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La Gestion des Risques de la vaccination anti-HPV Vendredi 13 Mars 2009 Dr Anne Castot avec la collaboration dAlexis Jacquet et de Jean-Paul Fagot Service.

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1 La Gestion des Risques de la vaccination anti-HPV Vendredi 13 Mars 2009 Dr Anne Castot avec la collaboration dAlexis Jacquet et de Jean-Paul Fagot Service de lévaluation, la surveillance du risque, et de linformation sur les médicaments

2 2 9 ème JOURNEE NATIONALE DE lASSOCIATION FRANCAISE POUR LA CONTRACEPTION GESTION DES RISQUES DE LA VACINATION ANTI-HPV Plan Les missions de lAfssaps: objectifs, exigences Organisation du suivi des vaccins La gestion des risques des vaccins contre le papillomavirus Premiers résultats et perspectives

3 3 9 ème JOURNEE NATIONALE DE lASSOCIATION FRANCAISE POUR LA CONTRACEPTION GESTION DES RISQUES DE LA VACINATION ANTI-HPV Le rôle de lAfssaps Une autorité sanitaire déléguée: des décisions prises au nom de lEtat avec des pouvoirs de police sanitaire étendus, mis en œuvre dès quun produit présente ou est susceptible de présenter un danger pour la santé publique Une mission de sécurité sanitaire qui suppose une maîtrise et connaissance élargie de lensemble des produits – Pour la sécurité demploi, la qualité et le bon usage des produits de santé: évaluation du bénéfice/risque, contrôle, inspection sur site et information sur le bon usage Des principes dindépendance, dexpertise et de transparence – Avec lappui et la participation des commissions dexperts

4 4 9 ème JOURNEE NATIONALE DE lASSOCIATION FRANCAISE POUR LA CONTRACEPTION GESTION DES RISQUES DE LA VACINATION ANTI-HPV Une justification de longue période Importance du suivi post-AMM pour la maîtrise du risque lié au médicament Les risques médicamenteux ne peuvent être totalement identifiés au moment de lAMM, dans le cadre des essais cliniques, et doivent être surveillés après la commercialisation Pharmacovigilance : – Notifications spontanés des professionnels de santé – Déclarations des laboratoires pharmaceutiques – Données de la littérature – Etudes pharmaco-épidémiologiques La maîtrise du risque ne dépend pas uniquement dune évaluation du risque intrinsèque dun produit, mais aussi de ses conditions pratiques de prescription et dutilisation Approche anticipatrice de la gestion des risques au travers dun Plan de Gestion des Risques (PGR) que le laboratoire demandeur doit mettre en place lors de la commercialisation : – Ensemble des mesures de surveillance, investigations complémentaires et minimisation des risques Les autorités de santé doivent donc avoir la capacité de réévaluer le rapport bénéfice/risque en captant et en intégrant de façon réactive tous signaux ou nouvelles données, et dadapter en conséquence linformation à fournir aux professionnels de santé et aux patients

5 5 9 ème JOURNEE NATIONALE DE lASSOCIATION FRANCAISE POUR LA CONTRACEPTION GESTION DES RISQUES DE LA VACINATION ANTI-HPV Plans de gestion des risques (PGR) Un nouvel outil Le plan de gestion des risques est un ensemble dactivités de pharmacovigilance et dinterventions qui permet dans une démarche proactive de mieux caractériser et quantifier les risques d'un médicament, d'obtenir des informations manquantes lors de la mise sur le marché, et de surveiller le bon usage dans les conditions réelles d'utilisation Le plan de gestion des risques comporte : – Des mesures de pharmacovigilance – Des études complémentaires, si nécessaire – Un plan de minimisation des risques visant à réduire les risques ou à contrôler lutilisation du médicament ainsi que lévaluation de lefficacité de ces mesures Le plan de gestion des risques est obligatoire Le plan de gestion des risques est obligatoire pour : – Toute nouvelle substance active…Vaccins – Toute demande dextension…Vaccins Le plan de gestion des risques est justifié : – Si problème de sécurité demploi après AMM…Vaccins

6 6 9 ème JOURNEE NATIONALE DE lASSOCIATION FRANCAISE POUR LA CONTRACEPTION GESTION DES RISQUES DE LA VACINATION ANTI-HPV Depuis 1995, la gestion du médicament est Européenne : – Autorisation de mise sur le marché dite « centralisée » pour les médicaments innovants et biotechnologiques (vaccins,…) – Un système de pharmacovigilance en réseau avec des recommandations sappliquant à tous médicaments quelque soit son statut dautorisation Une règle : LHARMONISATION A TOUT PRIX – Un principe actif = Une AMM identique avec un seul RCP et Notice Participation à lélaboration de la politique vaccinale Recommandations nationales spécifiques ( population AMM ) La problématique de lAfssaps

