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Recherche dun effet préventif de lassociation du PEG et dun inhibiteurs de PDE4 dans un modèle de troubles du développement alvéolaire MASTER 2 CVHR COUROUBLE.

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1 Recherche dun effet préventif de lassociation du PEG et dun inhibiteurs de PDE4 dans un modèle de troubles du développement alvéolaire MASTER 2 CVHR COUROUBLE Mélanie Sous la direction de PH JARREAU et C MEHATS Inserm U767 Site Saint-Vincent de Paul Inserm U841 Eq 06 Faculté de médecine-Créteil Avril 2008

2 Introduction Dysplasie bronchopulmonaire (DBP): première description en 1967 par Northway Maladie pulmonaire chronique des prématurés Risque de DBP corrélé à lâge gestationnel et au poids de naissance Incidence DBP : g = 22% mais g = 46% Fanaroff, AJOG 2007 Jobe, AJRCCM 2001

3 Introduction Définition : ventilation et/ou oxygénodépendance à J28 critère de sévérité : persistance de loxygénodépendance à 36SA dâge corrigé Développement anormal alvéolaire et vasculaire Jobe, AJRCCM 2001

4 Histologie de la DBP Nouveau-né prématuré Développement normal DBP Peu dalvéoles structures alvéolaires larges Capillaires dysmorphiques Arrêt de lalvéolisation Coalson, 2006 Husain, 1998

5 Physiopathologie de la DBP DBP Anténatal: Chorioamniotite - v entilation mécanique - Infections/inflammation - Oxygène Postnatal Inflammation pulmonaire agression Immaturité pulmonaire Facteurs génétiques Speer,2006 Kinsella, 2006 Jobe, 2001 cible thérapeutique +++

6 DBP Postnatal Inflammation pulmonaire agression Immaturité pulmonaire Facteurs génétiques Prévention and traitement de la DBP corticothérapie postnatale Stevenson, 2007 Speer,2006 Kinsella, 2006 Jobe, Ventilation optimisée - surfactant - adaptation SaO2 Anténatal: -corticothérapie -antibiothérapie

7 PDE4 inhibiteurs DBP Postnatal Inflammation pulmonaire agression Immaturité pulmonaire Facteurs génétiques Prévention and traitement de la DBP corticothérapie postnatale Stevenson, 2007 Speer,2006 Kinsella, 2006 Jobe, Ventilation optimisée - surfactant - adaptation SaO2 Anténatal: -corticothérapie -antibiothérapie

8 survie dégranulation production dac. Arachidonique ROS LTC4 Phosphodiesterases 4 (PDE4) Fan Chung, 2006 Pro-inflammatoire PDE4 Neutrophile Macrophage Lymphocytes T & B Eosinophile Mastocyte Fibroblaste Muscle lisse Cellule end otheli ale Cellule é pit helial ROS LTB4 chimiotactisme IL8 phagocytose dégranulation IL2, IL4,IL5 proliferation fibrosise remodelage IL6, TNF contraction TNF LTB4 production dac. arachidonique IL10 Permeability vascular Adhesion protein expression

9 Phosphodiesterases 4 (PDE4) Étude Clinique : BPCO : phase III : -Amélioration fonction respiratoire -Diminution de linflammation pulmonaire Rabe, 2005 Beavo, 2006 Fan Chung, 2006 Grootendorst, 2007 inhibiteurs PDE4 : action anti-inflammatoire rolipram ATPcAMP 5AMP PDE4

10 modèle murin de DBP modèle hyperoxique modèle LPS intratrachéale ==> inflammation pulmonaire défaut dalvéolisation

11 Effets des inhibiteurs PDE4 sur le modèle murin de DBP rolipram Augmentation de la Survie effet anti-inflammatoire Pas deffet sur lalvéolarisation hyperoxie Pas deffet anti-inflammatoire effect délétaire sur lalvéolarization LPS

12 Effets des inhibiteurs PDE4 sur le modèle murin de DBP rolipram Augmentation de la Survie effet anti-inflammatoire Pas deffet sur lalvéolisation hyperoxie Pas deffet anti-inflammatoire effet délétère sur lalvéolisation LPS PEG LPS ! ! Amélioration de lalvéolisation Pas deffet anti-inflammatoire

13 Polyethylène glycol PEG polymère hydrosoluble Utilisé comme solvant du rolipram Possible activité de type matrice extra-cellulaire effets potentiels antiprolifératif et pro- apoptotique Parnaud, 2001 Karlsson, 2004 Raeber, 2005

14 effets inh PDE4 et PEG sur des ratons exposés à lhyperoxie HYPOTHESE : Action synergique des inh PDE4 et du PEG ? sur la survie sur linflammation et, le plus important sur lalvéolisation

15 Ratons de type Sprague-Dawley PEG + rolipram SalinePEGSaline normoxiehyperoxie PEG + rolipram Protocole détude

16 J0 HYPEROXIE / NORMOXIE J6 sacrifice J10 Supplémentation PEG 2.5% +/- rolipram 0.25mg/kg Ou sérum physio Analyse de linflammation: LBA, cellularité, taux de cytokines Alvéolisation: morphométrie Protocole détude


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