Sous la direction de PH JARREAU et C MEHATS

Présentation au sujet: "Sous la direction de PH JARREAU et C MEHATS"— Transcription de la présentation:

1 Sous la direction de PH JARREAU et C MEHATS
MASTER 2 CVHR Avril 2008 Recherche d’un effet préventif de l’association du PEG et d’un inhibiteurs de PDE4 dans un modèle de troubles du développement alvéolaire COUROUBLE Mélanie Sous la direction de PH JARREAU et C MEHATS Inserm U767 Site Saint-Vincent de Paul Inserm U841 Eq 06 Faculté de médecine-Créteil

2 Introduction Incidence DBP : 501-1500 g = 22% mais 501-750g = 46%
Dysplasie bronchopulmonaire (DBP): première description en 1967 par Northway Maladie pulmonaire chronique des prématurés Risque de DBP corrélé à l’âge gestationnel et au poids de naissance Incidence DBP : g = 22% mais g = 46% Fanaroff, AJOG 2007 Jobe, AJRCCM 2001

3 Introduction Définition : ventilation et/ou oxygénodépendance à J28
critère de sévérité : persistance de l’oxygénodépendance à 36SA d’âge corrigé Développement anormal alvéolaire et vasculaire Jobe, AJRCCM 2001

4 structures alvéolaires larges Arrêt de l’alvéolisation
Histologie de la DBP Développement normal Nouveau-né prématuré DBP Peu d’alvéoles structures alvéolaires larges Capillaires dysmorphiques Arrêt de l’alvéolisation Coalson, 2006 Husain, 1998

5 Physiopathologie de la DBP
Anténatal: Chorioamniotite Postnatal agression - ventilation mécanique Infections/inflammation Oxygène Immaturité pulmonaire Facteurs génétiques Inflammation pulmonaire cible thérapeutique +++ Speer,2006 Kinsella, 2006 Jobe, 2001 DBP

6 Prévention and traitement de la DBP Immaturité pulmonaire
Anténatal: -corticothérapie -antibiothérapie Postnatal - Ventilation optimisée surfactant adaptation SaO2 agression Immaturité pulmonaire Facteurs génétiques Inflammation pulmonaire corticothérapie postnatale Stevenson, 2007 Speer,2006 Kinsella, 2006 Jobe, 2001 DBP

7 Prévention and traitement de la DBP Immaturité pulmonaire
Anténatal: -corticothérapie -antibiothérapie Postnatal - Ventilation optimisée surfactant adaptation SaO2 agression Immaturité pulmonaire Facteurs génétiques Inflammation pulmonaire PDE4 inhibiteurs corticothérapie postnatale Stevenson, 2007 Speer,2006 Kinsella, 2006 Jobe, 2001 DBP

8 Phosphodiesterases 4 (PDE4)
↑survie ↑dégranulation ↑ production d’ac. Arachidonique ↑ROS ↑LTC4 Pro-inflammatoire ↑ROS ↑LTB4 ↑chimiotactisme ↑IL8 ↑phagocytose Neutrophile Macrophage Lymphocytes T & B Eosinophile Mastocyte ↑dégranulation ↑fibrosise ↑remodelage Fibroblaste PDE4 Cellule épithelial ↑IL6, TNF Cellule endotheliale ↑ TNF ↑LTB4 ↑ production d’ac. arachidonique ↓IL10 Muscle lisse ↑ Permeability vascular ↑ Adhesion protein expression ↑IL2, IL4,IL5 ↑proliferation ↑contraction Fan Chung, 2006

9 Phosphodiesterases 4 (PDE4)
rolipram ATP cAMP 5’AMP inhibiteurs PDE4 : action anti-inflammatoire Étude Clinique : BPCO : phase III : Amélioration fonction respiratoire Diminution de l’inflammation pulmonaire Rabe, 2005 Beavo, 2006 Fan Chung, 2006 Grootendorst, 2007

10 modèle murin de DBP modèle hyperoxique modèle LPS intratrachéale
==> inflammation pulmonaire défaut d’alvéolisation

11 Effets des inhibiteurs PDE4 sur le modèle murin de DBP
Augmentation de la Survie effet anti-inflammatoire hyperoxie Pas d’effet sur l’alvéolarisation rolipram Pas d’effet anti-inflammatoire effect délétaire sur l’alvéolarization LPS

12 Effets des inhibiteurs PDE4 sur le modèle murin de DBP
Augmentation de la Survie effet anti-inflammatoire hyperoxie Pas d’effet sur l’alvéolisation rolipram Pas d’effet anti-inflammatoire effet délétère sur l’alvéolisation LPS Pas d’effet anti-inflammatoire PEG LPS ! Amélioration de l’alvéolisation

13 Polyethylène glycol PEG
polymère hydrosoluble Utilisé comme solvant du rolipram Possible activité de type matrice extra-cellulaire effets potentiels antiprolifératif et pro-apoptotique Parnaud, 2001 Karlsson, 2004 Raeber, 2005

14 effets inh PDE4 et PEG sur des ratons exposés à l’hyperoxie
HYPOTHESE : Action synergique des inh PDE4 et du PEG ? sur la survie sur l’inflammation et, le plus important sur l’alvéolisation

15 Protocole d’étude Ratons de type Sprague-Dawley normoxie hyperoxie PEG
+ rolipram PEG + rolipram PEG Saline PEG Saline normoxie hyperoxie

16 Protocole d’étude sacrifice HYPEROXIE / NORMOXIE
Supplémentation PEG 2.5% +/- rolipram 0.25mg/kg Ou sérum physio sacrifice HYPEROXIE / NORMOXIE J6 J10 J0 Analyse de l’inflammation: LBA, cellularité, taux de cytokines Alvéolisation: morphométrie