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Morphiniques: mécanismes d action et utilisation clinique Marcel Chauvin Service dAnesthésie-Réanimation Hôpital Ambroise Paré (Boulogne)

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1 Morphiniques: mécanismes d action et utilisation clinique Marcel Chauvin Service dAnesthésie-Réanimation Hôpital Ambroise Paré (Boulogne)

2 Classification des morphiniques MorphinomimétiquesMorphinomimétiques - Actions dépendantes de la dose

3 Classification des morphiniques MorphinomimétiquesMorphinomimétiques - Actions dépendantes de la dose Morphiniques agonistes antagonistesMorphiniques agonistes antagonistes - Effet plafond - Action antagoniste

4 Classification des morphiniques MorphinomimétiquesMorphinomimétiques - Actions dépendantes de la dose Morphiniques agonistes antagonistesMorphiniques agonistes antagonistes - Effet plafond - Action antagoniste EffetsEffets - Analgésie - Dépression resp.

5 Mécanisme d action

6 Récepteurs morphiniques 1971: mise en évidence par Goldstein et al.1971: mise en évidence par Goldstein et al. 1973: description de la liaison ligand-récepteur spécifique par 3 équipes indépendantes (Pert et Snyder, Simon et al., Terenius et al).1973: description de la liaison ligand-récepteur spécifique par 3 équipes indépendantes (Pert et Snyder, Simon et al., Terenius et al). 1975: Hughes et al. isolent la Met et la Leu- enképhaline.1975: Hughes et al. isolent la Met et la Leu- enképhaline. Plusieurs classifications: Martin et al (1976), Lord et al (1976), Parternak et al (1980).Plusieurs classifications: Martin et al (1976), Lord et al (1976), Parternak et al (1980). Plus récemment: clonage des récepteurs morphiniques.Plus récemment: clonage des récepteurs morphiniques.

7 Clonage des récepteurs morphiniques Récepteurs: µ,Récepteurs: µ, 400 AA, 55 à 70 % d AA identiques400 AA, 55 à 70 % d AA identiques (Evans et al1992, Kieffer et al 1992, Chen et al 1993, Yasude et al 1993) Impossibilité de dissocier l analgésie des effets indésirables Impossibilité de dissocier l analgésie des effets indésirables

8 Sous types de récepteurs µ MOR-1 Pasternak. Neuropharmacolology 2004;47:

9 Sous types de récepteurs morphiniques (µ,, ) Signification fonctionnelle?Signification fonctionnelle? Expression différentes des gènes des récepteurs morphiniques selon la région du SNC et dans une même région lexpression des neurones diffère:Expression différentes des gènes des récepteurs morphiniques selon la région du SNC et dans une même région lexpression des neurones diffère: - les neurones de la cornes dorsales expriment MOR-1 et MOR-1C, mais tandis que MOR-1 est présent en pré et postsynaptique, MOR-1C nest présent quen présynaptique.

10 Récepteurs morphiniques R µ: morphine AnalgésieR µ: morphine Analgésie Dépression resp Dépression resp R pentazocine AnalgésieR pentazocine Analgésie nalbuphine Antagonisme µ nalbuphine Antagonisme µ

11 Localisations des récepteurs morphiniques Spinales: µ > >Spinales: µ > > - présynaptiques: couches I et II - postsynaptiques: quantité plus faible SupraspinalesSupraspinales PériphériquesPériphériques - associées à l inflammation

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13 Morphiniques au niveau médullaire Présynaptique: diminution du PA Périphérie Moelle épinière Cortex Douleur Postsynaptique: hyperpolarisation

14 Morphinique - Action cellulaire Membrane cellulaire _ _ _ _ _ _ _ Intracellulaire Extracellulaire Récepteur morphinique Mor G Adenyl cyclase ATP AMP C - K+K+ + Ca ++ - Phosphorylation

15 Action supraspinale des morphiniques Voies: sérotoninergique cholinergique noradrénergique

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17 Effets des morphinomimétiques Similitudes AnalgésieAnalgésie Effets psychomonteurs et psychoaffectifsEffets psychomonteurs et psychoaffectifs Effets respiratoiresEffets respiratoires Effets cardiovasculairesEffets cardiovasculaires Effets digestifsEffets digestifs Effets urinairesEffets urinaires Effets sur l œilEffets sur l œil ToléranceTolérance Dépendance physique / psychique (assuétude)Dépendance physique / psychique (assuétude)

