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REPONSE INFLAMMATOIRE LES MECANISMES Professeur Lionel Prin – Immunologie – Lille 2 Université de Lille – Nord de France.

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Présentation au sujet: "REPONSE INFLAMMATOIRE LES MECANISMES Professeur Lionel Prin – Immunologie – Lille 2 Université de Lille – Nord de France."— Transcription de la présentation:

1 REPONSE INFLAMMATOIRE LES MECANISMES Professeur Lionel Prin – Immunologie – Lille 2 Université de Lille – Nord de France

2 REPONSE INFLAMMATOIRE Définition et Objectifs ENC DEFINITION : SIGNAL DALERTE (protection ou aggression) PREVALENCE +++ (25 à 30%) SIGNE DAPPEL +++ URGENCE / GRAVITE OBJECTIFS ECN 1 - EXPLIQUER LES PRINCIPAUX MECANISMES DE LA REACTION INFLAMMATOIRE ET LES POINTS DIMPACT DES THERAPEUTIQUES ANTI-INFLAMMATOIRES 2 – EXPLIQUER LES MANIFESTATIONS BIOLOGIQUES ET CLINIQUES DUN SYNDROME INFLAMMATOIRE AIGU OU CHRONIQUE 3 – ARGUMENTER LES PROCEDURES DIAGNOSTIQUES DEVANT UN SYNDROME INFLAMMATOIRE BIOLOGIQUE OU UNE VS ELEVEE INEXPLIQUEE

3 REACTION INFLAMMATOIRE Plan MECANISMES REACTION LOCALE REACTION GENERALE SEMEIOLOGIE CONTEXTE EVIDENT ENQUETE EG INFECTIONCANCER BRULURES… INFECTION CANCER MALADIE DE SYSTEME THROMBOSE SIGNES CLINIQUES SIGNES BIOLOGIQUES HEMOGRAMME VS ELECTROPHORESE « PROFIL PROTEIQUE »

4 DEFINITION DE LA REACTION INFLAMMATOIRE EXOGENEENDOGENE (Infection) (Ischémie, cristaux durate…) ORIGINE SIGNAL DE DANGER LOCALE Aigue ou chronique (exemple : une plaie infectée) GENERALE Suraiguë (exemple : le choc septique ) ADAPTEE Défense / RéparationINADAPTEE Maladies inflammatoires Spécifiques dorgane ou systémiques REPONSE 3 Séquences dévénements 1) Une phase dinitiation (effecteurs primaires) 2) Une phase damplification (effecteurs secondaires) 3) Une phase de résolution efficace ou inefficace SIGNES LOCAUX SIGNES GENERAUX Douleur, Rougeur, Chaleur, Oedème Fièvre, Amaigrissement, Asthénie Insuffisance circulatoire

5 REACTION LOCALE AIGUE OU CHRONIQUE LES MECANISMES INITIATION DE LA REPONSE Libération de médiateurs nociceptifs (bradykinine) : DOULEUR Etape brève de vasoconstriction artériolaire Puis vasodilatation et augmentation de la perméabilité vasculaire : DOULEUR – OEDEME – CHALEUR - ROUGEUR Libération de médiateurs vasoactifs : LA PHASE VASCULAIRE MEDIATEURS VASOACTIFS BRADYKININE (système contact) Vasoperméabilité – douleurs SEROTONINE (Plaquettes) vasoconstriction C2-KININE (Système complément) HISTAMINE (Mastocyte) NO (Cellules inflammatoires) CYTOKINES (Plaquettes, cellules endothéliales)

6 Exemple de la plaie cutanée Caillot de fibrine (Colmatage) Sérotonine (Plaquettes) Brèche vasculaire Cytokines (Cellules endothéliales ) Bradykinine (activation du système complément) 1)Arrêter lhémorragie 2)Passage de facteurs plasmatiques Histamine (mastocytes) Plasmine (Fibrinolyse) Activation du complément Événement précoce Événement + tardif Libération de facteurs vaso-actifs et chimiotactiques Expression des molécules d'adhérence 3) Recrutement et activation des cellules inflammatoires 3) Recrutement et activation des cellules inflammatoires (mobilisées ou résidentes) Polynucléaires neutrophiles (sang), monocytes (sang)/ macrophages (tissus), mastocytes

7 Phase cellulaire de la réponse inflammatoire amplification Recrutement et pré-activation des cellules inflammatoires SucresSélectines Roulement ("Rolling") Facteurs chimiotactiques Ils recrutent et pré-activent Action ciblée Leucotriènes Prostaglandines Anaphylatoxines (C3a, C5a) Cytokines Action + ciblée IL-8 neutrophiles MCP-1 monocytes éotaxine éosinophiles Etalement ("Flattening")Intégrine Super famille des Ig "Migration transendothéliale" Matrice

