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HEREDITE MULTIFACTORIELLE -Tendance familiale certaine - Distribution non compatible avec une hérédité mendélienne Combinaison de multiples facteurs génétiques.

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1 HEREDITE MULTIFACTORIELLE -Tendance familiale certaine - Distribution non compatible avec une hérédité mendélienne Combinaison de multiples facteurs génétiques (polygéniques) et environnementaux

2 I – PRINCIPES DE LHEREDITE MULTIFACTORIELLE I – 1 Modèle élémentaire Exemple fictif : distribution de la taille génotypes petit grand aa aAAA Fréquence dans la population

3 Si la taille est déterminée par 2 loci, au lieu d1 : Le second locus possède aussi 2 allèles : B = grand b = petit 9 génotypes possibles dans la population : aabb, aaBb, aaBB, Aabb, AaBb, AaBB, Aabb, AABb, AABB La distribution nest pas encore normale mais est plus proche dune distribution normale que dans le cas du gène unique

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5 I – 2 Modèle avec seuil Maladies soit présentes, soit absentes faible élevée

6 Exemple : sténose du pylore Fréquence 3/1000 Plus fréquente chez les garçons (1 /2OO) que chez les filles (1 / 1000) seuil Faible susceptibilité élevée hommesfemmes

7 Autres exemples : - fente palatine isolée - anomalies du tube neural (anencéphalie et spinabifida) - pied bot - certaines formes de cardiopathies congénitales - accident vasculaire cérébral - diabète - certains cancers

8 I – 3 Risque de récurrence et schéma de transmission - Maladies mendéliennes - AD : risque de récurrence 50% - AR : 25% - Maladies multifactorielles, calcul du risque empirique - Critères de définition dune hérédité multifactorielle 1 - Le risque de récurrence est supérieur si plusieurs membres de la famille sont affectés 2 – Si lexpression de la maladie chez le proposant est plus sévère, le risque de récurrence est plus élevé 3 – Le risque de récurrence est plus élevé si le proposant est du sexe le moins souvent affecté 4 - Le risque de récurrence pour la maladie diminue souvent rapide ment chez les personnes présentant des liens de parenté éloignés

9 I 4 – Hérédité multifactorielle contre hérédité mendélienne Distinction entre - maladie multifactorielle : action simultanée de multiples facteurs génétiques et environnementaux à effet mineur -maladie monogénique avec hétérogénéité de locus Ex : ostéogénse imparfaite - mutations du chromosome 7 - mutations du chromosome 17 Mais chez 1 individu donné un seul gène est responsable de la maladie

10 II – INNE et ACQUIS = distinguer les effets des gènes et de lenvironnement 1 – Etude sur les jumeaux Naissances gémellaires 1/100 naissances - jumeaux monozygotes = clones naturels - jumeaux dizygotes = membres dune même fratrie Les jumeaux qui partagent le même caractère sont dits concordants Sinon = discordants Caractère totalement inné : coeff de corrélation =1 Jumeaux dizygotes partagent la moitié des gènes = 0,5

11 Taux de concordance Héritabilité Trait ou maladie jumeaux monozygotes dizygotes Troubles de lhumeur 0,79 0,24 >1 % de graisse corporelle 0,73 0,22 >1 Empreintes digitales 0,95 0,49 0,92 Rougeole 0,95 0,87 0,16 Héritabilité : % de variation dun caractère inné dans une population =1 pour traits déterminés par les gènes ~0 quand pas hérité

12 Méthodes basées sur les jumeaux présentent des failles - Lenvironnement des jumeaux monozygotes et dizygotes est censé être similaire : FAUX - Des mutations somatiques peuvent survenir au cours des divisions mitotiques des cellules embryonnaires de jumeaux monozygotes

13 2 – Etude sur les enfants adoptés Servent à estimer la contribution des gènes par rapport à lenvironnement - enfants nés de parents présentant la maladie - adoptés par des gens qui ne présentent pas la maladie - étudiés pour voir sils développent la maladie plus souvent que des enfants appartenant à une population témoin Exemple = la schizophrénie est observée - chez 8% à 10% des enfants adoptés dont les parents sont eux-même atteints -chez seulement 1% des enfants adoptés issus de parents non malades

