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Cours 6. Syndromes immunoprolifératifs (ou lymphoprolifératifs)

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1 Cours 6

2 Syndromes immunoprolifératifs (ou lymphoprolifératifs)

3 Le follicule lymphoïde : étape cruciale dans la différenciation du lymphocyte B

4 Moelle osseuse Organes lymphoïdes secondaires (Rate et ganglions lymphatiques) Follicules lymphoïdes 12 3

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6 Nomenclature des phénomènes lymphoprolifératifs B selon le degré de différenciation de la cellule néoplasique (et en particulier par rapport au passage dans le follicule lymphoïde)

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8 Plasmocytes Cellules bien différenciées de la moelle hématopoïé- tique, ne se divisant plus et responsables de la sécrétion de la presque totalité des IgG et des IgA du plasma Les plasmocytes dérivent des plasmoblastes qui quittent les centres germinatifs La différenciation en plasmocytes se fait sous linfluence du microenvironnement de la moelle et sous celui de certaines cytokines (comme lIL-6) Ils meurent par apoptose après quelques semaines ou mois

9 Myélome multiple Maladie résultant de laccumulation de plasmoblastes néoplasiques (monoclonaux) dans la moelle osseuse et de la production par ceux-ci dune immunoglobuline monoclonale (généralement une IgG ou une IgA).

10 Plasmocytes dans le myélome

11 Plasmoblastes dans le myélome Cellules immatures daspect plasmoblastique Produisent peu dimmunoglobulines (moins que des plasmocytes normaux) Conservation des mutations somatiques (Ig) et des propriétés antigéniques de lidiotype –Utilité diagnostique –Utilité thérapeutique (vaccin?) Anomalies chromosomiques –Hypodiploïdie, 13q-, 14q+ Accumulation progressive de mutations (hors Ig) –c-myc, N-Ras, K-ras, p53

12 Myélome multiple La protéine monoclonale est appelée paraprotéine ou protéine M –60% des cas : IgG –20-25% des cas : IgA –15-20% des cas : pas dIg complète mais seulement des chaînes légères libres –IgM, IgD, biclonaux, non sécrétants : très rares Même si des Ig complètes sont synthétisées, on peut parfois trouver des chaînes légères libres dans lurine : protéine de Bence Jones

13 Protéine M Conséquence –Hyperviscosité –Dépôt dans les tubules rénaux (insuffisance rénale) –Déficit de sécrétion des immunoglobulines normales (infections à répétition) –Cryoglobulinémie (monoclonale ou mixte de type I) –Polyneuropathie (car les paraprotéines ont fréquemment une affinité pour certains antigènes des neurones) –Amyloïdose

14 Electrophorèse Nl Hyper- polyclonale Myélome Bence Jones urinaire

15 Confirmation de lanomalie de lélectrophorèse par immunoélectrophorèse

16 Myélome multiple Manifestations les plus fréquentes –Infections –Anémies –Lésions ostéolytiques –Insuffisance rénale 1% des morts par cancer dans les pays développés

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18 Le rôle de linterleukine 6 dans le myélome Concentrations accrues dIL-6 dans le sérum des patients atteints de myélome multiple Les cellules de myélome expriment des récepteurs pour lIL-6 mais ne sécrètent pas (ou peu) dIL-6 Production par les cellules stromales de la moelle sous linfluence des cellules myélomateuses

19 Interleukine 6 et myélome IL-6 essentielle à la survie et à la croissance des cellules myélomateuses IL-6 inhibe lapoptose des cellules myélomateuses (spontanée ou induite par les corticostéroïdes) IL-6 favorise la résorption osseuse (lésions lytiques associées au myélome) Traitements par anti-IL-6?

