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Physiopathologie du lupus érythémateux systémique Estibaliz Lazaro MCU-PH, service de Médecine Interne du Pr JL Pellegrin Le 22 Mars 2013.

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1 Physiopathologie du lupus érythémateux systémique Estibaliz Lazaro MCU-PH, service de Médecine Interne du Pr JL Pellegrin Le 22 Mars 2013

2 Le LES : prototype des maladies auto-immunes LES = Maladie auto-immune systémique caractérisée par une perte de tolérance vis-à-vis des antigènes dorigine nucléaire et une production dauto-anticorps dirigée contre ces Ag

3 Facteurs denvironnement Complexes immuns Activation de limmunité innée Prédisposition génétique Activation de limmunité adaptative Début des symptômes cliniques Engagement de voies damplification Lésions tissulaires irréversibles Moindre sensibilité au traitement La spirale de progression de la maladie lupique

4 Arbuckle NEJM 2003 Les Auto-Anticorps précèdent le Lupus Facteurs denvironnement Prédisposition génétique LUPUS

5 5 à 12% de formes familiales 30% chez jumeaux monozygotes Nombreux polymorphismes, risque de développer un LES est probablement la combinaison de plusieurs allèles à risque Forme monogénique –Mutation DNAse1 –Déficit congénital en facteur du complement (composées précoces de la voie classique du complément C1q, C1r, C1s, C4 et C2) Aspects Génétiques

6 Gènes augmentant le risque de LES et leur cible Aspects Génétiques

7 Gènes augmentant le risque de LES et leur cible Gènes situés sur le chromosome 1 : Variants du récepteur FCγ avec des affinités différentes pour IgG Défaut de clairance des ICC Aspects Génétiques

8 Gènes augmentant le risque de LES et leur cible Gène situés sur le chromosome 1 : code pour une phosphatase spécifique (Lyp) bloquant le signal TCR Aspects Génétiques

9 Gènes augmentant le risque de LES et leur cible Gène situés sur le chromosome 2 : uprégulé par les lymphocytes T activés et inhibe le signal TCR Aspects Génétiques

10 Gènes augmentant le risque de LES et leur cible Gène situés sur le chromosome 2 : signal dinhibition T Aspects Génétiques

11 Gènes augmentant le risque de LES et leur cible Gène situés sur le chromosome 2 : régule la différenciation T Corrélé aux manifestations graves du lupus Aspects Génétiques

12 Gènes augmentant le risque de LES et leur cible Gènes situés sur le chromosome 6 : rôle sur la présentation et linflammation Aspects Génétiques

13 Gènes augmentant le risque de LES et leur cible Gène situés sur le chromosome 7 : rôle sur la signature interferon Aspects Génétiques

14 Importance des facteurs hormonaux : Fréquence plus élevé de la maladie chez les femmes en période d'activité génitale Modèle murin hybride (NZBxNZW)F1 La maladie est plus précoce chez la femelle que chez le mâle Mâle après castration même rapidité d'apparition du LED que chez la femelle Femelle castrée traitée par androgène retarde l'apparition du LED Facteurs Endogènes

15 Facteurs Exogènes Viraux Agents infectieux ? Constatations épidémiologiques : chiens domestiques personnels de laboratoire Agents viraux : parvovirus B19, EBV, CMV corrélation seroconversion virale et poussée virale

16 Facteurs Exogènes Viraux

17 Rôle des triggers Infectieux : parvovirus B19, CMV, EBV Activation du Système Immunitaire Munz Nature Rev Immunol 2009 Facteurs Exogènes Viraux

18 Mécanismes : Mimétisme moléculaire Munz Nature Rev Immunol 2009 Facteurs Exogènes Viraux

19 Mécanismes : Réaction en cascade Munz Nature Rev Immunol 2009 La destruction tissulaire par les cellules activées induit la synthèse dAg du soi en cascade Facteurs Exogènes Viraux

20 Facteurs Exogènes Médicamenteux

21 Rahman NEJM 2008 Facteurs Exogènes : Rayonnements ultraviolets

22 Autres Facteurs Exogènes Tabac : risque de développer un lupus est 1,6 pour les fumeurs Exposition répétée silice, solvants, pesticides, organochlorés Mais pas deffet démontré avec le stress les prothèses mammaires en silicone