14 III – MISE EN EVIDENCE DES GENES PATHOGENES - Hétérogénéité de locus - Interaction entre les multiples gènes - Diminution de la pénétrance - Début dépendant de lâge - Existence de phénocopies Méthodes utilisées - études de liaison entre la maladie et des marqueurs polymorphiques - méthode des paires de germains atteints Identification des gènes des maladies multifactorielles difficile

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16 Nombre de gamètes recombinés = Nombre de gamètes transmis Hypothèse 1 = il y a liaison et est < 0,5 la vraisemblance de cette hypothèse est symbolisée par L ( ) Hypothèse 2 = il ny a pas liaison et = 0,5 la vraisemblance de cette hypothèse est symbolisée par L ( 0,5 ) Le rapport des vraisemblances pour une série de valeurs de permet de calculer la meilleure probabilité Lod score ou Z ( ) = log 10 L ( ) L ( 0,5 )

17 IV – GENETIQUE DE QUELQUES MALADIES CONNUES 1 – Maladies congénitales Touchent 2% des nouveaux-nés Risque de récurrence chez les frères et sœurs ~ 1 à 5% Exemples : -fente labiopalatine 1/1000 -Pied bot 1/1000 -Malformation cardiaque 4 à 8 / Hydrocéphalie 0,5 à 2,5 / Anomalies du tube neural 1 à 3 / Sténose du pylore 3 /1000

18 2 – Maladies multifactorielles de ladulte 2-1 Cardiopathies Cause majeure coronaropathie provoquée par athérosclérose Facteurs de risque : - obésité - tabagisme - hypertension - augmentation du taux de cholestérol - antécédents familiaux Individu présentant des ATCD familiaux a 2 à 7 fois plus de risque de faire une coronaropathie: - si plusieurs parents affectés -si parent affecté est une femme -si lâge de déclenchement chez le parent affecté est précoce

19 Rôle des gènes dans le caractère familial des coronaropathies : - implication des lipides dans athérosclérose - mutations dans le gène des récepteurs aux LDL - mutations dans les gènes des apolipoprotéines Rôle des facteurs environnementaux - tabagisme et obésité augmentent le risque - exercice physique et alimentation saine le diminuent

20 Autre forme de cardiopathie : Cardiomyopathie Cardiomyopathie hypertrophique - 1 adulte sur ½ des cas familiaux - gènes des différents composants sarcomère - Chaîne lourde de la myosine 35% cas - Protéine C liant la myosine 20% cas - Troponine 15% cas

21 Cardiomyopathie dilatée - 1 adulte sur /3 des cas familiaux - transmission AD, liée à lX, ou mitochondriale - gènes des différents composants cytosquelette - Actine - desmine et composants du complexe dystroglycane – sarcoglycane - Troponine T cardiaque

22 Syndrome du QT long 1- mutations héréditaires un gène dun groupe de 5 gènes - KVLQT1, HERG, KCNE1, KCNE2 codent pour des sous-unités de canaux potassiques - SCN5A code pour un canal sodique 2- Exposition à des médicaments bloquant les canaux potassiques

23 2-2 CANCER Cancer du sein Facteurs génétiques : - le risque est augmenté par 2 si la femme présente un parent du 1er degré affecté - Le risque augmente encore si plusieurs parents sont affectés ou si les parents ont développé un cancer avant 45 ans -Gènes majeurs de prédisposition : BRCA1 et BRCA2 -Facteurs environnementaux aggravant le risque: -Nulliparité, 1ère grossesse après 30 ans, alcool et oestrogénothérapie substitutive

24 Cancer colorectal 1 américain sur 20 développera un cancer colorectal avec décès dans 1/3 des cas Tendance à lagrégation familiale Polypose colique : gène APC HNPCC : gènes de la réparation hMLH1, hMSH2, hMSH6 Interaction complexe daltérations géniques somatiques et de facteurs environnementaux : -absence dactivité physique - régime alimentaire riche en graisses et pauvre en fibres