20 TRES IMPORTANT La présence dune gammapathie monoclonale nimplique pas nécessairement le myélome multiple! –Beaucoup plus souvent (20X) : gammapathie monoclonale de signification indéterminée (parfois appelée bénigne)

21 Distinguer le myélome multiple et la gammapathie monoclonale bénigne (de signification indéterminée…)

22 MM et gammapathie monoclonale « bénigne » Les gammapathies monoclonales bénignes sont 20 fois plus fréquentes que les MM surtout chez les personnes âgées Plaident pour le MM –IgG >30 g/l ou IgA > 20 g/l –Haute fréquence de plasmocytes dans la moelle –Lésions osseuses, insuffisance rénale, déficit dimmunoglobulines normales, anémie

23 Macroglobulinémie de Waldenström Prolifération de plasmocytes et de lymphocytes qui sécrètent des IgM Symptômes liés à lhyperviscosité Pas datteinte osseuse lytique Splénomégalie, hépatomégalie

24 Protéines M dans dautres situations LLC et lymphomes NHK –Parfois taux faibles de protéine M sans grande importance clinique ou pronostique

25 Transplantation autogreffe : chez le même individu (dun endroit du corps vers un autre) isogreffe : entre des jumeaux homozygotes génétiquement identiques allogreffe : entre individus génétiquement distincts mais appartenant à la même espèce xénogreffe : entre individus d espèces différentes

26 Rappels sur lalloréactivité

27 AA BB AABB Hybride F1 AB

28 Les lois de la transplantation: Les transplantations au sein de la même lignée de souris sont tolérées Les transplantations entre lignées distinctes sont rejetées Les transplantations d un parent vers un hybride F1 sont tolérées mais pas linverse

29 Jours Survie Jours Days Survie 1 er rejet 2 ème rejet Tolérance Nude mouse

30 Survie Days 2 ème rejet Transfert adoptif de lymphocytes T

31 Principes généraux de lalloreconnaissance Le rejet est lié à la présence de lymphocytes T Comme tout phénomène dépendant des lymphocytes T, il est régi par deux propriétés fondamentales –Mémoire –Spécificité

32 Alloantigènes molécules dont le polymorphisme interindividuel ou interespèces est responsable des réponses immunitaires allogéniques ou xénogéniques

33 plusieurs mécanismes responsables du polymorphisme –au niveau de séquences codantes du gène : protéines de séquences différentes d un individu à l autre (ex. CMH, Rhésus) –au niveau de lactivité denzymes impliquées dans la synthèse des épitopes antigéniques (ABH, Lewis) –au niveau de séquences régulatrices de lexpression du gène (selon les individus : expression ou pas dexpression de la protéine considérée). Alloantigènes

34 Les différents systèmes alloantigéniques groupes sanguins (ABO, Rh) et autres complexe majeur dhistocompatibilité antigènes mineurs dhistocompatibilité –tout ce qui nest pas MHC (ou ABO Rh) et qui peut provoquer un rejet (généralement lent et chronique). Ex : antigène H-Y

35 il existe dautres protéines polymorphiques allotypiques qui interviennent peu dans l histocompatibilité (p. ex. allotypes des immunoglobulines, allotypie de certains antigènes de différenciation des lymphocytes T (CD…) Les différents systèmes alloantigéniques

36 Molécules du CMH

37 Pourquoi les réponses immunitaires dirigées contres les allo-CMH sont-elles explosives? Parce que les TCR sont sélectionnés sur la base de leur affinité pour les molécules du CMH (sélection positive) Parce qe la sélection négative élimine les TCR qui ont trop daffinité pour les CMH (indépendamment de leurs peptides)

38 Mais La sélection négative nélimine que les TCR qui ont une forte affinité pour les CMH du soi Persistent donc en périphérie beaucoup de lymphocytes T dont le TCR a une forte affinité pour des allo-CMH Les réponses immunitaires aux allo-CMH intéressent une fraction importante des lymphocytes T

39 Molécules du CMH Classe I et Classe II Molécules présentatrices de peptides Classe I - intracellulaires / Classe II - extracellulaires Chaque molécule du CMH peut se lier à 1000 peptides différents Ligands pour TCR (sélection thymique) Gènes les plus polymorphiques du génome

