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TRAITEMENT DE L’HÉPATITE B Patrick Marcellin. L’HÉPATITE B EN FRANCE - 0,7% (300.000) porteurs chroniques* - 3ème cause de cirrhose et CHC - Mortalité:

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1 TRAITEMENT DE L’HÉPATITE B Patrick Marcellin

2 L’HÉPATITE B EN FRANCE - 0,7% ( ) porteurs chroniques* - 3ème cause de cirrhose et CHC - Mortalité: 1500/an** - < dépistés traités nouveaux traités par an * InVS 2005** INSERM CépiDC, FPRH, AFEF, InVS Marcellin et al. J Hepatol 2008

3 QUI TRAITER

4 QUI TRAITER Guidelines EASL 1.Indications semblables pour HC AgHBe + ou AgHBe - 2. Indication dépend de: - ADN VHB - ALAT - PBH EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 in press

5 AgHBe + et AgHBe - QUI TRAITER Guidelines EASL EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 in press

6 AgHBe + et AgHBe - QUI TRAITER Guidelines EASL EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 in press ADN VHB < 4 log ALAT = N

7 AgHBe + et AgHBe - QUI TRAITER Guidelines EASL Surveiller EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 in press ADN VHB < 4 log ALAT = N

8 AgHBe + et AgHBe - QUI TRAITER Guidelines EASL Surveiller EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 in press ADN VHB < 4 log ALAT = N ADN VHB > 4 log et/ou ALAT > N PBH > A1/F1

9 AgHBe + et AgHBe - QUI TRAITER Guidelines EASL Surveiller EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 in press ADN VHB < 4 log ALAT = N ADN VHB > 4 log Et/ou ALAT > N PBH > A1F1 Traiter

10 COMMENT TRAITER

11 TRAITEMENT ACTUEL DE L’HEPATITE CHRONIQUE B - Interferon alpha - Lamivudine - Adéfovir - Entécavir - Telbivudine - Tenofovir - Interferon pegylé

12 TRAITEMENT ACTUEL DE L’HEPATITE CHRONIQUE B - Interferon alpha - Lamivudine - Adefovir - Entecavir - Telbivudine - Tenofovir - Interferon pegylé

13 INCIDENCE DE LA NÉGATIVATION DE L’AgHBs EN FONCTION DE LA SÉROCONVERSION HBe Moucari et al. J Hepatol 2009 in press 64% 17% p<0,001

14 ADN VHB négatif Seroconversion HBe Seroconversion HBs HBsAg SEROCONVERSION HBs: LE CHAMPION DES CRITÈRES

15 EVOLUTION (10 ans) APRÈS TRAITEMENT IFN AgHBs+ AgHBs- CHC : 60 Ascite : 50 Hemorhagie: 00 Transplantation: 00 Mortalité (CHC): 40 Moucari et al. J Hepatol 2009 in press

16 CINÉTIQUE DE L’AgHBs Moucari et al. AASLD 2007

17 TRAITEMENT ACTUEL DE L’HEPATITE CHRONIQUE B - Interferon alpha - Lamivudine - Adefovir - Entecavir - Telbivudine - Tenofovir - Interferon pegylé

18 Resistance à la Lamivudine (mutations YMDD) 1 an2 ans3 ans4 ans Incidence Resistance (%)

19 TRAITEMENT ACTUEL DE L’HEPATITE CHRONIQUE B - Interferon alpha - Lamivudine - Adefovir - Entecavir - Telbivudine - Tenofovir - Interferon pegylé

20 ADEFOVIR DANS L’HC AgHBe+ Efficacité à 3 ans ADN VHB - AgHBe - Séroconversion HBe 1 an 2 ans 3 ans Marcellin et al. NEJM 2003 Marcellin et al. Hepatology 2008 %

21 ADEFOVIR DANS L’HC AgHBe - Résultats à 5 ans 68% 71% 77% 67% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% ADN VHB négatif Hadziyannis et al. Gastroenterology 2006 Patients (%)

22 RESISTANCE : ADV vs LAM 1234 Incidence Resistance (%) LAM (YMDD) ADV (N236T, A181V) 18 Hadziyannis et al. Gastroenterology Ans 69

23 PREDICTION DE LA RESISTANCE A L’ADV - ADN VHB < 3 log à S483% - ADN VHB > 3 log à S48> 50% Marcellin et al. J Hepatol 2006

24 TRAITEMENT ACTUEL DE L’HEPATITE CHRONIQUE B - Interferon alpha - Lamivudine - Adéfovir - Entecavir - Telbivudine - Tenofovir - Interferon pegylé