23 Immunité Normale Dysimmunité Bénigne Dysimmunité Pathogène Maladie Auto- immune Facteurs Génétiques Facteurs Environnementaux et Hormonaux

24 LT CD8 mDC LB pDC IFNα Monocyte Tissus Corps Apoptotiques LT CD4 Immuns Complexes Virus Corps Apoptotiques

25 LT CD8 mDC LB pDC IFNα Monocyte Tissus Corps Apoptotiques LT CD4 Immuns Complexes Virus IMMUNITE INNEE Corps Apoptotiques

26 Immunité innée au cours du lupus Les corps apoptotiques : source dauto antigènes Les cellules LE : polynucléaires ayant phagocyté du matériel apoptotique Mevorach Clin Rev Allergy Immunol 2003 Les Auto Ag reconnus par les autoanticorps du lupus sont localisés à la surface des kératinocytes apoptotiques Elkon Lupus 1994 Linoculation de corps apoptotiques à une souris normale induit une réponse dirigée contre des antigènes dorigine nucléaire Herrmann Immunol Today 2000

27 Bave JI 2003 IgG de patients lupiques Fragments Fab Fragments F(ab) 2 La sécrétion dIFN-α se fait par le biais du Fc-RIIA (CD32) = récepteur des IgG Le sérum des patients lupiques induit la différenciation des monocytes en mDC Blanco Science 2001 Serum de patients lupiques Immunité innée au cours du lupus La signature IFN alpha

28 Bave JI 2003 IgG de patients lupiques Fragments Fab Fragments F(ab) 2 La sécrétion dIFN-α se fait par le biais du Fc-RIIA (CD32) = récepteur des IgG Cette différenciation est dépendante de lIFNα Blanco Science 2001 IFNα Serum de patients lupiques Immunité innée au cours du lupus La signature IFN alpha

29 La signature Interféron α Bennett JEM 2003 Immunité innée au cours du lupus La signature IFN alpha

30 Complexes ADN/anti-ADN ou ARN/Anti-ARN Christensen JEM 2005 Chloroquine Immunité innée au cours du lupus La voie des TLR

31 Complexes ADN/anti-ADN ou ARN/Anti-ARN Savarez Arthritis Rheum 2008 Chloroquine Polymorphisme IRF7 Immunité innée au cours du lupus La voie des TLR

32 Complexes ADN/anti-ADN ou ARN/Anti-ARN Tada Arthritis & Rheum 2011 Richez JI 2010 Chloroquine IRF5 Rôle critique dans le développement du lupus Immunité innée au cours du lupus La voie des TLR

33 Richez Joint Bone Spine 2011 Immunité innée au cours du lupus La voie des TLR

34 Les plaquettes potentialisent la sécrétion dIFNα par les PDC Duffau Science Translational Medicine 2010 Clopidogrel Immunité innée au cours du lupus Le rôle des plaquettes

35 Les plaquettes potentialisent la sécrétion dIFNα par les PDC Duffau Science Translational Medicine 2010 Immunité innée au cours du lupus Le rôle des plaquettes

36 Une activation aberrante au cours du SLE des PNN avec présence de PNN immatures en grande quantité dans le sang circulant Lande STM 2011 Garcia-Romo 2011 Activation des PNN par IFN Libération de NETs (Neutrophil Extracellular Traps) pDC Immunité innée au cours du lupus Le rôle des polynucléaires neutrophiles

37 Une activation aberrante au cours du SLE des PNN avec présence de PNN immatures en grande quantité dans le sang circulant Lande STM 2011 Garcia-Romo 2011 Activation des pDC via le TLR9 et favorisée par le LL37 Sécrétion dIFN pDC Immunité innée au cours du lupus Le rôle des polynucléaires neutrophiles

38 Une activation aberrante au cours du SLE des PNN avec présence de PNN immatures en grande quantité dans le sang circulant Lande STM 2011 Garcia-Romo 2011 Liaison des anti-RNP au FCγRIIa Engagement du TLR7 (lui même favorisé par lIFN) pDC Sécrétion ROS (reactive oxygen species) Immunité innée au cours du lupus Le rôle des polynucléaires neutrophiles

