L’oxygène est toxique…

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1 L’oxygène est toxique…
C. Minet A. Desrumaux DESC Réanimation Médicale 9/12/05

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3 INTRODUCTION Suspectée en 1794 par Priestley
O2 considéré comme source de vie 1° rôle:alimentation respiratoire cellulaire mitochondriale (énergie pour phosphorylation oxydative). tue les anaérobies stricts mais aussi les aérobies au dessus d'une concentration critique. 1900: Gomberg montre que l'oxygène réagit avec des radicaux libres. A partir 1950, toxicité de l’O2:rôle espèces dérivées de O2, phénomène adaptation, modèles animaux .

4 PHYSIOPATHOLOGIE Principaux mécanismes de toxicité de O2:
Production in situ d’espèces dérivées de l’oxygène(ROS) . Déséquilibre balance oxydant/antioxydant. Lésions cellulaires par interaction avec ROS. Déclenchement d’une réaction Inflammatoire pulmonaire . Reactive oxygen species in acute lung injury,Eur. Respir. J 1998

5 Production d’espèces dérivées de l’O2.
Radicaux libres: O2-°:anion superoxyde OH°:hydroxyle RO2°:peroxyl RO°:alkoxyl HO2°:hydroperoxyl Non radicalaire: HOCl:acide hypochloreux H2O2:peroxyde d’hydrogène O3:ozone ROOH:hydroperoxide

6 Espèces dérivées du NO. NO°:monoxyde d’azote ONOO-:peroxynitrite
NO2°:radical nitryle

7 Radicaux libres Molécule avec 1 électron non apparié.
Formation pour interaction entre matière vivante(singulet) et O2(triplet): Par oxydation: O2 accepte 1 e-. Par oxygénation: O2 fixe matière organique. Ds mitochondries des neutrophiles, dans cytosol, dans RE, par phagocytes.

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9 ROS Augmentation de production quand:
Inflammation aigue Hypoxie Hyperoxie Ischémie/reperfusion (xanthine, NADPH) Hémoglobine libre (peroxydase) ROS interviennent dans la signalisation intracellulaire : Facteurs de transcription nucléaire Cascades de protéine kinase.

10 Défenses naturelles Antioxydants: -glutathion, vitamine E
Enzymes: - Superoxyde dismutase (SOD) - Catalases - Glutathion peroxydases Protéines neutralisant Fe2+:oxydation, captation, transport. Action:- prévention formation/inactivation - réparation oxydation moléculaire.

11 Déséquilibre balance oxydant/antioxydant
Perturbation de équilibre oxydo-réducteur intracellulaire d’où activation de signalisation intracellulaire. Rôle facteurs nutritionnels: Cuivre(SOD), sélénium(peroxydase),vit E (oxydation). Libération brutale d’hémoglobine Bactéries intracellulaire.

12 Mécanisme toxicité de O2 ds hyperoxie Hyperoxie:P° partielle multipliée par 4,7 dans alvéoles,augmente l’activité des enzymes pro oxydantes. L’excès des médiateurs oxygénés débordent les capacités des enzymes antioxydantes donc libération de ROS.

13 Lésions cellulaires biochimiques dues à l’hyperoxie .
Altérations chaîne de transport d’électron mitochondriales (chute glucose et ATP). Altération de l’ADN (bases nucléiques) . Péroxydation lipidique membranaire (altération perméabilité cellulaire). Altération synthèse protéique et fonctions enzymatiques. Données actuelles sur toxicité de l’O2,Réanimation 2002.

14 Recrutement et activation de phagocytes.
Macrophages alvéolaires attirent neutrophiles par facteurs chimiotactiques. Production médiateurs inflammatoires= cytokines + Production de ROS Destruction tissu pulmonaire et alvéoles (œdème et fibrose).

15 Toxicité hyperoxie in vivo chez l’animal.
Susceptibilité selon âge et espèce de l’animal. Manifestations de toxicité les plus rapidement visibles : pulmonaire. Existe seuil de tolérance à hyperoxie: Dans la concentration en O2 Dans la durée d’exposition.

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17 Toxicité hyperoxie in vivo.