25 ENTECAVIR VS LAMIVUDINE ADN VHB négatif à 1 an Chang et al. NEJM 2006 Lai et al. NEJM 2006 AgHBe - 72% 90% Lamivudine Entecavir P<0,001 AgHBe + 36% 67% P<0,001

26 ENTECAVIR DANS L’HC AgHBe + ADN VHB négatif (sous-groupe de 146/354 patients) 1 an 2 ans3 ans 58% 85% 90% Han et al. AASLD ans 91% N=146N=140N=134N=112 5 ans 94% N=94

27 ENTECAVIR Resistance à 5 ans LAM naifs*1,2%** LAM resistants*51% * Sous-groupes de patientsTenney et al. APASL 2008 ** Stable entre 3 et 5 ans

28 TRAITEMENT ACTUEL DE L’HEPATITE CHRONIQUE B - Interferon alpha - Lamivudine - Adefovir - Entecavir - Telbivudine - Tenofovir - Interferon pegylé

29 TELBIVUDINE ADN VHB NÉGATIF A 1 et 2 ANS. N= % 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% AgHBe + AgHBe - Lai et al. NEJM %

30 TELBIVUDINE ADN VHB NÉGATIF A 1 et 2 ANS. N= % 88% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% AgHBe + AgHBe - Lai et al. NEJM % 60%

31 TELBIVUDINE Resistance à 2 ans AgHBe +22% AgHBe -8,6% Lai et al. NEJM 2007

32 S 24 95% ADN VHB - Telbivudine chez les patients AgHBe - ADN VHB <7 log 10 (n=91) S % ADN VHB - 2% resistance Zeuzem S et al. AASLD 2007

33 TRAITEMENT ACTUEL DE L’HEPATITE CHRONIQUE B - Interferon alpha - Lamivudine - Adéfovir - Entécavir - Telbivudine - Tenofovir - Interferon pegylé

34 TENOFOVIR ADN VHB NÉGATIF A 1 AN. 73%* 93%* AgHBe + AgHBe - Marcellin et al. NEJM 2008* Stable à 2 ans (AASLD 2008)

35 TENOFOVIR Resistance à 2 ans AgHBe +0% AgHBe -0% Marcellin et al. AASLD 2008 Heathcote et al. AASLD 2008

36 PAS DE CORRELATION ENTRE LA PUISSANCE ANTIVIRALE ET LA SEROCONVERSION ADN VHB Séroconv Séroconv (log) HBe HBs - Lamivudine 5.018% 0% - Adefovir 4.012% 0% - Entecavir 7.021% 1,6% - Telbivudine 6.526% 0% - Tenofovir 5.521% 3,2%

37 TRAITEMENT ACTUEL DE L’HEPATITE CHRONIQUE B - Interferon alpha - Lamivudine - Adéfovir - Entécavir - Telbivudine - Tenofovir - Interferon pegylé

38 IFN PEG DANS L’HEPATITE CHRONIQUE AgHBe -

39 HBV DNA < 400 copies/mL 87% % 73% IFN PEG a2a + placebo IFN PEG a2a + LAM LAM 7% IFN PEG a2a + placebo IFN PEG a2a + LAM LAM 20% 19% Fin Tx S24 post-Tx Marcellin et al. NEJM 2004

40 HBs -Séroconversion HBs NÉGATIVATION ET SÉROCONVERSION HBs 3% 4%3% 2% 0% Marcellin et al. NEJM 2004

41 FACTEURS PRÉDICTIFS DE RÉPONSE – ALT élevées (>3N) – ADN VHB bas (<7 log)

42 mois 3 ans ALAT N AgHBs négatif Patients (%) IFN PEG a2a DANS L’HC AgHBe-NEGATIF RÉSULTATS A 6 MOIS VS 3 ANS n=177n=116 ADN VHB <400 cp/mL Marcellin et al. Gastroenterology 2009 in press

43 mois 3 ans ALAT N AgHBs négatif Patients (%) IFN PEG a2a DANS L’HC AgHBe-NEGATIF RÉSULTATS A 6 MOIS VS 3 ANS n=177n=116 ADN VHB <400 cp/mL Marcellin et al. Gastroenterology 2009 in press 44%

44 AgHBe + et AgHBe - COMMENT TRAITER Guidelines EASL EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 in press

45 AgHBe + et AgHBe - COMMENT TRAITER Guidelines EASL EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 in press IFN PEG ADN VHB < 7 log ALAT > 3N

46 AgHBe + et AgHBe - COMMENT TRAITER Guidelines EASL ADN < 1 log à S12 EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 in press IFN PEG ADN VHB > 7 log ALAT > 3N