8 Superfamille des immunoglobulines PECAM (CD31) ICAM-1AutreCD44 CD31LFA-1 Acide hyaluronique Molécules d'adhérence (site d'expression) (site d'expression)Ligands SélectineL-Sélectines (cellule circulante) E-Sélectines (cellule endothéliale, plaquettes) P-Sélectines (Cellule endothéliale, plaquettes) GLyCAM – 1, CD34, MAdCAm - 1 (cellule endothéliale) ESL-1 (cellule circulante) PSGL-1 Intégrines (cellule circulante) 2 Intégrines 2 Intégrines LFA-1 Mac – 1 (CR-3) CR-4 (p150-95) 1 Intégrines 1 Intégrines VLA-4 ( 4 1) VLA-6 ( 6 1) 7 Intégrine 7 Intégrine Cellule endothéliale Matrice ICAM – 1 Fibrinogène ICAM – 1 Fibrinogène ICAM – 1 ICAM – 2 ICAM - 1 VCAM – 1 Fibronectine Laminine Laminine MAdCAm – 1, CD62-L Fibronectine

9 Phase cellulaire de la réponse inflammatoire - Amplification Activation des cellules inflammatoiresCytokines Action auto- ou paracrine Action auto- ou paracrine Chimiokines Médiateurslipidiques Amineschimiotactiques Protéinescationiques Neuropeptides Immunoglobulines Fractions du complément Celluleinflammatoire Survie Apoptose Nécrose (formation du pus)Conséquences Inflammation Défense Celluleinflammatoire Médiateurslipidiques PGPG LTLT PAFPAF Aminesvasoactives HistamineHistamine SérotonineSérotonine - Protéines cationiques - Protéases - Radicaux libres Peptides vasoactifs CytokinesChimiokines

10 Réponse inflammatoire : les médiateurs Amines vasoactives : histamine, sérotonine Peptides vasoactifs Déjà actifs et stockés (dégranulation mastocytaire) Ou activés : exemple des kinines Système du Complément Recrutement et activation cellulaire (inflammation) Opsonisation (défense) Lyse (défense) Médiateurs lipidiques Actifs sur les vaisseaux, les fibres musculaires lisses… (inflammation) Recrutement et activation cellulaire (inflammation) Cytokines Chimiokines Recrutement et activation cellulaire (inflammation) Protéases Facilite la migration des cellules dans la matrice(inflammation) Rôle dans le remodelage tissulaire (réparation) Rôle dans la défense de lhôte

11 PROTEASES SERINE-PROTEASES METALLO-PROTEASES SERPINS TIMPs CASCADES PROTEOLYTIQUES / PROTEOLYSE MATRICIELLE DESEQUILIBRES : OANH – EMPHYSEME… PROTEINES CATIONIQUES – GRANULAIRES INFLAMMATION MEDIATEURS LIPIDIQUES PAF/ACETHER LT PG CYTOKINES ET CHEMOKINES DESEQUILIBRES : « STRESS » OXYDANT « STRESS » VASOMOTEUR (NO) ANTIOXYDANTS PRODUCTION DE RADICAUX LIBRES OXYGENES ET NITRES MEDIATEURS DÉFENSE Dégâts collatéraux

12 MEDIATEURS O2°O2° O 2 ° = oxygène singuletH2O2H2O2 Toxicité OH ° NAPDH oxydase H 2 O 2 + Cl HOCl (acide hypochloreux = eau de Javel) 1 OH ° Myéloxydase Monoxyde d'azote (NO) Dioxyde d'azote (NO 2 ) Peroxynitrite (ONOO - ) NO° (nitrosonium) Ions nitroxyles (NO - ) NO Synthase (inductible) -

13 MEDIATEURS Phospholipides de membrane Phospholipase A2Phospholipases A2 Lyso-pafAcide arachidonique Acetyl Transférase Voie Cyclo-oxygénase PAF-acether Voie Lipo-oxygénase LTA4 5-HETE LTB4 LTC4 LTD4 LTE4 PGD2 PGE2 PGF2 PGI2 TXA2 PG = Prostaglandines LT = Leucotriènes Tx = Thromboxane

14 Points dimpact des thérapeutiques Anti-inflammatoires (1)

15 Points dimpact des thérapeutiques anti-inflammatoires (2)

16 Médiateurs Cytokines et chimiokinesCelluleinflammatoire Amplification de la réponse inflammatoire Récepteur / Émetteur de signaux Régulation Activation Autocrine Paracrine Récepteur Cytokine Compétiteur (IL-1Ra) Récepteur soluble Ac anti- cytokine Ac anti- récepteur

17 Médiateurs Cytokines et chimiokines Anti-inflammatoires IL-10 TGF- IL-1RA Pro-inflammatoires TNF IL-1 IL-6 IL-12 IL-18 IFN-

