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Prise en charge d un sepsis sévère Quoi de neuf depuis 30 ans ? Professeur Fabrice Zeni DESC de Réanimation Médicale Nice (juin 2007)

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1 Prise en charge d un sepsis sévère Quoi de neuf depuis 30 ans ? Professeur Fabrice Zeni DESC de Réanimation Médicale Nice (juin 2007)

2 Étude prospective University department of surgery and intensive therapy unit Glasgow Étude sur 3 ans 113 patients en choc septique (n=35;35;43) Documentation bactériologique Modifications de la prise en charge: ventilation précoce avec PEP, chirurgie précoce, modification de lantibiothérapie, remplissage vasculaire I.Mca. Ledingham and C.S. Mcardle Lancet 1978;311: Prospective study of the treatment of septic shock (Lancet juin 1978)

3 Population-Adjusted Incidence of Sepsis, According to Sex, Martin, G. S. et al. N Engl J Med 2003;348:

4 Épidémiologie et mortalité du choc septique: CUB -Réa P<0.001 P= Annane D. for the CUB -Réa network Am J Respir Crit Care Med 2003;168: admissions hopitaux Ile de France pour 100 admissions mortalité: 60,1% Risque X 3.9 ( ) 62.1%55,9%

5 Vincent JL et al: Crit Care Med 2006;34: Inter-relation entre mortalité en réanimation et incidence du sepsis dans différents pays européens

6 Recommandations pour la prise en charge du sepsis sévère et du choc septique Déclaration de Barcelone : European society of Intensive Care Medicine objectif : réduire la mortalité de 25% en 5 ans Surviving Sepsis Campaign : guidelines for management of severe sepsis and septic shock. Intensive Care Med 2004, 30, Introduction des recommandations dans les protocoles de service.

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8 EBM et prise en charge du choc septique Pas détude contrôlée disponible –Antibiothérapie –Drogues vaso-actives Etudes contrôlées disponibles mais pas dans le domaine du sepsis –Remplissage vasculaire (SAFE) –Contrôle de la glycémie- –prise en charge du SDRA –Transfusion sanguine Etudes contrôlées disponibles mais controversées –Protéine C activée –Corticothérapie à faible dose

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10 Principes généraux des recommandations (I) Réanimation initiale (grade B) Diagnostic de linfection (grade B) Antibiothérapie (grade D,E) Contrôle du foyer infectieux (grade E) Correction du déficit volémique (grade E,B,B,E,E) Traitement inotrope (grade E)

11 Objectifs prioritaires à remplir dans les 6 heures suivant l admission du patient I Mesurer le lactate sérique Prélever les hémocultures avant l administration des antibiotiques Prescrire dans les 3 heures une antibiothérapie probabiliste à large spectre En cas d hypotension (PAS 4mmol/l, débuter une expansion volémique avec 20-40ml de cristalloïdes (ou l équivalent de colloïde) par kg de poids corporel estimé.

12 Mortalité des pneumonies bactériémiques à pneumocoque

13 - Choc septique - étude rétrospective sur 5 ans ( ) - 24 ICU patients avec une antibiothérapie adéquate

14 Précocité antibiothérapie probabiliste et mortalité mort. 7.6%/ H

15 Précocité antibiothérapie probabiliste et mortalité

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17 Rivers, E. et al. N Engl J Med 2001;345: Kaplan-Meier Estimates of Mortality and Causes of In-Hospital Death

18 Rivers, E. et al. N Engl J Med 2001;345: Kaplan-Meier Estimates of Mortality and Causes of In-Hospital Death

19 Natanson, C. et. al. Ann Intern Med 1994;120: Endothelium-derived nitric oxide

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21 Recueil des paramètres cliniques dont lévolution va guider la thérapeutique 1 re expansion volémique en 20 mn éventuellement guidée par une mesure de la PVC (ex. colloïde : 500 ml) SUCCÈSSUCCÈS ÉCHEC DU REMPLISSAGE Remplissage peu ou pas efficace Remplissage délétère 2 e expansion volémique similaire à la 1 re, guidée au mieux par la PVC ou léchocardiographie Dopamine :10 à 20 µg/kg/mn (par palier de 2 à 5 µg/kg/mn toutes les 10 mn) PHASE 1 SUCCÈSSUCCÈS SUCCÈSSUCCÈS ÉCHECÉCHEC ÉCHEC DU REMPLISSAGE noradrénaline cristalloides