7 7 9 ème JOURNEE NATIONALE DE lASSOCIATION FRANCAISE POUR LA CONTRACEPTION GESTION DES RISQUES DE LA VACINATION ANTI-HPV Organisation du système dévaluation des médicaments en Europe Réseaux de systémes nationaux Chaque Etat-Membre responsable des activités de pharmacovilance sur leur territoire Coordination via: 1. Groupe de travail Européen de pharmacovigilance (PhVWP) 2. Comité des médicaments à usage humain (CHMP)

8 8 9 ème JOURNEE NATIONALE DE lASSOCIATION FRANCAISE POUR LA CONTRACEPTION GESTION DES RISQUES DE LA VACINATION ANTI-HPV Le système national de pharmacovigilance Organisation Comité technique Commission nationale Réseau national CRPV NOTIFICATION ETROITE COLLABORATION

9 9 9 ème JOURNEE NATIONALE DE lASSOCIATION FRANCAISE POUR LA CONTRACEPTION GESTION DES RISQUES DE LA VACINATION ANTI-HPV Le vaccin : un médicament particulier Médicament biologique et effets immunologiques Médicament biologique et effets immunologiques Protection individuelle et collective Protection individuelle et collective Sujets sains (nourrissons, enfants,adolescents) Sujets sains (nourrissons, enfants,adolescents) Choix du vaccin et calendrier vaccinal différent selon les pays Choix du vaccin et calendrier vaccinal différent selon les pays Modification de la dynamique des infections ( circulation des germes ou émergence de nouveaux sérotypes) Modification de la dynamique des infections ( circulation des germes ou émergence de nouveaux sérotypes) POIDs de la perception du bénéfice/ risque, parfois irrationnelle et difficile à maitriser (influence +++ des medias, associations de patients et des politiques ) POIDs de la perception du bénéfice/ risque, parfois irrationnelle et difficile à maitriser (influence +++ des medias, associations de patients et des politiques )

10 10 9 ème JOURNEE NATIONALE DE lASSOCIATION FRANCAISE POUR LA CONTRACEPTION GESTION DES RISQUES DE LA VACINATION ANTI-HPV Vaccin anti HPV : Gardasil ® AMM europ é enne : septembre 2006 Commercialisation en France : 23 novembre 2006, sur prescription mais non rembours é Indication : pr é vention des maladies provoqu é es par les Papillomavirus humains de type 6, 11, 16 et 18 : verrues g é nitales, l é sions pr é canc é reuses de l appareil g é nital f é minin et cancers du col de l ut é rus Chez les femmes adultes de 16 à 26 ans Chez les enfants et adolescents de 9 à 15 ans Sch é ma de primovaccination : 3 doses administr é es par voie IM à 0, 2 et -6 mois Recommandations CSHPF: remboursement à partir de juillet jeunes filles de 14 ans - rattrapage possible pour jeunes femmes de ans, avant ou moins dun an après premiers rapports sexuels

11 11 9 ème JOURNEE NATIONALE DE lASSOCIATION FRANCAISE POUR LA CONTRACEPTION GESTION DES RISQUES DE LA VACINATION ANTI-HPV Le vaccin Gardasil ® Les questions posées : – Un bénéfice attendu +++ avec protection forte, réduction de la morbidité à court terme avec protection proche de 100% chez les femmes non infectées dans la prévention des dysplasies cervicales et de la vulve de haut grade, des verrues genitales externes et des adénocarcinomes in situ du col – Un profil de tolérance encore mal cerné Afin déviter toute alerte injustifiée et non validée qui remettrait en cause la vaccination : nécessité de mettre en place toutes les mesures de surveillance aussi bien des risques identifiés que potentiels et suspectés Collaboration avec le département de publicité, la DGS et lINVS

