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Marc Vasse Faculté mixte de Médecine & Pharmacie de Rouen Laboratoire MERCI (MicroEnvironnement et Renouvellement Cellulaire Intégré) EA 3829 (Pr JP VANNIER)

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Présentation au sujet: "Marc Vasse Faculté mixte de Médecine & Pharmacie de Rouen Laboratoire MERCI (MicroEnvironnement et Renouvellement Cellulaire Intégré) EA 3829 (Pr JP VANNIER)"— Transcription de la présentation:

1 Marc Vasse Faculté mixte de Médecine & Pharmacie de Rouen Laboratoire MERCI (MicroEnvironnement et Renouvellement Cellulaire Intégré) EA 3829 (Pr JP VANNIER) Rôle du récepteur de l'urokinase sur la migration cellulaire et ses applications dans l'angiogénèse et l'athérome. dans l'angiogénèse et l'athérome.

2 LES MECANISMES NECESSAIRES A LA MIGRATION CELLULAIRE A LA MIGRATION CELLULAIRE

3 Les phases dinitiation de langiogénèse: 1- Augmentation de la perméabilité vasculaire et dépôt extravasculaire de fibrine 2- Dissociation de la structure du vaisseau 3- Dégradation de la membrane basale 4- Migration des cellules endothéliales et invasion de la MEC 5- Prolifération des cellules endothéliales 6- Formation de la lumière capillaire MIGRATION CELLULAIRE ET ANGIOGÉNÈSE

4 LES SYSTEMES ENZYMATIQUEES RESPONSABLES DE LA DEGRADATION DE LA MEC CLIVAGE DE PROTEINES DE LA MEC: - FIBRONECTINE - LAMININE - THROMBOSPONDINE - FACTEUR WILLEBRAND LIBERATION DE FACTEURS ANGIOGENIQUES - VEGF - bFGF (FGF-2) - TGF- ACTIVATION DES MMP ROLES DE LA PLASMINE DANS LA DEGRADATION DE LA MEC:

5 LA PLASMINE ENZYME CLE DU SYSTEME FIBRINOLYTIQUE 1939: description dune activité fibrinolytique au niveau des vaisseaux en croissance, par Clark et Clark Linhibition de la plasmine par lacide tranexamique ou lacide -amino caproïque inhibe langiogénèse Les souris Plg -/- ont une angiogénèse réduite (Cesarman-Maus et. Hajjar, BJH 2005; 129: 307)

6 LE RECEPTEUR DE LUROKINASE (CD 87) LOCALISATION DE Lu-PA SUR UN POLE DE LA CELLULE

7 Glycoprotéine de 55 kDa, fortement glycosylée, ancrée dans la membrane par un glycophosphatidyl inositol 3 fonctions: - localisation de luPA sur la membrane cellulaire (AA 1-48; AA ) - fixation de la vitronectine - clairance de luPA STRUCTURE DU RECEPTEUR DE LUROKINASE (Blasi & Carmeliet, 2002; 3: 932) Activité chimiotactique Mobilité

8 LEXPRESSION du-PAR et du-PA EST AUGMENTEE PAR LES FACTEURS ANGIOGENIQUES (Mandriota et coll. J Biol Chem, 1995; 270:9709) Tem IL-4 IL-10 OSM u-PA u-PAR Actine (Pepper et coll. J Cell Biol, 1993; 122:673)

9 LE BLOCAGE DE Lu-PAR PAR DES ANTICORPS INHIBE LA FORMATION DE CAPILLAIRES IN VITRO ABC bFGF + MAb H-2 bFGFContrôle (Kroon et coll., ATVB, 1999; 154: 1731)

10 u-PAR ET ADHESION CELLULAIRE EFFET DIRECT MULTIMERIQUE

11 u-PAR ET ADHESION CELLULAIRE EFFET INDIRECT

12 INTERACTIONS DU RECEPTEUR DE LUROKINASE AVEC LE PAI: CLAIRANCE DE Lu-PA ET MIGRATION

13 Lu-PAR EST REEXTERNALISE APRES DEGRADATION DU COMPLEXE u-PA/PAI-1 T = 0 T = 30 T = 120 T = 60 T = 30 + RAP T = 120 T = 0 (Incubation avec cycloheximide) Rôle dans le détachement de la cellule Les souris PAI-1 -/- ont une angiogénèse réduite en raison dune migration défectueuse des cellules endothéliales (Bajou et coll, 1998; 4: 923)

14 u-PAR ET TRANSMISSION DU SIGNAL (1) Lu-PA OU SON EXTREMITE AMINO TERMINALE (ATF) INDUIT LA MIGRATION CELLULAIRE ET LA PROLIFERATION DES CELLULES ENDOTHELIALES (Stahl et coll., Cancer Res, 1994; 54: 3066) NECESSITE DADAPTATEURS

15 u-PAR ET TRANSMISSION DU SIGNAL ROLE DES INTEGRINES

16 u-PAR ET TRANSMISSION DU SIGNAL AUTRES ADAPTATEURS

17 ACTIVATION LA VOIE DES JAK/STAT DANS LES CELLULES ENDOTHELIALES (Dumler et coll., ATVB, 1999; 19: 290) STAT-1: impliquée dans la prolifération des cellules endothéliales Lactivation est inhibée si les cellules sont traitées par PI-PLC rôle de lu-PAR Co-précipitation de lu-PAR avec Jak-1 et Tyk2 La liaison duPA ou dATF induit la translocation de STAT-1 dans le noyau

