la voie NF-κB. Bowie et al. Nature review immunology 2008

16 VirusMécanisme Inhibition de la production de cytokines Inhibition de lactivité des cytokines: Récepteur viral du TNF-α Récepteur viral de lIL-1 Récepteur viral des IFNs Récepteur viral de lIL-18 VV VV, VaV (variole) VV VV, VaV Inhibition de la maturation de lIL-1 (blocage de lenzyme de conversion) Ces récepteurs-like sécrétés inhibent la fixation des cytokines sur leurs propres récepteurs : inhibition de leur effet Protéines virales sécrétées fixant les chémokines CC, CXC, C, CXXXC VV, VaVInhibition de leur effet Analogues viraux des cytokinesEBVActivité équivalente à lIL-10, bloque la réponse Th1 Inhibition de la signalisation via les cytokines AdénovirusProduisent des protéines qui bloquent la signalisation via le TNF-α : pas de cytolyse Bloquer laction des cytokines!

17 Récepteur inhibiteur CMHI Cellule NK Cellule cible Récepteur activateur - Missing self - Lyse Apoptose cellules infectées Production dIFN- Apoptose cellules infectées Production dIFN- + _ + Cellule cible infectée IFN- IL-15 IFN- IL-15 Cellule NK Code pour des homologues du CMH I inhibe la lyse NK Code pour des homologues du CMH I inhibe la lyse NK Cytomégalovirus

18 VirusMécanisme Inhibiteurs de lapoptose: Bcl-2 Inhibiteurs de caspases Inactivation de p53 EBV Adénovirus HPV Synthèse dhomologues viraux (BHRF-1, BALF-1) de la protéine anti- apoptotique : Bcl-2 Synthèse dune protéine 14.7K qui inhibe la caspase 8 Synthèse dune protéine E6 qui fixe p53 et la cible vers le protéasome où elle est dégradée Lapoptose dune cellule inhibe la replication virale!!!

19 LTH2 LTH1 LTH mémoire LT CD4 CpAg Cytokines + costimulation antigène Cytokines + costimulation (CD40-CD40l) antigène LBLTH2 LB mémoireplasmocyte Anticorps NK macrophage Pré-CTL CTL mémoire CTL lyse LTH17 LTH9, LTH22

20 LT CD4 LB Th1: IFN- IgG2 Th2: IL-4 IgE (parasites) Th2 Th1 Th17 neutrophiles Mastocytes Basophiles Eosinophiles Macrophages IFN- IL-17 IL-22 IL-4 IL-5 IL-13 Helminthes Bactéries intracellulaires Protozoaires, virus Bactéries intracellulaires Protozoaires, virus Limmunité spécifique Cellules non hématopoiètiques: Fibroblastes, Cellules Épithéliales, Kératinocytes (IL-6, TGF-, IL-23 ROR t) (IL-4, TSLP GATA3) (IL-12 T-bet) apoptose cellule infectée Chemokines, G et GM-CSF, défensines LT CD8

21 INHIBITION DE LENDOCYTOSE INHIBITION DE LA PRÉSENTATION Inhiber la présentation de lantigène! ( Bactéries)antigène pyroptose

22 virusmécanisme Interférences avec le CMHI Interférence avec le CMH II Adénovirus Virus herpètique HIV Codent pour une protéine (E319K) qui assure la rétention des molécules de classe I dans le RE Protéines K2 et K3 qui sassocient au CMHI à lextérieur du réticulum endoplasmique (Golgi, membrane) et permettent le recrutement dune enzyme qui permet lubiquitination des molécules du CMHI et leur dégradation La protéine Nef bloque lacidification des vacuoles contenant les molécules de classe II: processing altéré Inhiber la présentation de lantigène! ( virus)ntigène Inhiber la présentation de lantigène! ( virus)ntigène

23 Antigenic drift Antigenic shift Virus humainVirus porcin Modifications mineures tous les 2 à 3ans (mutations): anticorps qui ne sont plus parfaitement protecteurs Modifications majeures par recombinaison avec des gènes viraux issus dun réservoir animal: immunité acquise précédemment nest plus protectrice

24 Y Y Neisseria gonorrhoeae: piline Salmonella typhi murium: flagelline Ac anti-piline ou anti-flagelline produits au cours de la 1° infection piline flagelline 2° infection parS. typhi murium ou N. gonorrhoeae dont les gènes codant pour la flagelline ou la piline ont varié: ac préexistants inefficaces. Y Y Y Réarrangement programmée du DNA: présence de gènes variants

25 ASP299GLY/ : DIMINUTION RÉPONSE AU LPS THR399IIE : PRÉDISPOSITION À LA MALARIA Asthme, atherosclérose, RA, inflammations digestives TLR4 ARG753GLN : AUG. SUSCEPTIBILITÉ TUBERCULOSE DIMINUTION RÉPONSE GRAM + ARG677TRP: AUG. RISQUE LÈPRE LÈPROMATEUSE Infections tractus urinaire, asthme, RA TLR2 TLR5 Arg39 3STOP: AUG. SUSCEPTIBILITÉ MALADIE DU LÉGIONNAIRE Exemples de polymorphismes dans les TLRs Arrbour et al Mockenhaupt et al Pandney et Agraval 2006 Mahotra et al Hawn et al IRAK4 DÉFICIENCE : -AUG. SUSCEPTIBILITÉ BACTÉRIES PYOGÈNES -RÉSISTANCE AUX INFECTIONS FUNGIQUES, VIRALES ET PARASITAIRES NEMO C417R : AUG INFECTIONS PYOGÈNES MAL S180L : EFFET PROTECTEUR CONTRE LA MALARIA, TUBERCULOSE, BACTÉRIÉMIES C558T : AUGMENTE LA SUSCEPTIBILITÉ À LA TUBERCULOSE DAY 2004 PICARD ET AL Ku et al Hawn et al Khor et al ILE 602Ser Lèpre TLR1 TLR9 T-1486C Malaria

26 Pas de mycobactéries vivantes Présence de granulomes Réponse Th1 normale Pas de mycobactéries vivantes Présence de granulomes Réponse Th1 normale Nbreuses mycobactéries vivantes Absence de réaction inflammatoire Nbreuses mycobactéries vivantes Absence de réaction inflammatoire Lèpre tuberculoïdeLèpre lépromateuse IL-2 INF- TNF- LTLL IL-4 IL-5 IL-10

27 Superantigènes : molécules se liant à des molécules de classe II du CMH et à des séquences peptidiques de certaines familles Vβ de TCR (1 à 10% de LT expriment ces séquences) Activation polyclonale des LT et des macrophages avec production massive de cytokines: IL-2, TNF-α, IFN-γ: nausées, diarrhées, œdème cérébral, pulmonaire, insuffisance rénale…. Toxi-infections alimentaires: TSST-1 des staphylocoques Activation polyclonale des LT et des macrophages avec production massive de cytokines: IL-2, TNF-α, IFN-γ: nausées, diarrhées, œdème cérébral, pulmonaire, insuffisance rénale…. Toxi-infections alimentaires: TSST-1 des staphylocoques

28 CHOC SEPTIQUE hypotension, coagulation intravasculaire disséminée... Synthèse de cytokines pro-inflammatoires: TNF-, IL-1, IL-6 IL-12, IL-18 par les cellules endothéliales, LT, monocytes, /macrophages, cellules dendritiques, cellules musculaires lisses…... Lipide A - -


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