22 Recueil des paramètres complémentaires dont les données vont guider la thérapeutique Cathéter de Swan-Ganz SUCCÈSSUCCÈS Remplissage insuffisant Doute = test de remplissage Défaillance cardiaque prédominante : IC 14 mmHg, RVS > 1100 dyn.s.cm -5 /m 2 Défaillance vasculaire prédominante : IC > 4 l/mn/m 2, 12 mmHg 4 l/mn/m 2, 12 mmHg < PAPO < 14 mmHg, RVS < 1100 dyn.s.cm -5 /m 2 Dopamine : 20 µg/kg/mn + Dobutamine : (5 à 15 µg/kg/mn) Relais par : 1) Noradrénaline (0.5 à 5 µg/kg/mn) ± Dobutamine (5 à 1.5 µg/kg/mn) ± Dobutamine (5 à 1.5 µg/kg/mn) ou 2) Adrénaline seule (0.5 à 5 µg/kg/mn) ou 2) Adrénaline seule (0.5 à 5 µg/kg/mn) Relais par Adrénaline seule (o.5 à 5 µg/kg/mn) SUCCÈS : sevrage des cathécholamines PHASE 2 PHASE 3 ÉCHECÉCHEC Pvc svo2

23 Défaillance cardio-circulatoire noradrénaline Dopamine Dobutamine Inhibiteurs de NO Bleu de méthylène Vasopressine glypressine Inhibiteurs de NO sélectifs

24 Principes généraux des recommandations II Corticoïdes [grade A (choc septique), E (sepsis sévère)] Protéine C recombinée (grade B) Administration de produits sanguins (grade B,B,E,B,E) Contrôler la glycémie (grade D,E) Epuration extra-rénale (grade B) Traitement par bicarbonates (grade C) Prophylaxie de la maladie veineuse thrombo- embolique (grade A) Prophylaxie de l ulcère de stress (grade A)

25 Corticothérapie au cours des états infectieux graves: Méta-analyse Increasing Harm Increasing Benefit No Effect Bennett, 1963 Thompson, 1976 All Studies Combined (n=9) VA, 1987 Odds Ratio Klastersky, 1971 Schumer 1976 Lucas, 1984 Sprung, 1984 Bone, 1987 Luce, 1988 F. Zeni et al. Crit Care Med 1997; 25:

26 Minneci, P. C. et. al. Ann Intern Med 2004;141:47-56 Effects of steroids on shock reversal

27 Corticothérapie et choc septique

28 Annane, D. et al. BMJ 2004;329:480 Effects of corticosteroids on mortality in intensive care unit in patients with severe sepsis and septic shock Étude Corticus Négative (2007)

29 corticothérapie Corticoides fortes doses Étude francaise Étude corticus FUTUR Nouvelle étude francaise (PHRC)

30 Principes généraux des recommandations II Corticoïdes [grade A (choc septique), E (sepsis sévère)] Protéine C recombinée (grade B) Administration de produits sanguins (grade B,B,E,B,E) Contrôler la glycémie (grade D,E) Epuration extra-rénale (grade B) Traitement par bicarbonates (grade C) Prophylaxie de la maladie veineuse thrombo- embolique (grade A) Prophylaxie de l ulcère de stress (grade A)

31 Objectifs prioritaires à remplir dans les premières 24 heures suivant l admission du patient Maintenir la glycémie < 8,3mmol/l Prescription de Xigris en fonction des recommandations du service Administrer de faibles doses de corticoïdes en cas de choc septique nécessitant l utilisation de vasopresseurs pendant plus de 6 heures Utiliser une stratégie de ventilation protectrice, avec une pression de plateau < 30cmH20 chez les patients ventilés mécaniquement.