18 u-PAR ET TRANSMISSION DU SIGNAL ROLE DE LA CAVEOLINE

19 LE BLOCAGE DE LINTERACTION u-PA/u-PAR BLOQUE LANGIOGENESE AA de lu-PA INTERAGISSENT AVEC L u-PAR LOCTAPEPTIDE A6 (KPSSPPEE) INHIBE lANGIOGENESE TUMORALE (Guo et coll, FASEB J, 2000; 14: 1400)

20 LATF COUPLE A LALBUMINE BLOQUE LANGIOGENESE Une chimère ATF-Albumine bloque la déformabilité des cellules endothéliales (Li et coll., FEBS Lett. 1996; 12;380)

21 UN ADENOVIRUS PRODUISANT DE LATF BLOQUE LANGIOGENESE (Li et coll., Gene Ther ; 5: 1105-) Control + AdmATF (J20) Xénogreffe de MDA-MB-231 chez la souris Nude

22 AUGMENTATION DEXPRESSION DU CD 87 EN FONCTION DU STADE DES LESIONS ATHEROMATEUSES MNA: artères normales EL: lésions précoces FP: Plaques fibreuses CP: Plaques calcifiées (Steins et coll, Blood Coag Fibrin., 2004) (Besta et coll., Thromb Res., 2004; 114: 283)

23 LE RECEPTEUR DE LUROKINASE (CD87) ET LADHESION LEUCOCYTAIRE (Chavakis et coll., Bioch Soc Trans 1999) Les monocytes des souris uPAR -/- présentent un défaut de migration

24 Thoracic aorta ± ± * ± ** n uPAR anti-MAC-1 Ig G2 non rel. LuPAR EST IMPLIQUE DANS LINFILTRATION DE LA PAROI VASCULAIRE CHEZ LES SOURIS APO E -/- Le CD11b est impliqué dans linfiltration des monocytes (Gu et coll., J Cell Physiol, 2005; 204: 73)

25 Lu-PAR DES MONOCYTES EST AUGMENTE A LA PHASE AIGUË DE LINFARCTUS DU MYOCARDE (CSA : angor stable) ADHESION SUR LES CELLULES ENDOTHELIALES (May et coll, Blood. 2002; 100: 3611)

26 µg/ml LES LIPOROTEINES ET LEURS FORMES OXYDEES AUGMENTENT LEXPRESSION Du-PAR A LA SURFACE DES MONOCYTES * * * µg/ml 1,2 1,0 0,8 0,6 0 u-PA (IMF) LDLLDL ox µg/ml Lp(a) Lp(a) ox 1,2 1,0 0,8 0,6 0 ** * 2 1,8 1,6 1,4 1,2 1 0,8 0 u-PAR (IMF) LDLLDL ox Lp(a) Lp(a) ox * ** * 2 1,8 1,6 1,4 1,2 1 0,8 0 (Ganne et coll, Thromb Haemos, 1999)

27 Diminution du-PA et du-PAR induite par les lipoprotéines in vitro Témoin LDL LDL ox u-PA u-PAR (Ganne et coll, Thromb Haemos, 1999) LES STATINES DIMINUENT LEXPRESSION Du-PAR, DE SON PAR LES MONOCYTES IN VITRO ET IN VIVO Tem AVK AVK AIA TVP p = 0,003 p = 0,001 Diminution du-PAR à la surface des monocytes de patients traités par des statines

28 LIL-10 DIMINUE LEXPRESSION Du-PAR PAR LES MONOCYTES ET LEUR ADHESION SUR LE FBG OU LA VN (Paysant et coll., Br J Heamatol 1998; 100:45)

29 CONCLUSION LE RECEPTEUR DE LUROKINASE JOUE UN ROLE DYNAMIQUE IMPORTANT DANS LES PHENOMENES DADHESION ET DE MIGRATION CELLULAIRE IL CONSTITUE UN DES ELEMENTS PERMETTANT LA DEGRADATION DES PROTEINES DE LA MATRICE EXTRACELLULAIRE, MAIS VOIT SON ACTIVITE MODULEE PAR LES COMPOSANTS DE LA MATRICE LES MECANISMES DE TRANSDUCTION DU SIGNAL RESTENT A ELUCIDER LA MODULATION PHARMACOLOGIQUE DE Lu-PAR PEUT CONSTITUER DE NOUVELLES CIBLES PHARMACOLOGIQUES

30 REMERCIEMENTS Pr JP VANNIER Pr JP VANNIER Pr C. SORIA Pr C. SORIA C. CORBIERE, MCU C. CORBIERE, MCU B. LENORMAND B. LENORMAND E. LEGRAND E. LEGRAND D. BIGOT D. BIGOT S. LECLEIRE S. LECLEIRE J. PAYSANT J. PAYSANT F. GANNE F. GANNE Bienvenue à I. DUBUS


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