39 Une activation aberrante au cours du SLE des PNN avec présence de PNN immatures en grande quantité dans le sang circulant Lande STM 2011 Garcia-Romo 2011 pDC NETose du PNN Immunité innée au cours du lupus Le rôle des polynucléaires neutrophiles

40 LT CD8 mDC LB pDC IFNα Monocyte Tissus Corps Apoptotiques LT CD4 Immuns Complexes Virus Corps Apoptotiques IMMUNITE ADAPTATIVE

41 LES LYMPHOCYTES B Rôle Majeur dans la production des Auto-Anticorps Arbuckle NEJM 2003 Immunité adaptative au cours du lupus Le rôle des lymphocytes B

42 PATHOGENICITE DES ANTICORPS ET LUPUS Ac Anti-ADN ADN Complexes Ac Anti-ADN et ADN Complément C1q C3, C2, C4 Complexes immuns circulants Cryoglobuline (Type III) Dépôts Vasculites Atteintes rénales Lésions cutanées CH50, C3, C4 Apoptose Pénétration de lAc dans le noyau Ac Anti-GR Hématies Complément Lyse de lhématie/ phagocytose splénique

43 LES LYMPHOCYTES B Capacité intrinsèque de sécréter des Anticorps très augmentée Immunité adaptative au cours du lupus Le rôle des lymphocytes B

44 Lactivation des LB dépend de : Laction directe des complexes immuns sur les LB Laction indirecte des complexes immuns sur les CD plasmacytoïdes capables dinteragir secondairement avec les lymphocytes B Les cellules dendritiques plasmacytoïdes favorisent la différenciation des LB en plasmocytes par un mécanisme dépendant de IFNα et du TLR9 Immunité adaptative au cours du lupus Le rôle des lymphocytes B

45 LES LYMPHOCYTES B Participent à lactivation des LT auto-réactifs LT LB Icos CTLA4 CD28 TCR CD40L BCR HLA CD40LCD40 CTLA4 CD28 B7 CD20 CD22 BCMA Sécrétion de cytokines Pro-inflammatoires : IL-6 Suppressives : IL-10 Immunité adaptative au cours du lupus Le rôle des lymphocytes B

46 Réponse déficiente pour de nouveaux antigènes Les clones auto-réactifs TCD4 sécrètent préférentiellement de lIFNγ et de lIL6 impliqués dans la différenciation des LB Une anomalie des LT régulateurs ? Possible par le biais de lOX40L Situation Physiologique Au cours du lupus Immunité adaptative au cours du lupus Le rôle des lymphocytes T CD4

47 Hyperactivation lymphocytaire TCD8 corrélée à lactivité de la maladie Blanco Arthritis & Rheum 2005 Immunité adaptative au cours du lupus Le rôle des lymphocytes TCD8

48 Ces LTCD8 ont un phénotype effecteur cytotoxique Blanco Arthritis & Rheum 2005 Lyse des cellules cibles Génération de fragments antigéniques Immunité adaptative au cours du lupus Le rôle des lymphocytes TCD8

49 Ces LTCD8 sont responsables de certaines lésions directes observées au cours du lupus LTCD8 LTCD4 LB CD68 Infiltration Lymphocytaire TCD8 périglomérulaire au cours des nephrites lupiques Couzi Arthritis & Rheum 2007 Immunité adaptative au cours du lupus Le rôle des lymphocytes T CD8

50 Contin-Bordes An Rheum Dis 2011 Au cours du neurolupus, expansion de LTCD8 autoréactifs dirigés contre la myéline chez les patients présentant des anomalies de la substance blanche Immunité adaptative au cours du lupus Le rôle des lymphocytes T CD8

51 LT CD8 mDC LB pDC IFNα Monocyte Tissus Corps Apoptotiques LT CD4 Immuns Complexes Virus Corps Apoptotiques

52 Une physiopathologie complexe donnant accès à des thérapeutiques de plus en plus ciblées Merci


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