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Loxygène est toxique… C. Minet A. Desrumaux DESC Réanimation Médicale 9/12/05.

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1 Loxygène est toxique… C. Minet A. Desrumaux DESC Réanimation Médicale 9/12/05

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3 INTRODUCTION Suspectée en 1794 par Priestley Suspectée en 1794 par Priestley O2 considéré comme source de vie O2 considéré comme source de vie 1° rôle:alimentation respiratoire cellulaire mitochondriale (énergie pour phosphorylation oxydative). 1° rôle:alimentation respiratoire cellulaire mitochondriale (énergie pour phosphorylation oxydative). tue les anaérobies stricts mais aussi les aérobies au dessus d'une concentration critique. tue les anaérobies stricts mais aussi les aérobies au dessus d'une concentration critique. 1900: Gomberg montre que l'oxygène réagit avec des radicaux libres. 1900: Gomberg montre que l'oxygène réagit avec des radicaux libres. A partir 1950, toxicité de lO2:rôle espèces dérivées de O2, phénomène adaptation, modèles animaux. A partir 1950, toxicité de lO2:rôle espèces dérivées de O2, phénomène adaptation, modèles animaux.

4 PHYSIOPATHOLOGIE Principaux mécanismes de toxicité de O2: Principaux mécanismes de toxicité de O2: –Production in situ despèces dérivées de loxygène(ROS). –Déséquilibre balance oxydant/antioxydant. –Lésions cellulaires par interaction avec ROS. –Déclenchement dune réaction Inflammatoire pulmonaire. Reactive oxygen species in acute lung injury,Eur. Respir. J 1998 Reactive oxygen species in acute lung injury,Eur. Respir. J 1998

5 Production despèces dérivées de lO2. Radicaux libres: Radicaux libres: –O2-°:anion superoxyde –OH°:hydroxyle –RO2°:peroxyl –RO°:alkoxyl –HO2°:hydroperoxyl : Non radicalaire: –HOCl:acide hypochloreux –H2O2:peroxyde dhydrogène –O3:ozone –ROOH:hydroperoxide

6 Espèces dérivées du NO. NO°:monoxyde dazote NO°:monoxyde dazote ONOO-:peroxynitrite ONOO-:peroxynitrite NO2°:radical nitryle NO2°:radical nitryle

7 Radicaux libres Molécule avec 1 électron non apparié. Molécule avec 1 électron non apparié. Formation pour interaction entre matière vivante(singulet) et O2(triplet): Formation pour interaction entre matière vivante(singulet) et O2(triplet): –Par oxydation: O2 accepte 1 e-. –Par oxygénation: O2 fixe matière organique. Ds mitochondries des neutrophiles, dans cytosol, dans RE, par phagocytes. Ds mitochondries des neutrophiles, dans cytosol, dans RE, par phagocytes.

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9 ROS Augmentation de production quand: Augmentation de production quand: –Inflammation aigue –Hypoxie –Hyperoxie –Ischémie/reperfusion (xanthine, NADPH) –Hémoglobine libre (peroxydase) ROS interviennent dans la signalisation intracellulaire : ROS interviennent dans la signalisation intracellulaire : –Facteurs de transcription nucléaire –Cascades de protéine kinase.

10 Défenses naturelles Antioxydants: -glutathion, vitamine E Antioxydants: -glutathion, vitamine E Enzymes: - Superoxyde dismutase (SOD) Enzymes: - Superoxyde dismutase (SOD) - Catalases - Catalases - Glutathion peroxydases - Glutathion peroxydases Protéines neutralisant Fe2+:oxydation, captation, transport. Protéines neutralisant Fe2+:oxydation, captation, transport. Action:- prévention formation/inactivation Action:- prévention formation/inactivation - réparation oxydation moléculaire. - réparation oxydation moléculaire.

11 Déséquilibre balance oxydant/antioxydant Perturbation de équilibre oxydo-réducteur intracellulaire doù activation de signalisation intracellulaire. Perturbation de équilibre oxydo-réducteur intracellulaire doù activation de signalisation intracellulaire. Rôle facteurs nutritionnels: Rôle facteurs nutritionnels: –Cuivre(SOD), sélénium(peroxydase),vit E (oxydation). Libération brutale dhémoglobine Libération brutale dhémoglobine Bactéries intracellulaire. Bactéries intracellulaire.