12 12 9 ème JOURNEE NATIONALE DE lASSOCIATION FRANCAISE POUR LA CONTRACEPTION GESTION DES RISQUES DE LA VACINATION ANTI-HPV Quelles étaient les informations sur les risques au moment de lAMM de Gardasil? Evalu é chez ~ sujets âg é s de 9 à 26 ans, majoritairement de sexe f é minin Pré-clinique : Pas de signal Clinique : fréquence significativement plus élevée: - fièvre (fièvre 37.8°C : 11,4% vs placebo 9,7%) - réactions locales (érythème, douleur ) Risque identifié : grossesse débutée précocement après la vaccination (mais différence non significative par rapport au placebo) Risques potentiels : émergence d'autres souches HPV oncogènes et sécurité à long terme Informations manquantes : chez les sujets 26 ans (et hommes > 15 ans) et en cas dimmunodépression

13 13 9 ème JOURNEE NATIONALE DE lASSOCIATION FRANCAISE POUR LA CONTRACEPTION GESTION DES RISQUES DE LA VACINATION ANTI-HPV Pharmacovigilance classique Reposant sur la notification spontanée : détection de signaux deffets indésirables inattendus ( maladies auto-immunes, réactions cutanées, et signaux deffets nouveaux) Surveillance des risques au cours de la grossesse avec questionnaires de suivi (pour tous pays) Registre des grossesses en France et aux US Mais aussi : - Surveillance de l'émergence d'autres souches oncogènes - Efficacité à long terme / immunogénicité - Détection de signaux deffets non attendus - Surveillance des maladies auto-immunes - déclaration volontaire des cas Vaccin anti HPV : Gardasil ® Plan de pharmacovigilance Européen(1)

14 14 9 ème JOURNEE NATIONALE DE lASSOCIATION FRANCAISE POUR LA CONTRACEPTION GESTION DES RISQUES DE LA VACINATION ANTI-HPV Etude observationnelle US Effectif et suivi : - n = (dont filles de ans) pour suivi de 60 jours après chacune des 3 vaccinations, pour détection de signaux et description des effets indésirables à court terme (urgences et hospitalisations, mortalité ) - pour les patientes avec information avant vaccination 1 an : suivi jusquà 6 mois après chacune des 3 vaccinations pour diverses pathologies auto-immunes Etude observationnelle à long terme - Dans 4 pays nordiques (SE, DK, NO, IS) : patientes exposées dans étude pivot suivi de 10 ans après vaccination (frottis, biopsies) par ces 4 registres nationaux des cancers : - grossesses exposées - effets indésirables à long terme - émergence dautres souches oncogènes - efficacité (incidence lésions précancéreuses et cancéreuses, liées à souches 16/18 et autres souches) Vaccin anti HPV : Gardasil ® Plan de pharmacovigilance Européen(2)

15 15 9 ème JOURNEE NATIONALE DE lASSOCIATION FRANCAISE POUR LA CONTRACEPTION GESTION DES RISQUES DE LA VACINATION ANTI-HPV Les mesures complémentaires de suivi en France Plan de pharmacovigilance - Pharmacovigilance renforcée avec suivi national réalisé par le CRPV de Bordeaux - Mise en place dun groupe référent - Etude Cnamts (suivi des maladies auto-immunes en ALD dans une cohorte de 3,7 millions de jeunes filles/ femmes de ans, avec identification des vaccinées) - Etudes cas-témoins sur 8 pathologies auto-immunes (SEP,lupus,PR,Mosite/dermatomyosite, Diabètetype1, thyroidite, PTI et uveite) Registre grossesse avec un suivi de lensemble des cas réalisé par le CRPV de Lyon suivi des prescriptions et de lutilisation (perception et pratiques de la vaccination)

16 16 9 ème JOURNEE NATIONALE DE lASSOCIATION FRANCAISE POUR LA CONTRACEPTION GESTION DES RISQUES DE LA VACINATION ANTI-HPV Mise en place dun groupe référent sous la responsabilité de lAfssaps et la DGS Président : Gérard Ponsot (Neurologie Pédiatre) Co-Président : Françoise Haramburu (Pharmacovigilance) Jean-François Abgrall (Hématologie) Brigitte Bader-Meunier (Hématologie Pédiatre) Thomas Bardin (Rhumatologie) Thomas Hanslik (Médecine interne) Serge Herson (Médecine interne) Chantal Job-Deslandre (Rhumatologie Pédiatrique) Phuc Le Hoang (Ophtalmologie) Patrick Vexiau (Diabétologie) Georges Weryha (Endocrinologie) Epidémiologistes: Dominique Costagliola, Annie Fourrier, Daniel Lévy-Bruhl, Michel Lièvre, Michel Rosenheim Coordination scientifique: Anne Castot, Jean-paul Fagot, Alexis Jacquet, Carmen Kreft-Jais