18 Phénomènes d’adaptation
Quand exposition à >70% et surtout 85%  GSH après 24 h hyperoxie Enz anti-oxydantes dans le poumon après h à 85% O2. Lung biology in health and disease,Massaro et al   SOD EC et mitochondries atténuation de réponse inflammatoire des neutrophiles. Oxygen toxicity in rats,Am Rev Respir Dis 1985

19 Chez prématuré: "Oxygen radical disease in neonatology" Acta Paediatr Scand Saugstad OD Dysplasie broncho-pulmonaire Rétinopathie du prématuré LMPV ECUN CA persistant

20 Dysplasie broncho- pulmonaire :
FdR : oxygénothérapie (1) Interférence de O2 dans développement alvéolaire et vasculaire Immaturité et dépassement rapide des capacités antioxydantes (SOD, Catalase, Peroxydase) (2) (1). DBP Paediatr Drugs Bronchopulmonary dysplasia in preterm infants: pathophysiology and management strategies. D'Angio CT, Maniscalco WM. (2). Strategies to minimize lung injury in extremely low birth weight infants Suguihara, Jornal de Pediatria 2005

21 Dysplasie broncho- pulmonaire :
2 groupes: 88 à 98% n = 123 70 à 90% n = 126 Résultats (DBP): 46% vs 18%

22 Dysplasie broncho-pulmonaire :
89 94% %

23 Dysplasie broncho- pulmonaire :
Étude multicentrique : une supplémentation en vitamine A diminue le risque de DBP. Tyson JE et al.Vitamin A supplementation for extremely-low-birth-weight infants: National Institute of Child Health and Human Development. Neonatal Research Network. N Engl J Med.1999

24 Rétinopathie du prématuré
Immaturité des vaisseaux rétiniens Physiopathologie: Phase 1: hyperoxie et vaso-oblitération Phase 2: vasoprolifération Bande fibreuse

25 Rétinopathie du prématuré
Étude contrôlée, non randomisée: incidence et gravité de RPP liées à la durée où PaO2> 80 mmHg Flynn J.T., Banclari E., Snyder E.S., et al A cohort study of transcutaneous oxygen tension and the incidence and severity of retinopathy of prematurity. N Engl J Med 1992 (326)

26 Rétinopathie du prématuré
89 94 % %

27 Étude clinique descriptive sur une durée de 5 ans imposant des limites de saturations strictes
Résultats: incidence RPP stade 3 et 4 diminue sur une période de 5 ans passant de 12,5% en1997 à 2,5% en 2001 Nécessité de traitement par laser diminue de 4,5% en 1997 à 0% dans les 3 dernières années de l’étude. Pediatrics 2003;111;

28 Leucomalacie périventriculaire
Quatre facteurs principaux: Surproduction de radicaux libres Libération de cytokines Excès de glutamate, principal neurotransmetteur cérébral, Déprivation en facteurs de croissance lésions de la SB (Dugan et Choï, 1994).

29 Leucomalacie périventriculaire
Vulnérabilité des oligodendrocytes aux R° produits en excès lors des mécanismes d’ischémie-reperfusion, responsable d’une apoptose cellulaire Pediatr Res Nov. Neurobiology of periventricular leukomalacia in the premature infant. Volpe JJ.

30 Études cliniques: Vento (n= 56) Prospective randomisée double aveugle
Am J Respir Crit Care Med 2005 Prospective randomisée double aveugle cTnT NAGu GSH/GSSG SOD Vento (n=40) Pediatrics 2001 Randomisée simple aveugle monocentrique Apgar 1° cri VL Saugstad N=213 Pediatrics 2003 multicentrique simple aveugle Poids/ âge/ PC/ cerebral palsy /développement PM Pediatrics 1998 N=609 prospective multicentrique contrôlée ouverte Décès à S1 anoxoischémie Tan N = 295 Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 2001; Multicentrique contrôlée Poids durée VM cerebral palsy rétinopathie