12 Mécanisme toxicité de O2 ds hyperoxie Hyperoxie:P° partielle multipliée par 4,7 dans alvéoles,augmente lactivité des enzymes pro oxydantes. Lexcès des médiateurs oxygénés débordent les capacités des enzymes antioxydantes donc libération de ROS.

13 Lésions cellulaires biochimiques dues à lhyperoxie. Altérations chaîne de transport délectron mitochondriales (chute glucose et ATP). Altérations chaîne de transport délectron mitochondriales (chute glucose et ATP). Altération de lADN (bases nucléiques). Altération de lADN (bases nucléiques). Péroxydation lipidique membranaire (altération perméabilité cellulaire). Péroxydation lipidique membranaire (altération perméabilité cellulaire). Altération synthèse protéique et fonctions enzymatiques. Altération synthèse protéique et fonctions enzymatiques. Données actuelles sur toxicité de lO2,Réanimation Données actuelles sur toxicité de lO2,Réanimation 2002.

14 Recrutement et activation de phagocytes. Macrophages alvéolaires attirent neutrophiles par facteurs chimiotactiques. Macrophages alvéolaires attirent neutrophiles par facteurs chimiotactiques. Production médiateurs inflammatoires= cytokines Production médiateurs inflammatoires= cytokines + Production de ROS + Production de ROS Destruction tissu pulmonaire et alvéoles (œdème et fibrose). Destruction tissu pulmonaire et alvéoles (œdème et fibrose).

15 Toxicité hyperoxie in vivo chez lanimal. Susceptibilité selon âge et espèce de lanimal. Susceptibilité selon âge et espèce de lanimal. Manifestations de toxicité les plus rapidement visibles : pulmonaire. Manifestations de toxicité les plus rapidement visibles : pulmonaire. Existe seuil de tolérance à hyperoxie: Existe seuil de tolérance à hyperoxie: –Dans la concentration en O2 –Dans la durée dexposition.

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17 Toxicité hyperoxie in vivo.

18 Phénomènes dadaptation Quand exposition à >70% et surtout 85% Quand exposition à >70% et surtout 85% GSH après 24 h hyperoxie GSH après 24 h hyperoxie Enz anti-oxydantes dans le poumon après h à 85% O2. Enz anti-oxydantes dans le poumon après h à 85% O2. Lung biology in health and disease,Massaro et al Lung biology in health and disease,Massaro et al SOD EC et mitochondries atténuation de réponse inflammatoire des neutrophiles. SOD EC et mitochondries atténuation de réponse inflammatoire des neutrophiles. Oxygen toxicity in rats,Am Rev Respir Dis 1985 Oxygen toxicity in rats,Am Rev Respir Dis 1985

19 Chez prématuré: "Oxygen radical disease in neonatology" Acta Paediatr Scand Saugstad OD Dysplasie broncho-pulmonaire Dysplasie broncho-pulmonaire Rétinopathie du prématuré Rétinopathie du prématuré LMPV LMPV ECUN ECUN CA persistant CA persistant

20 Dysplasie broncho- pulmonaire : Dysplasie broncho- pulmonaire : FdR : oxygénothérapie (1) FdR : oxygénothérapie (1) Interférence de O2 dans développement alvéolaire et vasculaire Interférence de O2 dans développement alvéolaire et vasculaire Immaturité et dépassement rapide des capacités antioxydantes (SOD, Catalase, Peroxydase) (2) Immaturité et dépassement rapide des capacités antioxydantes (SOD, Catalase, Peroxydase) (2) (1). DBP Paediatr Drugs Bronchopulmonary dysplasia in preterm infants: pathophysiology and management strategies. D'Angio CT, Maniscalco WM. (2). (2). Strategies to minimize lung injury in extremely low birth weight infants Suguihara, Jornal de Pediatria 2005

21 Dysplasie broncho- pulmonaire : Dysplasie broncho- pulmonaire : 2 groupes: 88 à 98% n = à 90% n = 126 Résultats (DBP): 46% vs 18%

22 Dysplasie broncho- pulmonaire : 89 94% 96 99%

23 Étude multicentrique : une supplémentation en vitamine A diminue le risque de DBP. Tyson JE et al.Vitamin A supplementation for extremely-low-birth-weight infants: National Institute of Child Health and Human Development. Neonatal Research Network. N Engl J Med.1999 Dysplasie broncho- pulmonaire :