18 Analgésie morphinique Intense et constanteIntense et constante Dépendante de la doseDépendante de la dose S exerce à l égard de tous les types de douleur (excès de nociception ou non)S exerce à l égard de tous les types de douleur (excès de nociception ou non) Variabilité inter et intra-individuelle:Variabilité inter et intra-individuelle: - inter-individuelle cinétique et dynamique - intra-individuelle niveau de douleur et de vigilance

19 DPO - Chir ortho - Péthidine DPO _ _ 0,20,80,5 ___ _ Sévère Modérée Nulle 0,20,80,5 ___ 0,20,80,5 ___ CMNECME Concentration (µg/ml) Austin et al. 1980

20 Polymorphisme (A118G) des récepteurs morphiniques Lötsch et al. Pharmacogenetics 2002;12:3-9.

21 Effets sur le SNC Pas d amnésiePas d amnésie Pas ou peu d hypnosePas ou peu d hypnose Modification de l EEG: fréquence,Modification de l EEG: fréquence, amplitude (alphathéta delta) amplitude (alpha théta delta) Potentiels évoqués visuels, auditifs et somesthésiques et BIS non modifiésPotentiels évoqués visuels, auditifs et somesthésiques et BIS non modifiés

22 Effects of opioids on loss of consciousness and BIS Lysakowski et al. Br J Anaesth 2001;86:523-7 * * * P < 0.05 Bis équivalents

23 Awakening effect-site propofol vs. effect-site fentanyl Iwakiri et al. Anesth Analg 2003;96:

24 Effets respiratoires Dépression respiratoireDépression respiratoire - centrale: commande (fréquence) - périphérique: diminution du volume courant et occlusion des VAS (compensée par lhypercapnie: Mildh et al. Anesth Analg 2001;93:939-46) Rigidité thoracique (centrale)Rigidité thoracique (centrale) Dépression de la toux et du soupirDépression de la toux et du soupir BronchoconstrictionBronchoconstriction

25 Dépression du contrôle ventilatoire Contrôle Morphinique Ventilation / min P CO2 alvéolaire Belville et Seed 1960 Apparaît pour les doses analgésiques les plus faibles Infraclinique

26 Facteurs de risque d apnée morphinique Dose excessiveDose excessive Absence de stimulation nociceptiveAbsence de stimulation nociceptive

27 Douleur résiduelle et effets respiratoires de la morphine Combes et al. Anesth Analg 2000;90: PCA, puis bloc fémoral. Chir du genou

28 Douleur résiduelle et effets respiratoires de la morphine Combes et al. Anesth Analg 2000;90:156-60

29 Facteurs de risque d apnée morphinique Dose excessiveDose excessive Absence de stimulation nociceptiveAbsence de stimulation nociceptive SomnolenceSomnolence Agents sédatifsAgents sédatifs AgeAge HypovolémieHypovolémie Insuffisant respiratoireInsuffisant respiratoire ATCD d apnée du sommeilATCD d apnée du sommeil

30 Mophiniques et sommeil Diminution du sommeil paradoxal sous morphiniquesDiminution du sommeil paradoxal sous morphiniques Risque de rebond de sommeil paradoxal après l arrêt du morphinique avec recrudescence d apnée du sommeil.Risque de rebond de sommeil paradoxal après l arrêt du morphinique avec recrudescence d apnée du sommeil.

31 Morphiniques et dépression respiratoire Index thérapeutique chez le patient en VS = 3 Quels que soient: - la voie d administration - le morphinique

32 Concentration de péthidine (µg/ml) Effets thérapeutiquesEffets respiratoires 0,6Analgésie puissanteDépression resp. marquée Analgésie légère 0,2 Dépression de la V/CO2 de 25% Analgésie modérée0,4 Dépression de la V/CO2 de 50% (PCA)