18 UNE CYTOKINE PRO INFLAMMATOIRE : IL17 CD4+ TH17 IL 23 (survie expansion) IL 17 (inflammation) TGF IL6 INF

19 Cytokines et réponse inflammatoireCytokinespro-inflammatoires Hyperleucocytose Moelle osseuse Migration, diadépèse, activation cellulaire, afflux cellulaire Vaisseaux Fièvre (somnolence) (anorexie) SNC Amaigrissement Protéines de linflammation CRP Haptoglobine Collectines... Foie Relation VS, EP, profil protéique - Chimiotactisme - Libération de : chimiokines, cytokines protéases protéines cationiques médiateurs lipidiques radicaux libres Cellules

20 Effets du TNF dans le choc septique TNF = Cytokine expérimentale du choc Fièvre Troubles de la coagulation Nécrose ischémique Augmentation des lactates Acidose métabolique Métabolisme du NO Hypotension, Cytotoxicité Hypotension Hyper- puis hypoglycémie Augmentation des catécholamines Perturbations métaboliques Hypocalcémie Rein Poumon Coeur SNC Souffrance viscérale Insuffisance rénale Syndrome de détresse respiratoire Défaillance myocardique Somnolence confusion coma

21 Points dimpact des thérapeutiques anti-inflammatoires (3) Action sur les cytokines pro-inflammatoires ANTI-TNF Récepteurs solubles du TNF IL-1RA ANTI-IL-6

22 SIGNES CLINIQUES SIGNES LOCAUX SIGNES GENERAUX Douleur Rougeur Chaleur Oedème Fièvre Amaigrissement Asthénie Insuffisance circulatoire

23 SYNDROME INFLAMMATOIRE : EXAMENS COMPLEMENTAIRES Guide : Clinique - Terrain Examens de première intention NFS - VS EP (Electrophorèse des protéines sériques), Profil protéique BH (Bilan hépatique) Hémocultures ECBU Radiographie de thorax Examens de seconde intention DEPENDENT DE LORIENTATION DIAGNOSTIQUE

24 SIGNES BIOLOGIQUES 1. HEMOGRAMME ANEMIE INFLAMMATOIRE (SITUATION CHRONIQUE) HYPERLEUCOCYTOSE RAREMENT < 8 g/dl AREGENERATIVE : NUMERATION DES RETICULOCYTES (< /mm3) NORMO ou MICROCYTAIRE (volume globulaire moyen) NORMO ou HYPOCHROME (concentration corpusculaire moyenne en Hb) HYPOSIDEREMIE FERRITINEMIE ( CARENCE MARTIALE) + TRANSFERRINEMIE BASSE IL8 ET NEUTROPHILES (THROMBOCYTOSE)

25 SIGNES BIOLOGIQUES 2. VITESSE DE SEDIMENTATION VSHOMME FEMME AVANT 50 ANS 15 mm/h 20 mm/h APRES 50 ANS 20 mm/h 25 mm/h VS ELEVEE GROSSESSE 3ème TRIMESTRE(40-50 mm/h) PRISE DOESTROPROGESTATIFS ANEMIE HYPERGAMMAGLOBULINEMIE SYNDROME NEPHROTIQUE – INSUFFISANCE RENALE CHRONIQUE HYPERLIPEMIE VS FAUSSEMENT NORMALE CRYOGLOBULINEMIE VS CRPFIBRINOGENE SD INFLAMMATOIRE ABSENCE DE SD INFL GROSSESSE

26 SIGNES BIOLOGIQUES 3. ELECTROPHORESE DES PROTEINES SERIQUES SD INFLAMMATOIRE : 1 et GLOBULINES MONOCLONALE POLYCLONALE - MAI (LED. GS. PR…) - HEPATOPATHIES CHRONIQUES - INFECTIONS CHRONIQUES - LYMPHOMES - SARCOIDOSE HYPERGAMMAGLOBULINEMIE

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28 SIGNES BIOLOGIQUES 4. « PROFIL PROTEIQUE » PRI ET AMPLITUDE DE VARIATION (AV) TAUX : ELEVE : BAS REPONSE : RAPIDE – LENTE DEMI-VIE : COURTE - LONGUE ALBUMINE TRANSFERRINE CRP : LED EN POUSSEE HAPTO : HEMOLYSE FIBRINOGENE : CIVD C : CIC AV PRI CRP FIBRINOGENE C

29 SYNDROME INFLAMMATOIRE : PRINCIPALES CAUSES INFECTIEUSES NEOPLASIQUES Lymphomes hodgkiniens et non hodgkiniens Cancers solides VASCULARITES MAI NECROSES MALADIES THROMBO-EMBOLIQUES AUTRES MALADIES INFLAMMATOIRES Escarres, nécroses tumorales Foie : Cirrhoses et hépatites chroniques (IgG : HCA ; IgA : alcool : bloc - ; IgM : CBP) Intestins : Crohn – RCH …


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