40 Polymorphisme du CMH variants sérologiques : HLA-A 28 HLA-B61 HLA-C10 HLA-DR26 HLA-DP9 HLA-DQ6 variants alléliques : HLA-A 120 HLA-B249 HLA-C70 HLA-DR259 HLA-DP99 HLA-DQ55

41 Codominance Chaque cellule exprime 6 molécules de classe I différentes - 2 HLA-A, 2 HLA-B & 2 HLA-C (une copie de chaque parent) Les cellules spécialisées (CPA) expriment aussi jusquà 12 molécules de classe II Une copie de HLA-DR and HLA-DR de chaque parent qui peuvent sassocier pour former 4 molecules différentes Idem pour les chaînes et de HLA -DP et -DQ

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43 Typage HLA avant greffe les antigènes les plus importants (utilisés comme facteurs de pronostic du rejet) : HLA-A, HLA-B et HLA-DR –Peu dintérêt de matcher pour HLA-C –Intérêt marginal pour HLA-DQ pour ces antigènes, de 0 à 6 mismatches possibles entre donneurs et receveurs

44 Donneurs familiaux « 1 haplotype-match » = 3 mismatches

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46 Limportance du nombre de mismatches (cadavres)

47 Avantage des donneurs vivants par rapport aux donneurs cadavériques vivant avec 4 MM : 54% à 10 ans cadavre avec 1-2 MM : 45% à 10 ans influence fondamentale de lischémie de lorgane dans son immunogénicité

48 CD11c (marqueur des cellules dendritiques) CD86 Galucci et al ContrôlesVivantsApoptotiquesNécrotiques Incubation avec des fibroblastes (soi ou non-soi) Mort cellulaire non naturelle, résultant dune agression

49 Les différents types de rejet

50 Rejets hyperaigu et accéléré Des anticorps anti-HLA préexistants reconnaissent des antigènes sur le greffon phénomènes de type II activation du complément (hyperaigu <24h) recrutement de neutrophiles (C5a) (accéléré <5 jours) Inflammation massive, coagulation intravasculaire et ischémie du greffon

51 Origine de la présensibilisation Transfusions répétées (avant la disponibilité de lEPO) –mais effet en partie paradoxal des transfusions aucune transfusion = risque accru de rejet! effet protecteur de transfusion avec un sang partiellement HLA compatible (1 HLA-B et 1 HLA-DR)

52 Origine de la présensibilisation Grossesses Greffes préalables

53 Eviter le rejet hyperaigu Crossmatch : détection danticorps anti- HLA dans le sérum du receveur Dirigé contre lymphocytes du donneur –lymphocytes T : anti-HLA classe I –lymphocytes B : anti-HLA classes I et II Anti-classes II seulement : pas c/i absolue

54 Rejet aigu (5-90 jours après la greffe) Infiltration massive du greffon par des cellules mononuclées (lymphocytes T activés et macrophages) Phénomènes de type IV (hypersensibilité cutanée retardée) Importance des lymphocytes T CD4 de type Th1 (IL-2, IFN- )

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59 Un concept difficile mais qui a des implications pratiques: les deux modes dalloreconnaissance

60 Les deux types dalloreconnaissance

61 Afférences du rejet aigu : rôle des cellules dendritiques

62 Rôle central des lymphocytes T CD4 +

63 Culture lymphocytaire mixte et prévention du rejet aigu

64 Rejet chronique survient après plusieurs années lésions fréquentes dendartérite oblitérante pathogénie mal connue : rôle des phénomènes de type III? traitements immuno- suppresseurs peu efficaces

65 Complications de la transplantation

66 Les infections

67 Facteurs dimmunosuppression chez le transplanté

68 Chronologie des infections

69 Le rôle du CMV dans les complications

70 La présence dune infection opportuniste chez un greffé doit faire évoquer une réactivation de CMV

71 Donneur CMV+ : receveur CMV- Risque particulièrement grand : syndrome clinique dans 50 à 60% des cas

72 Cancers Cancers viro-induits –Kaposi –Lésions génitales ou anales à HPV –Lymphomes non Hodgkiniens –Syndromes lymphoprolifératifs liés à lEBV