17 17 9 ème JOURNEE NATIONALE DE lASSOCIATION FRANCAISE POUR LA CONTRACEPTION GESTION DES RISQUES DE LA VACINATION ANTI-HPV Objectifs du Groupe Expert Référent Définir la liste des maladies auto-immunes à surveiller : - sclérose en plaques, syndrome de Guillain-Barré, diabète de type I, polyarthrite rhumatoïde, lupus, thyroïdite, thrombopénie, uvéite et dermatomyosite Déterminer le seuil de notification qui définira un signal de pharmacovigilance Valider les cas notifiés, lorsque nécessaire Etudier la faisabilité détudes à partir des différentes sources de données Evaluer les protocoles, leur mise en place et les résultats

18 18 9 ème JOURNEE NATIONALE DE lASSOCIATION FRANCAISE POUR LA CONTRACEPTION GESTION DES RISQUES DE LA VACINATION ANTI-HPV Données dexposition (01 Juin 2006 – 31 Décembre 2008)

19 19 9 ème JOURNEE NATIONALE DE lASSOCIATION FRANCAISE POUR LA CONTRACEPTION GESTION DES RISQUES DE LA VACINATION ANTI-HPV Dans le Monde: 40 millions de doses distribuées dans le monde à fin décembre 2008 En France : 2 millions de doses distribuées au 31/12/2008 * les ventes ont atteint doses par semaine (données IMS). environ jeunes filles auraient reçu au moins une dose en France * répartition de lâge des vaccinées en décembre 2008 (Thalès) : < 14 ans : 2 % 14 ans : 20% (vs 11% en fév 08) ans : 75% (vs 83% en fév 08) > 23 ans : 3% Données dutilisation Gardasil(Laboratoires SPMSD)

20 20 9 ème JOURNEE NATIONALE DE lASSOCIATION FRANCAISE POUR LA CONTRACEPTION GESTION DES RISQUES DE LA VACINATION ANTI-HPV Des recommandations toujours respectées dans 95% des cas Données Thalès

21 21 9 ème JOURNEE NATIONALE DE lASSOCIATION FRANCAISE POUR LA CONTRACEPTION GESTION DES RISQUES DE LA VACINATION ANTI-HPV Le bilan après 3 ans de commercialisation dans le monde : Plusieurs alertes successives « internationales »,ayant conduit à modifier linformation professionnels de santé et patients : -Syndrome de Guillain Barré aux US - décès en Allemagne - Syncopes vago-vagales avec parfois convulsions - réactions et chocs anaphylactiques - Convulsions sévères en Espagne Pas de remise en cause du B/R de Gardasil …mais mises en garde (RCP)

22 22 9 ème JOURNEE NATIONALE DE lASSOCIATION FRANCAISE POUR LA CONTRACEPTION GESTION DES RISQUES DE LA VACINATION ANTI-HPV Le bilan de pharmacovigilance en France (au 31 janvier 2009) Plus de 1000 notifications 86% cas non graves: surtout douleurs au site dinjection, fièvre, syncopes vago-vagales Cas graves dévolution favorable à lexception dun décès lié à une défaillance multi viscérale sur terrain infection dimputabilité douteuse: surtout réactions attendues (syndromes fébriles, arthromyalgies et syncopes) Nombre affections auto-immunes (ADEM, lupus, DID,..)dimputabilité douteuse<< Nombre observé dans la population générale Environ 60 cas dexposition avant ou au cours dune grossesse mais aucun signal identifié

23 23 9 ème JOURNEE NATIONALE DE lASSOCIATION FRANCAISE POUR LA CONTRACEPTION GESTION DES RISQUES DE LA VACINATION ANTI-HPV

24 24 9 ème JOURNEE NATIONALE DE lASSOCIATION FRANCAISE POUR LA CONTRACEPTION GESTION DES RISQUES DE LA VACINATION ANTI-HPV Top 10 des reactions indésirables les plus fréquemment rapportées avec Gardasil Primary SOC Name% General disorders and administration site conditions 17, % Nervous system disorders 16, % Injury, poisoning and procedural complications 9, % Musculoskeletal and connective tissue disorders 9, % Gastrointestinal disorders 8, % Skin and subcutaneous tissue disorders 7, % Infections and infestations 5, % Blood and lymphatic system disorders 4, % Investigations 3, % Pregnancy, puerperium and perinatal conditions 3, % Total most frequently reported reactions 81, % Total other reactions 19, % Total All 100, %