24 Rétinopathie du prématuré Immaturité des vaisseaux rétiniens Immaturité des vaisseaux rétiniens Physiopathologie: Physiopathologie: –Phase 1: hyperoxie et vaso-oblitération –Phase 2: vasoprolifération Bande fibreuse

25 Rétinopathie du prématuré Étude contrôlée, non randomisée: incidence et gravité de RPP liées à la durée où PaO2> 80 mmHg Étude contrôlée, non randomisée: incidence et gravité de RPP liées à la durée où PaO2> 80 mmHg Flynn J.T., Banclari E., Snyder E.S., et al A cohort study of transcutaneous oxygen tension and the incidence and severity of retinopathy of prematurity. N Engl J Med 1992 (326) Flynn J.T., Banclari E., Snyder E.S., et al A cohort study of transcutaneous oxygen tension and the incidence and severity of retinopathy of prematurity. N Engl J Med 1992 (326)

26 Rétinopathie du prématuré % 96 99%

27 Étude clinique descriptive sur une durée de 5 ans imposant des limites de saturations strictes Résultats: incidence RPP stade 3 et 4 diminue sur une période de 5 ans passant de 12,5% en1997 à 2,5% en 2001 Nécessité de traitement par laser diminue de 4,5% en 1997 à 0% dans les 3 dernières années de létude. Pediatrics 2003;111;

28 Leucomalacie périventriculaire Quatre facteurs principaux: Surproduction de radicaux libres Libération de cytokines Excès de glutamate, principal neurotransmetteur cérébral, Déprivation en facteurs de croissance lésions de la SB (Dugan et Choï, 1994).

29 Leucomalacie périventriculaire Vulnérabilité des oligodendrocytes aux R° produits en excès lors des mécanismes dischémie-reperfusion, responsable dune apoptose cellulaire Vulnérabilité des oligodendrocytes aux R° produits en excès lors des mécanismes dischémie-reperfusion, responsable dune apoptose cellulaire Pediatr Res Nov. Neurobiology of periventricular leukomalacia periventricular leukomalacia in the premature infant. Volpe JJ.

30 Études cliniques: Vento (n= 56) Am J Respir Crit Care Med 2005 Prospectiverandomisée double aveugle cTnT NAGu GSH/GSSG SOD Vento (n=40) Pediatrics 2001 Randomisée simple aveugle monocentriqueApgar 1° cri VL SaugstadN=213 Pediatrics 2003 Randomisée multicentrique simple aveugle Poids/ âge/ PC/ cerebral palsy /développement PM Saugstad Pediatrics 1998 N=609 prospective multicentrique contrôlée ouverte Décès à S1 anoxoischémie Tan N = 295 Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 2001;ProspectiveMulticentrique contrôlée contrôléePoids durée VM cerebral palsy rétinopathie

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33 Études cliniques

34 Méta analyse: Cochrane Database Syst Rev Apr. Air versus oxygen for resuscitation of infants at birth.Tan A, Schulze A, O'Donnell CP, Davis PG. Méta analyse: Cochrane Database Syst Rev Apr. Air versus oxygen for resuscitation of infants at birth.Tan A, Schulze A, O'Donnell CP, Davis PG. 5 études, 1302 enfants 5 études, 1302 enfants Résultats: Résultats: –Diminution significative du taux de mortalité dans le groupe réanimation sous air (RR 0.71 (0.54, 0.94)) –Pas de différence significative entre les 2 groupes pour HIV de stade 2 et 3 –Amélioration du score dapgar à 5 (1 seule étude) –Pas de différence dans pronostic neurologique mais petit effectif Conclusion: pas suffisamment de preuves pour recommander réa sous air plutôt que sous 100% et réciproquement, même si diminution de la mortalité sans effets indésirables démontrés Conclusion: pas suffisamment de preuves pour recommander réa sous air plutôt que sous 100% et réciproquement, même si diminution de la mortalité sans effets indésirables démontrés