33 Exon 2 manquant dans le gène du récepteur µOR Dahan et al. Anesthesiology 2001;94:

34 Exon 2 manquant dans le gène du récepteur µOR Dahan et al. Anesthesiology 2001;94: Hot-plate testTail-immersion test

35 Courbe concentration-effet de la morphine Dahan et al. Anesthesiology 2004;101:

36 Effets cardiovasculaires Bradycardie vagaleBradycardie vagale Diminution de l hypertonie sympathiqueDiminution de l hypertonie sympathique (hypovolémie, HTA …) Histamino-libération dose-dépendante (morphine à partir de 1 mg/kg IV et péthidine)Histamino-libération dose-dépendante (morphine à partir de 1 mg/kg IV et péthidine) Dépression myocardique (péthidine)Dépression myocardique (péthidine)

37 Effets digestifs Nausées et vomissementsNausées et vomissements Diminution du transit intestinalDiminution du transit intestinal Hypertonie des sphincters (oddi, pylore).Hypertonie des sphincters (oddi, pylore).

38 Zone chémoréceptrice (4ème ventricule, CTZ) CTZ Agonistes 5HT3HistamineMuscarineDopamine Antagonistes Ondansétron Prométhazine Atropine Dropéridol

39 Antiemetics during PCA Droperidol Droperidol: IV bolus (0.5-1 mg) effective to TT N/Vo without dose-responsiveness. PCA: 50 µg/ml Lack of evidence for other antiemetics. Tramèr et al. Anesth Analg 1999,88:

40 Neuroleptiques pour traiter les nausées et vomissements des morphiniques Dopéridol IV: 0,5 à 1,5 mgDopéridol IV: 0,5 à 1,5 mg Haldol faible: 10 gouttes X 4 par jourHaldol faible: 10 gouttes X 4 par jour

41 Effets urinaires Dysuries, rétentions d urines:Dysuries, rétentions d urines: - augmentation du tonus des fibres circulaires du sphincter vésical - diminution de la tonicité des fibres longitudinales Voies péridurales et IT > voies généralesVoies péridurales et IT > voies générales MobilisationMobilisation

42 Effets psychodysleptiques Effets psychomoteurs:Effets psychomoteurs: - agitation - sédation Effets psychoaffectifs:Effets psychoaffectifs: - euphorie, bien-être - dysphorie

43 Dépendance physique et assuétude (dépendance psychique) = 0 quand les morphiniques sont prescrits dans un but thérapeutique. Mais, surveiller en cas d administration de morphiniques au long court pour des pathologies non cancéreuses.

44 Tolérance ou accoutumance Augmentation des doses pour obtenir le même effet (analgésique, antinociceptif, dépresseur respiratoire…): - chronique - aiguë Tolérance aiguë associée à une hyperalgésie

45 Tolérance aiguë et hyperalgésie induites par les opiacés Durant la perfusion Alf 23 h après Kissin et al. Anesth Analg 2000;91: Perfusion

46 Le cas du fentanyl Effet dose sur l hyperalgésie Célèrier et al. Anesthesiology 2000;92:

47 Hyperalgésie et tolérance Laulin et al. Anesth Analg 2002;94:1263-9

48 Hyperalgésie et tolérance Laulin et al. Anesth Analg 2002;94:1263-9

49 Hyperalgésie et tolérance Laulin et al. Anesth Analg 2002;94:1263-9

50 NociceptionNociception Analgésie OP3 Rµ Rµ - + Résultante + + Rµ Opioïde Systèmes inhibiteurs Effet de courte durée PKC * Lésion nerveuse * Inflammation * Chirurgie Glutamate R-NMDA Ca 2+ Hyperalgésie/allodynie + + Systèmes facilitateurs Effet de longue durée

51 NociceptionNociception Analgésie OP3 Rµ Rµ - + Résultante + + Rµ Opioïde Systèmes inhibiteurs Effet de courte durée PKC * Lésion nerveuse * Inflammation * Chirurgie Glutamate R-NMDA Ca 2+ Hyperalgésie/allodynie + + Systèmes facilitateurs Effet de longue durée Intérêt des antagonistes NMDA associés au opiacés

52 Morphinomimétiques - Différences Cinétique et puissance d actionCinétique et puissance d action PharmacocinétiquePharmacocinétique MétabolismeMétabolisme

53 Facteurs conditionnant la cinétique et la puissance d action Cinétique d actionCinétique d action - Délai: temps d équilibration au niveau du site d action Index de diffusion tissulaire - Durée d action: demi-vie contextuelle (« context-sensitive half-time ») Puissance d actionPuissance d action - affinités aux récepteurs µ

