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Les récepteurs de limmunité innée Emmanuel Hermann Faculté de Pharmacie de Lille 2 Immunologie 2008-2009 3ème année FCB.

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1 Les récepteurs de limmunité innée Emmanuel Hermann Faculté de Pharmacie de Lille 2 Immunologie ème année FCB

2 Immunité innéeImmunité adaptative Barrière physique Oui (peau….) Epithéliums digestifs, bronchique, uro génital Non Composants solubles Complément, peptides Radicaux….. Anticorps Composants cellulaires Macrophages, Neutrophiles Basophiles, Eosinophiles Cellules dendritiques Lymphocytes NK Lymphocytes T et B Reconnaître localement et rapidement les germes microbiens et limiter leur propagation Limmunité innée est une réponse immédiate qui survient chez tout individu en labsence dimmunisation préalable

3 Immunité innée Facteurs inflammatoires Internalisation/Phagocytose destruction du pathogène Senseurs microbiens= RECEPTEURS (perception de linfection) Réponse effectrice= Contrôle de linfection Reconnaissance de motifs universels Mécanismes dactivation Présentation dantigènes Instruction RI adaptative

4 Microorganismes Récepteurs PRRs Pattern-recognition receptors PAMPs Pathogen-associated molecular patterns => Reconnaissance de motifs universels La reconnaissance des PAMPS est un système ancien, décrit parmi les plantes et les invertébrés (bases moléculaires similaires entre invertébrés et mammifères) Pas de distinction entre germes pathogènes et non-pathogènes (commensaux)

5 Les PAMPS 1) Distinction entre soi et non soi infectieux: =expression de glycolipides ou glycoprotéines différentes ou rares dans les cellules eucaryotes 2) Invariants entre microorganismes dune classe donnée (lipide A du LPS chez Gram-) 3) Essentiels à la survie des microorganismes

6 Reconnaissance du non soi via des récepteurs (PRR) Composants moléculaires de limmunité innée Les récepteurs de limmunité innée - NOD - RIG - MDA5 Les protéïnes de la phase aigüe - Complément (C3, C1q) - Collectines (MBL….) - Pentraxines (CRP, PTX3…) Sérum/fluide (opsonines)Membranaire Intracellulaire - Récepteurs Scavengers - Récepteurs du complément - Lectines de type C - Récepteurs Toll (TLRs) Endosomes Cytoplasmiques - TLRs

7 Lectines de type C - Lectines membranaires caractérisées par un domaine de reconnaissance des carbohydrates = CRD « carbohydrate recognition domain » - Réagissent avec des motifs comportant un mannose, un galactose ou fucose, Ca2+ dépendant - Favorisent phagocytose et présentation antigénique (Macrophages et cellules dendritiques) - Reconnaissent antigènes du soi et des pathogènes (glycolipides et glycoprotéines) - Régulation de la signalisation, de ladhésion cellulaire, de la migration cellulaire

8 + Récepteurs au mannose + Dectine: récepteur au -glucan (paroi des champignons) + DC- SIGN: ICAM-2 exprimé par les cellules endothéliales ICAM-3 exprimé par les lymphocytes T Virus de limmunodéficience humaine (gp120) Mycobacterium tuberculosis (Lipoarabinomannane) Schistosoma mansoni (motifs fucose) Lectines de type C EXEMPLES

9 Caractéristiques des TLRs « Toll-like receptors » 1)Récepteurs transmembranaires 2)11 récepteurs identifiés avec des fonctions distinctes (10 chez l homme) 3) Reconnaisance de plusieurs ligands différents 4) Certains TLRs nécessitent des protéines accessoires pour reconnaître le ligand (LPS/LPB puis CD14 pour le TLR4 associé à MD2) 5) Phylogénétiquement très conservé Initialement découvert dans la drosophile: protéines toll impliquées dans la morphogénèse et la résistance anti-fongique

10 La famille des TLR Protéines transmembranaires 1 domaine extracellulaire riche en leucine (LRR) 1 domaine riche en cystéine 1 domaine transmenbranaire 1 domaine intracytoplasmique ( IL-1 R) Toll/IL-1 receptor homology domain (TIR) Les TLR induisent des mécanismes de défense réponse adaptée au pathogène production de médiateurs (TNF, IL-12), production de NO induction des molécules de co-stimulation, maturation et activation des cellules présentatrices dantigènes (Cellules dendritiques, Macrophages…) TIR mb localisation : sur leucocytes circulants monocyte/macrophage, cellules dendritiques, LB sur cellules non immunitaires adipocytes, cellules épithéliales intestinales, cellules endothéliales dermique