32 Conway EM et al. J Exp Med 2002;196: Esmon CT J Exp Med 2002;196: Inflammation et complexe thrombine-thrombomoduline récepteur à la Protéine C Protéine C Oganesyan V et al., J Biol Chem, 2002; CD-1 ;CMH-1 Antigène lipidique

33 étude PROWESS analyse intermédiaire I n=760 analyse intermédiaire II n= arret de l étude n=1690 prévision n= μg/Kg/h protéine C activée placébo Bernard GR et coll. N Engl J Med, 2001;344:

34 Étude Prowess: survie à J28 Bernard GR et al. New Engl J Med 2001; 344: , 3 % 69,2 %

35 Réponse inflammatoirefibrinolysecoagulation Mécanismes d action de la protéine C activée

36 Use of an integrated clinical trial database to evaluate the effect of timing of drotrecogin alfa (activated) treatment in severe sepsis Jean-Louis Vincent et al. Critical Care 2006, 10:R74

37 Use of an integrated clinical trial database to evaluate the effect of timing of drotrecogin alfa (activated) treatment in severe sepsis Jean-Louis Vincent et al. Critical Care 2006, 10:R74

38 Evaluating the use of Drotrecogin alfa (activated) in adult severe sepsis: a Canadian multicenter observational study Salmaan Kanji et al. Intensive Care Med (2007);33: Étude sur 1 an - rétrospective - 1/03/03 à 29/02/ centres TTT - mortalité: 45 %

39 Increasing evidence that the risks of rhAPC may outweigh its benefits Peter Q. Eichacker, Charles Natanson Intensive Care Med (2007);33:

40 Eichacker P et al. N Engl J Med 2006;355: Timeline of Controlled Trials of rhAPC, Regulatory Actions, Yearly Sales, and the Marketing Initiative by Eli Lilly

41 Increasing evidence that the risks of rhAPC may outweigh its benefits Peter Q. Eichacker, Charles Natanson Intensive Care Med (2007);33:

42 Démarche diagnostique et thérapeutique initiale devant un syndrome septique Tachycardie Tachypnée Pression artérielle Fièvre ou hypothermie Perfusion cutanée Etat neurologique Débit urinaire Lactate Evaluation du syndrome septique Paramètres biochimiques Paramètres hématologiques et coagulation Recherche de foyer infectieux SSG ? Antibiotiques Hémocultures Remplissage vasculaire Ré-évaluation des dysfonctions d organes Hypotension persistante Vasopresseurs PVC SvO2 Evaluation de la fonction cardiaque Drainage ? Chirurgical ? Inotropes ? Transfusion Si Ht < 30% et SvO2 < 70% Corticoïdes aProtéine C ? EVALUATION INITIALE Heures Groupe transversal sepsis « prise en charge initiale des états septiques graves de l adulte et de l enfant » octobre 2006

43 TIFACOGIN (CHIRON)

44 Étude OPTIMIST Abraham, E. et al. JAMA 2003;290:

45 Anti-thrombine III et ESG Méta-analyse >+400 M. Lamy et al. INTENS CARE MED 1996; 22: % Confidence Interval Odds Ratio Risk Ratio Change < F. Fourier et al. CHEST 1993; 104: B. Eisele et all INTENS CARE MED;1998;24: META-ANALYSE 0 Intensive care med 1998;24: Eisele B et al. Intensive care med 1998;24:

46 étude de phase III ( KyberSept) multicentrique(n=291), internationale(n=19) placébo Dose de charge = 6000 UI 6000 UI / jour ESG J0J0 J4J4 J 28 mortalité Abraham E et al. Crit Care Med 2001; 29: Double aveugle 6 H ATT III