54 Index de diffusion tissulaire

55 Diffusion au travers de la BHE BHE FL non ionisée Facteurs - PM - Fix protéines - pKa - Liposolubilité F Fix protéines FL ionisée

56 Fraction diffusible

57 Index de diffusion

58 Morphine Conc Temps Plasma LCR Hug et Murphy, 1979

59 Fentanyl Conc Temps Plasma LCR Hug et Murphy, 1979

60 % Conc max. au site daction Temps après le bolus (min) Délai daction des morphiniques fentanyl sufentanil alfentanil rémifentanil Shafer et al. Anesthesiology Minto et al. Anesthesiology 1997.

61 Opioid induction times Sanford et al. Anesth Analg 1986;65: * * * P < 0.05 vs. Morphine # P < 0.05 vs. Fentanyl #

62 Temps de demi-décroissance (min) Durée dadministration (min) Hugues et al. Anesthesiology Bailey JM. Anesth Analg fentanyl sufentanil rémifentanil sévoflurane Demi-vie contextuelle alfentanil

63

64 Paramètres pharmacocinétiques Egan et al. Anesthesiology 1996;84:

65 Apnées secondaires Par accumulation (+ recirculations):Par accumulation (+ recirculations): - fentanyl à partir de 5 µg/kg - sufentanil à partir de 0,5 µg/kg Par retard d élimination:Par retard d élimination: - alfentanil à partir de 40 µg/kg

66 Métabolisme du fentanyl et dérivés Métabolisme hépatique (cytochrome P 450 3A4):Métabolisme hépatique (cytochrome P 450 3A4): - fentanyl - sufentanil Rôle du Vd SS+++ - alfentanil Estérases tissulaires et sanguines non spécifiques:Estérases tissulaires et sanguines non spécifiques: - rémifentanil

67 Métabolisme hépatique du fentanyl et dérivés Extraction hépatique:Extraction hépatique: - 0,7 pour le fentanyl et le sufentanil - 0,3 pour l alfentanil La décroissance plasmatique de l alfentanil est plus dépendante du métabolisme hépatique que celles du fentanyl et du sufentanil:La décroissance plasmatique de l alfentanil est plus dépendante du métabolisme hépatique que celles du fentanyl et du sufentanil: - importances respectives des processus de distribution et d élimination.

68 Facteurs diminuant la Cl de l ALF CirrhoseCirrhose Age > 70 ansAge > 70 ans Insuffisance cardiaqueInsuffisance cardiaque Chirurgie abdominaleChirurgie abdominale CimétidineCimétidine ErythromycineErythromycine ThéophylineThéophyline -bloquants -bloquants

69 Métabolisme des morphiniques

70 Elimination rénale des métabolites Risque d accumulation des métabolites actifs: pour la morphine, accumulation du métabolite 6 GC. Conséquences pour la morphine: adapter les doses chez l insuffisant rénal (IR) et contre- indiquer son administration en cas d IR sévère. Pas d adaptation des doses de fentanyl en cas d IR car les métabolites sont inactifs.

71 Elimination rénale des métabolites Risque d accumulation des métabolites actifs: pour la morphine, accumulation du métabolite 6 GC. Conséquences pour la morphine: adapter les doses chez l insuffisant rénal (IR) et contre- indiquer son administration en cas d IR sévère. Pas d adaptation des doses de fentanyl en cas d IR car les métabolites sont inactifs. Le problème de la morphine n est pas l insuffisance hépatique, c est l insuffisance rénale

72 Affinité pour les récepteurs µ Déterminante de la puissance d action = dose

73 Affinité versus dose efficace Affinité Dose Suf Fen Peth Mor : 10 : : 10

74 Pharmacocinétique de la voie sous- cutanée Variation inter et intra-individuelle de la résorption pour tous les morphiniquesVariation inter et intra-individuelle de la résorption pour tous les morphiniques Plus le morphinique est liposoluble et plus le délai d action est court:Plus le morphinique est liposoluble et plus le délai d action est court: - pour la morphine, pic d action à 1 heure.