25 2-3 DIABETE SUCRE - Diabète de type 1 – insulinodépendant DID - Diabète de type 2 – non insulinodépendant DNID -Diabète de la maturité chez un sujet jeune MODY (maturity onset diabetes of the young)

26 Diabète de type 1 -Risque chez les frères et soeurs de 6% par rapport à 0,3 à 0,5% dans la population générale -Risque augmenté si les parents sont diabétiques - 1 à 3% si la mère est diabétique - 4 à 6% si le père est diabétique -Taux de concordance de 30 à 50% chez jumeaux monozygotes facteurs génétiques ne sont pas seuls responsables de la pathologie

27 Facteurs génétiques du diabète type 1 : - HLA classe II -95% diabétiques type 1 sont HLA DR3 ou DR4 -Si probant et apparenté sont DR3 ou 4, celui-ci a un risque 40 fois plus élevé de développer la maladie Les individus qui ne possèdent pas un acide aspartique en 57 de la chaîne HLA DQ ont 100 fois plus de risque de développer un diabète de type 1 -Gène de linsuline -forte association entre un VNTR en 5 du gène de linsuline -le nombre de répétitions a des répercussions sur la transcription du gène -représenterait 10% du risque dagrégation familiale

28 Diabète de type 2 Caractéristiquesprincipales Type 1 Diabètes 1 et 2 Type 2 Age de révélationSouvent < 40 ansSouvent > 40 ans Production dinsuline aucunepartielle insulinorésistancenonoui Auto immunitéouinon obésitéPeu fréquentefréquente Concordance pour les jumeaux monozygotes 0,35 à 0,500,90 Risque de récurrence dans les fratries 1 à 6%10 à 15%

29 Facteurs environnementaux : - antécédents familiaux - obésité Facteurs génétiques (gènes de prédisposition) - gène de la glycogène synthase - mutations du gène de la calpaïne 10 - allèle commun du gène PPAR - facteur de transcription influençant la différenciation des adipocytes et métabolisme du glucose

30 - Gène de la glycogène synthase - Chromosome 19 - Polymorphisme C/T - Allèle A2 (T) 4 fois plus présent chez les individus diabétiques - Allèle A2 : Glycogène synthase moins active - Allèle A2 : pas ssocié de façon obligatoire au diabète - Gène de la calpaïne 10 - Plusieurs polymorphismes associés au diabète

31 Diabète de type MODY -Diabète de la maturité chez le sujet jeune -1 à 5% de tous les diabètes -survient généralement avant 25 ans -Pas associé à lobésité -50% des cas sont dus à - des mutations du gène codant pour la glucokinase - des mutations des gènes codant pour des facteurs de transcription participant au développement pancréatique et à la régulation de linsuline

32 Holoprosencéphalie Anomalie du développement cérébral Développement précoce 4 gènes majeurs – 30% des cas SHH, SIX3, TGIF mutations héritées dans 70% des cas ZIC2 généralement de novo Autres gènes candidats Environnement : diabète maternel hypocholestérolémie

33 Hémochromatose Gène HFE - mutation p.Cys282YTyr Pénétrance varie de 10 à 90% Gène modificateur : BMP6 Autres gènes?

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36 Une estimation de la concordance ne peut pas sappliquer aux traits quantitatifs (Pression artérielle, taille); On utilise le coefficient de corrélation intraclasse Coefficient de corrélation intraclasse Paramètre statistique qui prend des valeurs comprises entre -1 et +1 Mesure le degré dhomogénéité dun caractère dans un échan -tillon dindividus Si un caractère est totalement inné, le coefficient de corrélation intraclasse doit être égal à 1 : les jumeaux dune même paire doivent, par exemple, avoir exactement la même taille Les jumeaux dizygotes partagent la moitié de leurs gènes : coefficient de corrélation = 0,50 pour un caractère entière ment déterminé par les gènes


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