73 Syndromes lymphoprolifératifs PTLD : posttransplantation lymphoproliferative disorders Liés au virus EBV et à un déficit de limmunosurveillance par les lymphocytes T CD4 +

74 Réponses immunitaires anti-EBV Mononucléose aiguë –Réponse T explosive Près de 50% des lymphocytes T CD8 + sont spécifiques dantigènes dEBV

75 Réponses immunitaires anti-EBV Mononucléose aiguë –Réponse cytotoxique essentiellement dirigée contre des antigènes de protéines exprimées en phase réplicative Sujets infectés asymptomatiques –Réponses cytotoxiques CD8 + dirigées contre EBNA3 –A fréquences plus basses et seulement chez certains sujets, réponses CD8 + dirigées contre LMP-1 et/ou LMP-2 –Persistence de lymphocytes CD8+ dirigés contre des protéines de phase réplicative (2 nde ligne de défense)

76 Les classes de produits Les corticoïdes Les inhibiteurs de la calcineurine Les inhibiteurs de la prolifération Les anti-lymphocytes Les inhibiteurs de la synapse immunologique

77 Les corticoïdes Un des piliers du traitement immunosuppresseur Via leur récepteur nucléaire, antagonisme direct de NF- B et de NF-AT 200 ou 300 mg de prednisone avant la greffe, réduction progressive pour atteindre dose de maintien (10 – 15 mg/jour) après 6 –12 mois Effets secondaires : cicatrisation difficile, cushing, ostéonécrose aseptique, infections, etc.

78 Les inhibiteurs de la calcineurine

79 Ciclosporine A (Neoral-Sandimmun ) FK506 ou tacrolimus (Prograft ) Diminuent la disponibilité nucléaire de deux facteurs transcriptionnels essentiels –NF-AT (synthèse dIL-2) : inhibition de la progression de G 0 en G 1 –NF- B : effets anti-inflammatoires

80 Les inhibiteurs de la prolifération Azathioprine (Imuran ) Mycophenolate mofetil (Cellcept ) Léflunomide (Arava ) Rapamycine (sirolimus)

81 Les anticorps anti-lymphocytaires Utilisés pour traiter (et parfois pour prévenir) le rejet Entraînent une immunosuppression profonde et un risque accru dinfection à CMV et de phénomènes lymphoprolifératifs –Sérum antilymphocytaire (cheval ou lapin) –Anticorps monoclonaux murins anti-CD3 (Orthoclone ) –En évaluation anticorps anti-CD4

82 Nouveaux anticorps plus sélectifs

83 Anticorps dirigés contre la chaîne du récepteur de lIL-2 –Leurs sélectivité permettra peut-être une utilisation prophylactique et non seulement thérapeutique du rejet –Anticorps chimérique : daclizumab –Anticorps humanisé : basiliximab (Simulect )

84 Schémas habituels en transplantation Induction –Soit agents du schéma de maintenance mais à forte dose –Soit dans les cas à risque addition prophylactique danticorps antilymphocytaires Maintenance –Classiquement trithérapie Corticoïde Inhibiteur de calcineurine Antiprolifératif Traitement du rejet –Bolus de corticoïdes –Anticorps antilymphocytaires

85 Les inhibiteurs de la synapse immunitaire : induction de la tolérance?

86 CD28 TCR CD4 CD80 ou CD86 Pas de perception du signal 1 Pas dactivation Pas danergie, Pas de tolérance TCR CD4 Perception du signal 1 Pas de perception du signal 2 Pas dactivation Anergie Tolérance CD28 CD80 ou CD86 Plus logique de chercher à bloquer le signal 2 que le signal de lantigène chez un greffé dorgane

87 B7 =CD80/86 CD40L=CD154

88 Agir sur le couple CD40/CD40L ou sur CD28/B7 pour prévenir le second signal donné au lymphocyte T et induire lanergie sélective des lymphocytes T qui ont reçu un signal 1


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