75 Pharmacocinétique de la voie orale Biodisponibilité de la morphine orale de 25%Biodisponibilité de la morphine orale de 25% Mais le métabolite 6 GC intervient dans l action de la morphine oraleMais le métabolite 6 GC intervient dans l action de la morphine orale D où la nécessité de ne multiplier que par 2 la doses de morphine parentérale pour connaître la dose équivalente par voie PO.D où la nécessité de ne multiplier que par 2 la doses de morphine parentérale pour connaître la dose équivalente par voie PO.

76 Morphine per os Morphine à libération immédiate: toutes les 4 h.Morphine à libération immédiate: toutes les 4 h. Morphine à libération prolongéeMorphine à libération prolongée

77 Morphine retard Moscontin ® ou Skénan ®:Moscontin ® ou Skénan ®: - toutes les 12 heures - 10, 30, 60, 100, 200 mg Kapanol ®:Kapanol ®: - toutes les 24 heures - 20, 50 mg

78 Patch de fentanyl (Durogésic®) 25, 50, 75, 100 µg:h25, 50, 75, 100 µg:h Durée d application: 3 joursDurée d application: 3 jours Résorption lente: plateau à 12 heuresRésorption lente: plateau à 12 heures Décroissance lente: T1/2 de résorption- diffusion de 20 hDécroissance lente: T1/2 de résorption- diffusion de 20 h

79 Morphiniques par voie périmédullaire

80 Dose efficace vs. liposolublité Dose S/C Dose péri Liposolubilité Morphine Péthidine Fentanyl Sufentanil Van Den Hoogen and Colpaert. Anesthesiology; 1987

81 Sufentanil - PCA IV versus PCEA Menigaux et al. Anesth Analg 2001,93:472-6.

82 Voie péridurale - Voies de diffusion des morphiniques Morphiniques dans l espace péridurale LCR Artères spinales Graisses péridurales Veines péridurales Circulation générale Cerveau Cornes postérieures Fixations non spécifiques Cerveau

83 Durée d action = pharmacocinétique dans le LCR Morphine: 3 mg dans l espace péridural ou 0,2 mg dans le LCR durée d analgésie de 12 à 24 h.Morphine: 3 mg dans l espace péridural ou 0,2 mg dans le LCR durée d analgésie de 12 à 24 h. Raisons: concentration très élevées dans le LCR car faible distribution Fentanyl et autres morphiniques liposolubles: inverseFentanyl et autres morphiniques liposolubles: inverse

84 PCEA Bupivacaine 0,125 % ou ropivacaine 0,2%Bupivacaine 0,125 % ou ropivacaine 0,2% Morphine 0,025 mg/mlMorphine 0,025 mg/ml Débit de base: 3-5 ml.h -1Débit de base: 3-5 ml.h -1 Bolus: 3 mlBolus: 3 ml Période réfractaire: 20 min.Période réfractaire: 20 min.

85 Morphiniques agonistes antagonistes Pentazocine (Fortal®)Pentazocine (Fortal®) Nalbuphine (Nubain®)Nalbuphine (Nubain®) Buprénorphine (Temgésic®)Buprénorphine (Temgésic®) Limites: - effet plafond - effet antagoniste - effets indésirables

86 Morphiniques agonistes antagonistes

87 Effet plafond Effet plafond sur l analgésie et la dépression respiratoire:Effet plafond sur l analgésie et la dépression respiratoire: - nalbuphine 20 mg = 10 mg de morphine Pas de dépression respiratoire sauf si facteurs de risque - buprénorphine > 0,3 mg = > 10 mg de morphine Apnée non antagonisable par la naloxone

88 Autres effets agonistes de la nalbuphine

89 Autres effets agonistes de la buprénorphine vs. morphine

90 Conclusion Peropératoire = fentanyl et dérivésPeropératoire = fentanyl et dérivés - peu d hypnose - pas d amnésie - effet antinociceptif Postopératoire = morphinePostopératoire = morphine - place limitée des agonistes antagonistes Dans tous les cas titrer la doseDans tous les cas titrer la dose - variabilité interindividuelle

91

92 Diminution de la MAC - Vieillissement - Hypothermie - Morphiniques - BZD, barbituriques - Antagonistes NMDA - Anesthésiques locaux

93 Augmentation de la MAC - Hyperthermie - Alcoolisme

94 Pas deffet sur la MAC - Durée danesthésie - Sexe - Equilibre acidobasique - Hypertension artérielle - Anémie modérée


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