35 Recommandations : Room air versus 100% oxygen during positive pressure ventilation : Room air versus 100% oxygen during positive pressure ventilation : 100% oxygen has been used traditionally for rapid reversal of hypoxia. Although biochemical and preliminary clinical evidence suggests that lower inspired oxygen concentrations may be useful in some settings, data is insufficient to justify a change from the recommendation that 100% oxygen be used if assisted ventilation is required. If supplemental oxygen is unavailable and positive- pressure ventilation is required, use room air (Class Indeterminate) International Guidelines for Neonatal Resuscitation: An Excerpt From the Guidelines 2000 for Cardiopulmonary Resuscitation and Emergency Cardiovascular Care: International Consensus on Science Contributors and Reviewers for the Neonatal Resuscitation Guidelines Pediatrics 2000;

36 Toxicité 02 chez homme. Sd de souffrance par hyperoxie:3 phases: Sd de souffrance par hyperoxie:3 phases: –Trachéobronchite(10 h FiO2 100%),réversible. –SDRA (>24 h), albumine ds LBA = atteinte de barrière alvéolo-capillaire et de endothélium capillaire –Fibrose interstitielle pulmonaire avec dégâts alvéolaires importants (48 h). FiO2>85%,dégât pulmonaire en 4-6 jours FiO2>85%,dégât pulmonaire en 4-6 jours FiO2 à 100%,lésions endothélium< 4 jours FiO2 à 100%,lésions endothélium< 4 jours Toxicité de lOxygène,Deby-dupont et al,Réanimation Toxicité de lOxygène,Deby-dupont et al,Réanimation 2002.

37 Histologie des lésions Exsudation excessive, congestion, zones de nécrose cellules alvéolaires, desquamation de lépithélium alvéolaire. Exsudation excessive, congestion, zones de nécrose cellules alvéolaires, desquamation de lépithélium alvéolaire. Altération cellules endothéliales capillaires. Altération cellules endothéliales capillaires. Destruction pneumocytes type I. Destruction pneumocytes type I. Atélectasie Atélectasie Puis prolifération pneumocytes type II et fibrose interstitielle Puis prolifération pneumocytes type II et fibrose interstitielle

38 Manifestations de toxicité de l02 chez homme. A 50 % FiO2,après 44 H chez homme sain: A 50 % FiO2,après 44 H chez homme sain: –Augmentation stress oxydant –Stimulation de macrophages –Production de médiateurs inflammatoires: LTB4 dans LBA. –Augmentation de neutrophiles dans les alvéoles: 2,8 VS 1,2 (p<0,05) Hyperoxic exposure in humans,Chest 92 Hyperoxic exposure in humans,Chest 92

39 Radical NO° NO très utilisé dans le SDRA pour améliorer loxygénation. NO très utilisé dans le SDRA pour améliorer loxygénation. Inhibiteurs de NO synthétase aggraverait toxicité de lO2 au niveau pulmonaire. Inhibiteurs de NO synthétase aggraverait toxicité de lO2 au niveau pulmonaire. NO° piégeur de ROS mais rôle bénéfique discuté: NO° piégeur de ROS mais rôle bénéfique discuté: –NO°+O2-° ONOO- + O2 nitrites qui réagit avec myélopéroxydase et forment autres ROS. –Donc NO° aggraverait toxicité de hyperoxie. Capellier et al,L-NAME aggravates pulmonary oxygen toxicity in rats,Eur Respi J 1996.

40 20 patients SDRA, étude contrôlée randomisée. 20 patients SDRA, étude contrôlée randomisée. Objectif:démontrer que NO° cytotoxique. Objectif:démontrer que NO° cytotoxique. Quantification dans LBA de 3-nitrotyrosine (marqueur de formation de ONOO-) et 3- chlorotyrosine (neutrophiles). Quantification dans LBA de 3-nitrotyrosine (marqueur de formation de ONOO-) et 3- chlorotyrosine (neutrophiles). Patients receiving°NO had increased levels of 3-nitrotyrosine (6.76+/-2.79 versus 0.4+/-0.15 nmol/mg of protein, p<0.05). 3- chlorotyrosine(7.97+/-2.74 versus 1.53+/-1.09 nmol/mg of protein, p<0.05) in BAL protein compared with controls. In patients with ARDS inhaled °NO increases the formation of 3- nitrotyrosine and is accompanied by an increase in levels of 3- chlorotyrosine (a marker of neutrophil activation).

41 Conclusion Seuil de toxicité de lO2 pourrait être 60 % de FiO2. Seuil de toxicité de lO2 pourrait être 60 % de FiO2. FiO2 à 100% décès en moins de 100 h. FiO2 à 100% décès en moins de 100 h.


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