11 IL1R IL1 TLR2 TLR1 ou TLR6 TLR4 TLR5 TLR11 Lipoprotéines TLR10 LPSFlagelline TLR7 TLR9 TLR3 ARNdb ADN CpG ARNsb Domaine TIR Compartiment endosomal Milieu extracellulaire Milieu intracellulaire ? Profiline (T. gndii) (souris) Mb plasmique

12 Reconnaissance des composants microbiens Bactéries LPS Diacyl lipopeptides Triacyl lipopeptides LTA Peptidoglycane Lipoarabinomannan Flagelline CpGDNA Gram – Mycoplasmes Bactéries et mycobactéries Streptocoques groupe B Gram + Mycobactéries Bactéries flagellés Bactéries et Mycobactéries ComposantsEspèces TLRs TLR4 TLR6/TLR2 TLR1/TLR2 TLR2 TLR5 TLR9 Champignons Zymosan Mannan Phospholipomannan S. Cerevisiae C. Albicans C. albicans TLR6/TLR2 TLR2 TLR4 Parasites Glycoinositolphospholipides Hemozoine Profiline T. Cruzi P. falciparum T. gondii TLR4 TLR9 TLR11 Virus ADN ARNdb ARNss Protéine denveloppe Virus (HSV, CMV) Virus (rotavirus) Virus ARN (HCV, HIV) imiquimod RSV TLR9 TLR3 TLR7 et TLR8 TLR4

13 Adaptateurs Myd88 Mal Myd88 Mal TRIF TRAM TRIF Myd88 IRAK4 IRAK1 TRAF6 IRAK4 IRAK1 TRAF6 Protéines de signalisation IFN- IL-1, TNF- IL-12 IL-1, TNF- IL-12 IL-1, TNF- IL-12 Gènes cibles Facteurs de transcription NFkB AP1 NFkB AP1 NFkB AP1 IL1R TLR2 TLR1 ou TLR6 TLR5 TLR4 TLR3 TLR7 TLR9 mp TIR IRF3 IRF7 IRF3 IRF7

14 PRR cytoplasmiques Muramyl dipeptide CARD NATCH LRR CARD NATCH LRR CARD NOD1 NOD2 Bactéries PGN Récepteurs NOD-like (NLRs) NK B/caspase-1 Réponse inflammatoire mDAP mesoDAP (CPAs, Cellules épithéliales) Récepteurs RIG-1-like (RLRs) (RIG-1, MDA5) ARN virale double brin NF B/IRF3/IRF7 Interféron de type 1 Virus Helicase CARD (CPAs,)

15 Cancer TLR4, L. non Hodgkinien TLR2/TLR4 (BCG) cancer de la vessie Maladies cardio-vasculaires TLR4/myd88, athérosclérose Maladies respiratoires TLR2/TLR4, asthme Maladies infectieuses TLR4, choc septique DC-SIGN, dissémination VIH TLR9, paludisme TLR5, légionelloses IRAK4, S. aureus TLR2, tuberculose Maladies autoimmunes TLR9, Lupus TLR9/myd88, sclérose en plaques Transplantations Maladies Inflammatoires Nod2, Crohn Vaccination CpG:TLR9, adjuvant MPL:TLR4, cervarix MPL: Monophosphoryl A Les PRRs sont associés à des désordes immuns Agonistes PRR = cibles thérapeutiques Imiquimod/Aldara (agoniste TLR7) PRR/PAMPS

16 TLR2, 4, 5 TLR3, 7, 8, 9 Endosomes NLRs Bactéries Virus RLRs Lectines de type C C1q Opsonisation et phagocytose CRP collectines SR Bactéries Virus Parasites Champignons Facteurs inflammatoires, ROS, élimination du pathogène Instruction, orientation et initiation de limmunité adaptative

17 Delneste Y, et al. Médecine et Sciences 2007; 23 p67-73

18 Reconnaissance de motifs universels (pas de réarrangements) PAMPs TLR NOD Lectines type C Immunité innée (Perception de linfection) Immunité adaptative (Mémoire immunitaire) DC Rearrangements des gènes Antigènes intacts CMH classe I,II TCR BCR Y Y Y Y B T Peptides DC - Distribution clonale - Reconnaissance de motifs peptidiques - Répertoire individuel -Distribution non clonale - Motifs conservés - Répertoire commun (sélection au cours de lévolution)


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