25 25 9 ème JOURNEE NATIONALE DE lASSOCIATION FRANCAISE POUR LA CONTRACEPTION GESTION DES RISQUES DE LA VACINATION ANTI-HPV Cervarix ® vaccin bivalent HPV 16/18 avec adjuvant AS04 AMM européenne : septembre 2007 Commercialisation en France : 17 mars 2008 Indication thérapeutique : prévention des lésions précancéreuses et cancers du col de lutérus provoqués par les HPV 16 et 18 - Chez les filles/femmes de 10 à 25 ans - Schéma vaccinal : 0, 1 et 6 mois avec adjuvant AS04 ( immunogénicité) Mêmes problématiques que Gardasil: - PGR européen et PGR national - en particulier surveillance de lincidence des maladies auto-immunes

26 26 9 ème JOURNEE NATIONALE DE lASSOCIATION FRANCAISE POUR LA CONTRACEPTION GESTION DES RISQUES DE LA VACINATION ANTI-HPV CERVARIX : le point au moment de lAMM Pré-clinique :thrombopénies, initialement constatées chez le lapin, mais non retrouvées dans 2 études supplémentaires chez rat et lapin Clinique ( sujets exposés) Très fréquent: céphalées, myalgie, réactions locales (érythème, douleur) Fréquent: troubles gastro-intestinaux, prurit, éruption cutanée, arthralgie, fièvre ( 38°C) Pas de risque identifié mais risque potentiel dinduction ou exacerbation dune maladie auto-immune Informations manquantes chez VIH+ et en cas de grossesse

27 27 9 ème JOURNEE NATIONALE DE lASSOCIATION FRANCAISE POUR LA CONTRACEPTION GESTION DES RISQUES DE LA VACINATION ANTI-HPV incidence des maladies auto-immunes : étude randomisée de phase IV en Ecosse chez jeunes femmes de ans, suivi jusquà 1 an après la 3ème injection pour comparer lincidence des maladies auto-immunes entre vaccinées par Cervarix (n=50000) et vaccinées par Havrix (n=50000) étude HPV-040 de phase IV en Finlande chez adolescents et adolescentes de 12 à 15 ans (dont environ exposés à Cervarix), avec suivi entre 3 et 6 ans jusquà lâge de 18 ans (comparateur = vaccin HBV Engerix-B; analyse prévue en 2010) Grossesse: - création dun registre aux USA et discussion en Europe (+ essais cliniques en cours) Plan de pharmacovigilance européen

28 28 9 ème JOURNEE NATIONALE DE lASSOCIATION FRANCAISE POUR LA CONTRACEPTION GESTION DES RISQUES DE LA VACINATION ANTI-HPV co-administration avec autres vaccins (diphtérie, coqueluche et méningocoques A-C-Y) Efficacité à long terme (en Finlande, n=5000) Suivi des différents types dHPV oncogènes sécurité et immunogénicité chez la femme VIH+ sécurité et immunogénicité chez lhomme (n=700) Plan de pharmacovigilance européen

29 29 9 ème JOURNEE NATIONALE DE lASSOCIATION FRANCAISE POUR LA CONTRACEPTION GESTION DES RISQUES DE LA VACINATION ANTI-HPV Lesconditions dutilisation et les mesures de suivi en France Cervarix est commercialisé depuis 17/03/2008 Remboursement seulement en 17/06/2008 Peu de doses vendues ( doses environ au 31/12/2008) Pas de signal particulier

30 30 9 ème JOURNEE NATIONALE DE lASSOCIATION FRANCAISE POUR LA CONTRACEPTION GESTION DES RISQUES DE LA VACINATION ANTI-HPV Conclusions Lanalyse du risque suppose : Lanalyse du risque suppose : – La connaissance de lépidémiologie de la maladie prévenue par le vaccin…… balance bénéfices et risques – La détermination des évènements indésirables susceptibles de survenir dans la population-cible après vaccination et de leur incidence Très bonne cohérence entre les instances dévaluation et de décision Très bonne cohérence entre les instances dévaluation et de décision – Afssaps, CTV, HAS, Commission de transparence Surveillance µbiologique et épidémiologique active Surveillance µbiologique et épidémiologique active Suivi de PV des populations exposées Suivi de PV des populations exposées – Base de données CNAM, registres…. Communication anticipée et transparente… conforter la crédibilité, restaurer la confiance, guider le professionnel de santé, éclairer les patients Communication anticipée et transparente… conforter la crédibilité, restaurer la confiance, guider le professionnel de santé, éclairer les patients


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