47 AgHBe + et AgHBe - ANALOGUE Entecavir ou Tenofovir Telbivudine si ADN<7log COMMENT TRAITER Guidelines EASL < 1 log à S12 EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 in press IFN PEG ADN VHB > 7 log ALAT > 3N

48 AgHBe + et AgHBe - ANALOGUE Entecavir ou Tenofovir Telbivudine si ADN<7log COMMENT TRAITER Guidelines EASL IFN PEG ADN VHB > 7 log ALAT > 3N

49 AgHBe + et AgHBe - ANALOGUE Entecavir ou Tenofovir Telbivudine si ADN<7log Si ADN + à S24-48 Changer analogue COMMENT TRAITER Guidelines EASL EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 in press IFN PEG ADN VHB > 7 log ALAT > 3N

50 COMMENT AMÉLIORER L’EFFICACITÉ? - Bien sélectionner les patients+++ - Nouveaux antiviraux? - Diminuer la résistance? - Augmenter la séroconversion HBs (quantification de l’AgHBs)

51 AgHBs: “Stopping Rule” Réponse Sérologique Précoce=0,5 log à S12 48 Patients traités par IFN PEG a2a RSP - PPV = 89 % NPV = 90 % Week 12 ↓ HBsAg < 0.5 log IU/mL Moucari et al. Hepatology 2009 RSP +

52 IFN PEG + LAM > IFN PEG ou LAM Semaines Traitement Mean HBV DNA (log 10 cp/mL) IFN PEGa2a + placebo lamivudine + lamivudine IFN PEGa2a – 4.1 – 5.0 – 4.2 Marcellin et al. NEJM log

53 CONCLUSION - L’IFN PEG alpha 2a permet d’obtenir une réponse prolongée chez 1/3 des malades, avec une probabilité de séroconversion HBs élevée (15% par an). - Les analogues actuels (entecavir, telbivudine, tenofovir) permettent de contrôler l’hépatite chronique B chez 70%- 90% des malades.

54 CONCLUSION Avec les analogues actuels: - L’incidence de la résistance est très faible (exiger ADN VHB indétectable) - Elle peut être prédite (ADN VHB + à semaines). - Elle peut être prévenue: « switch » avec un autre analogue ou l’IFN PEG - Le bénéfice d’une bithérapie d’emblée n’a pas été démontré.

55 CONCLUSION - Les bithérapies d’analogues ne sont pas plus efficaces mais pourraient diminuer la résistance à très long terme (tolérance?). - La bithérapie IFN PEG + LAM est la seule ayant montré sa supériorité. - Les bithérapies IFN PEG + nouveaux analogues sont en cours d’évaluation.

56

57 QUANTIFICATION DE L’AgHBs = L’AVENIR - AgHBs pendant traitement à 12S ou 24S: HBV “stopping rule” - pas de diminution de l’AgHBs: arrêt du traitement - diminution de l’AgHBs: continuer le traitement

58 S 24 71% ADN VHB - Telbivudine chez les patients AgHBe + ADN VHB <9 log 10 and ALAT ≥2N (n=80) S % ADN VHB - 52% seroconv HBe 1,8% resistance Zeuzem et al. AASLD 2007 Buti et al. Gastroenterol Hepatol 2008

59 COMMENT AMÉLIORER L’ÉFFICACITÉ? - Nouvelles molécules - Associations

60 NOUVEAUX ANALOGUES NUCLEOS(T)IDIQUES  Emtricitabine (FTC) AMM?  Clevudine (L-FMAU) Phase III  Pradefovir Stop  Autres ? Asselah et al. GCB 2008

61 ASSOCIATIONS 1 +1 > 1 ? - Adefovir + lamivudineNON - Emtricitabine + adefovirNON? - Telbivudine + lamivudineNON - IFN PEG + lamivudineOUI Marcellin et al. J Viral Hepatitis 2005

62 Moyenne ADN VHB (log 10 copies/ml) * Traitement lamivudine PEG IFN a2a + lamivudine 18% <1% P<0.001 PEG IFN + LAM vs LAM LAMIVUDINE RESISTANCE

63 TELBIVUDINE VS ADEFOVIR VS “SWITCH” 4,27 3,02 3, Semaines Diminution moyenne (Log 10 copies/mL +/- SE) ADV (n=45) ADV – LDT (n=45) LDT (n=45) Marcellin et al. EASL 2007

64 TENOFOVIR ADN VHB NÉGATIF A 1 AN. 93% AgHBe - Marcellin et al. AASLD %


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