47 mortalité % J 28; Héparine = 0 N = 698; p = 0,08 J 90; Héparine = 0 P=156, AT III=180 P = 0,03 ensemble des patients P=1157, AT III=1157 J 28; p=0,94 Étude KyberSept et mortalité Abraham E et al. Crit Care Med 2001; 29:

48 % Héparine = 0 P=345, AT III=354 avec Héparine P=810, AT III=807 ensemble des patients P=1155, AT III=1161 Étude KyberSept et complications hémorragiques Abraham E et al. Crit Care Med 2001; 29: p<0,01 * * ns * * EHG= hémorragie cérébrale ou 3 concentrés globulaires EHG EH

49 - Étude avant-après malades - étude nord-américaine

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51 Mortalité = 30 % Mortalité = 48.3% durée de séjour= 8.9 Jours durée de séjour = 12.1 Jours

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56 Éffet bénéfique sur la mortalité dun anti-J5 (E.Coli) au cours du choc septique avec bactériémie à BGN P=0.011 P=0.003 Ziegler EJ. et al. N Engl J Med 1982;307: Étude multicentrique randomisée en double aveugle 212 patients N=109 anti-J5 N=103 placébo

57 Évaluation de HA-A1 au cours du choc septique Étude initiale: mortalité à J28 P=0.014 P=0.017 P=0.24 Ziegler EJ. et al. N Engl J Med 1991;324: Étude multicentrique randomisée en double aveugle 543 patients dont 200 (37%) avec Bactériémie à BGN 100 mg AC vs Albumine

58 Évaluation de HA-A1 au cours du choc septique Étude CHESS: mortalité à J14 P=0.864 P=0.073 P=0.186 RV McCloskey et al. JAMA 1994;121:1-5 Étude multicentrique randomisée en double aveugle 2199 patients 621(28.2%) avec Bactériémie à BGN

59 Natanson, C. et. al. Ann Intern Med 1994;120: Probability of survival for dogs with sepsis treated with HA-1A or control therapy

60 Évaluation de E5 au cours du sepsis sévère à BGN P=0.005 P=0.024 Bone RC et al. Crit Care Med 1995;23: Anticorps monoclonal dorigine murine Étude multicentrique randomisée en double aveugle 847 patients 530 avec infection à BGN Pas deffet sur la mortalité

61 Turgeon, A. F. et. al. Ann Intern Med 2007;146: Difference in the number of deaths between patients who received intravenous immunoglobulin (IVIG) and those who received placebo or no intervention

62 Turgeon, A. F. et. al. Ann Intern Med 2007;146: Death according to treatment regimen, severity of disease, or methodological quality

63 Thérapeutique anti-endotoxine HA-A1 Anti-J5 Étude CHESS immunoglobulines FUTUR Agonistes et antagonistes des Toll-like récepteurs TAK-242 (Takeda) E5564 (Eisai)

64 Approches anti-inflamatoires au cours des états infectieux graves: Méta-analyse Zeni F. et Coll. Crit Care Med 1997; 25: Increasing Harm Increasing Benefit No Effect All Studies Combined (n=18) Odds Ratio IL-1ra Bradykinin Antagonists PAF Antagonists Anti TNF Monoclonal Antibodies Soluble TNF Receptors Anti-Prostaglandins

65 Méta-analyse en fonction de la taille de l étude

66 Cytokines tardives

67 MIF

68 HMGB-1

69 Éthyl-pyruvate

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72 Définitions: limites descriptive et non explicativedescriptive et non explicative sensible mais non spécifiquesensible mais non spécifique syndrome clinique et non processus physiopathologiquesyndrome clinique et non processus physiopathologique anomalies cliniques et biologiquesanomalies cliniques et biologiques pas de référence aux processus biochimiques et immunologiquespas de référence aux processus biochimiques et immunologiques hétérogénéité de la populationhétérogénéité de la population Abraham E. et al. Crit Care Med 2000;28:

73 International Sepsis Definitions Conference PIRO model P = predisposition (polymorphisme génétique) I = insult ou infection (diagnostic + thérapeutique) R = response ( marqueurs: pct, IL-6; cibles thér.) O = organ dysfunction ( apoptose, hypoxie cell.) Levy MM et al. Intensive Care Med 2003; 29:

74 Vincent JL et al: Crit Care Med 2006;34: SOAP study (Sepsis Occurrence in Acutely ill Patients) ICU.29 pays européens - étude sur 2 semaines en pts dage médian 64 ans - sepsis: n=1177 (37,4%) - sepsis à ladmission: - n=777(24,7%) - mortalité réa: 3O% - mortalité hospitalière: 36% 39,8% 21,78% 38,68% -poumon: 68% -abdomen: 22% -bactériémie : 20% -urinaire : 14 % BG+= 40% BG- = 29% Champignons= 17%

75 Physiopathologie du choc septique Wheeler AP et al, NEJM 1999; 340:

76 The Response to Pathogens, Involving "Cross-Talk" among Many Immune Cells, Including Macrophages, Dendritic Cells, and CD4 T Cells Hotchkiss, R. S. et al. N Engl J Med 2003;348:

77 LPS-recognition complex Annane d. et al, Lancet 2005;365:63-78 RECONNAISSANCE DU LPS: activation cellulaire

78 Annane d. et al, Lancet 2005;365:63-78

79 Localresponse pro-inflammatory Localresponse anti-inflammatory Systemic reaction SIRS (pro-inflammatory) MARS (mixed) CARS (anti-inflammatory) Systemic spillover of Systemic spillover of pro-inflammatory mediators Systemic spillover of Systemic spillover of pro-inflammatory mediators CCardiovascular compromise compromise (shock) (shock)SIRSpredominates HHomeostasis CARSand SIRS SIRS balanced balancedAApoptosis(cell-death) Death with minimal minimalinflammation O Organ Organ dysfunction dysfunction SIRS SIRSpredominatesSSuppression of immune system CARS CARSpredominates NEW CONCEPTS FOR THE PHYSIOPATHOLOGY OF SEPSIS RC. Bone et al. CHEST 1997; 112,

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82 Raisons des échecs des études cliniques dans le domaine du choc septique (I) Réponse immunologique complexe –Inefficacité de lagent évalué (E5,HA-1A) –Mauvaise cible thérapeutique –Mauvaise chronologie dadministration Erreurs pharmacologiques –Modèles expérimentaux –Modification du principe actif en cours dinvestigation (récepteurs au TNF, PCA) –Posologies inadéquates

83 Raisons des échecs des études cliniques dans le domaine du choc septique (II) Biais de sélection –Mauvaise chronologie dinclusion –Critères cliniques du sepsis –Critères micro-biologiques –Critères biochimiques –Utilisation des scores de gravité de défaillance viscérale –Respect des critères dinclusion –Taille de leffectif

84 Raisons des échecs des études cliniques dans le domaine du choc septique (III) Erreurs dans lévaluation des patients et analyse des résultats –Evaluation de la mortalité –Critères intermédiaires –Mortalité des groupes témoins et qualité de la prise en charge –Critères de morbidité –Délai pour lévaluation –Prise en compte du terrain –Traitements associés et antibiothérapie –Expérience des centres cliniques

85 Comment améliorer les essais cliniques (I) Attention à lanalyse en sous-groupe Puissance des essais Association de plusieurs traitements immuno-modulateurs Unité de référence Monitorage de la réponse inflammatoire Cartographie génétique

86 Comment améliorer les essais cliniques (II) Population homogène Initiation précoce du traitement Prise en charge des défaillances identiques dans les centres –SDRA, défaillance cardio-circulatoire, épuration extra- rénale… Patient de gravité équivalente Mortalité à long terme Qualité de vie à long terme Coûts

87 CONCLUSION physiopathologie complexe Pas de cible magique pour le traitement du sepsis sévère ou du choc septique Prise en charge globale précoce Protocole de soins Améliorer la qualité des éssais cliniques

88 Chest 2004;126:


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