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33 Études cliniques

34 Méta analyse: Cochrane Database Syst Rev. 2005 Apr
Méta analyse: Cochrane Database Syst Rev Apr. Air versus oxygen for resuscitation of infants at birth.Tan A, Schulze A, O'Donnell CP, Davis PG. 5 études, 1302 enfants Résultats: Diminution significative du taux de mortalité dans le groupe réanimation sous air (RR 0.71 (0.54, 0.94)) Pas de différence significative entre les 2 groupes pour HIV de stade 2 et 3 Amélioration du score d’apgar à 5’ (1 seule étude) Pas de différence dans pronostic neurologique mais petit effectif Conclusion: pas suffisamment de preuves pour recommander réa sous air plutôt que sous 100% et réciproquement, même si diminution de la mortalité sans effets indésirables démontrés

35 Recommandations : Room air versus 100% oxygen during positive pressure ventilation : —100% oxygen has been used traditionally for rapid reversal of hypoxia. Although biochemical and preliminary clinical evidence suggests that lower inspired oxygen concentrations may be useful in some settings, data is insufficient to justify a change from the recommendation that 100% oxygen be used if assisted ventilation is required. —If supplemental oxygen is unavailable and positive-pressure ventilation is required, use room air (Class Indeterminate) International Guidelines for Neonatal Resuscitation: An Excerpt From the Guidelines 2000 for Cardiopulmonary Resuscitation and Emergency Cardiovascular Care: International Consensus on Science Contributors and Reviewers for the Neonatal Resuscitation Guidelines Pediatrics 2000;

36 Toxicité 02 chez homme. Sd de souffrance par hyperoxie:3 phases:
Trachéobronchite(10 h FiO2 100%),réversible. SDRA (>24 h), albumine ds LBA = atteinte de barrière alvéolo-capillaire et de endothélium capillaire Fibrose interstitielle pulmonaire avec dégâts alvéolaires importants (48 h). FiO2>85%,dégât pulmonaire en 4-6 jours FiO2 à 100%,lésions endothélium< 4 jours Toxicité de l’Oxygène,Deby-dupont et al,Réanimation 2002.

37 Histologie des lésions
Exsudation excessive, congestion, zones de nécrose cellules alvéolaires, desquamation de l’épithélium alvéolaire. Altération cellules endothéliales capillaires. Destruction pneumocytes type I. Atélectasie Puis prolifération pneumocytes type II et fibrose interstitielle

38 Manifestations de toxicité de l’02 chez homme.
A 50 % FiO2,après 44 H chez homme sain: Augmentation stress oxydant Stimulation de macrophages Production de médiateurs inflammatoires: LTB4 dans LBA. Augmentation de neutrophiles dans les alvéoles: 2,8 VS 1,2 (p<0,05) Hyperoxic exposure in humans,Chest 92

39 Radical NO° NO très utilisé dans le SDRA pour améliorer l’oxygénation.
Inhibiteurs de NO synthétase aggraverait toxicité de l’O2 au niveau pulmonaire. NO° piégeur de ROS mais rôle bénéfique discuté: NO°+O2-°ONOO- + O2 nitrites qui réagit avec myélopéroxydase et forment autres ROS. Donc NO° aggraverait toxicité de hyperoxie. Capellier et al,L-NAME aggravates pulmonary oxygen toxicity in rats,Eur Respi J 1996.

40 20 patients SDRA, étude contrôlée randomisée.
Objectif:démontrer que NO° cytotoxique . Quantification dans LBA de 3-nitrotyrosine (marqueur de formation de ONOO-) et 3-chlorotyrosine (neutrophiles). Patients receiving°NO had increased levels of 3-nitrotyrosine (6.76+/-2.79 versus 0.4+/-0.15 nmol/mg of protein, p<0.05). 3-chlorotyrosine(7.97+/-2.74 versus 1.53+/-1.09 nmol/mg of protein, p<0.05) in BAL protein compared with controls. In patients with ARDS inhaled °NO increases the formation of 3-nitrotyrosine and is accompanied by an increase in levels of 3-chlorotyrosine (a marker of neutrophil activation).

41 Conclusion Seuil de toxicité de l’O2 pourrait être 60 % de FiO2.
FiO2 à 100% décès en moins de 100 h.