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ACCIDENT VASCULAIRE CEREBRAL : QUELLE PLACE POUR LA FIBRINOLYSE ? Magali Bisbal DESC Réanimation Médicale Clermont Ferrand juin 2008.

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1 ACCIDENT VASCULAIRE CEREBRAL : QUELLE PLACE POUR LA FIBRINOLYSE ? Magali Bisbal DESC Réanimation Médicale Clermont Ferrand juin 2008

2 AVC - pathologie Fréquente à AVC par an en france Grave 25% décès dans les jours ou semaines suivants 50% handicapés 25% sans séquelles 50% dépression dans lannée 25% de démence dans les 5 ans Complexe: hémorragie, infarctus artériel et veineux Urgente 80 % AVC ischémique 5 % des patients candidats à la fibrinolyse À Marseille: 104 patients en 2007

3 Ischémie cérébrale : phénomène dynamique Ischémie cérébrale : phénomène dynamique Infarctus Infarctus: ischémie irréversible, nécrose Pénombre Pénombre: ischémie réversible, tissu à risque de nécrose Oligémie Oligémie: tissu à risque si hypotension, hyperglycémie, hyperthermie… 30% des IC saggravent au cours des 3 premières heures

4 La tomodensitométrie ne permet pas une cartographie de la pénombre

5 IRM: « Mismatch » DWI/PWI PerfusionDiffusion

6 Infarctus cérébral = une course contre la montre « TIME IS BRAIN » Jeffrey L et al. Stroke 2006;37 Perte neuronale lors dun AVC ischémique supratentoriel

7 Rationnel de lActilyse® Système fibrinolytique physiologique Actilyse® (Alteplase):Molécule recombinante synthétisée par génie génétique identique à lactivateur du plasminogène (rt-PA) 3 études testant la Streptokinase: arrêt prématuré devant une surmortalité précoce PlasminogènePlasmine PDF Fibrine Fibrinogène t-PA

8 Fibrinolyse intraveineuse: étude NINDS Etude randomisée en double aveugle contre placebo patients screenés, 624 inclus ( 3,6%) Critères dinclusion: clinique + TDM –Délai dadministration < 3h Traitement –Rt-PA 0,9mg/kg IV bolus 10% puis perfusion de 60min (maximum 90mg) –Pas dantiagrégant ou anticoagulant pendant 24h Etude en 2 parties –Part.1: diminution du NIHSS 4 points ou régression complète à H24 –Part.2: déficit minime ou absent à 3 mois NINDS. NEJM 1995;333:1581

9 Echelles dévaluation neurologique Indice de BARTHEL activités de le vie quotidienne Indépendance complète= 100 Echelle de RANKIN modifiée 0 : asymptomatique 1 : symptômes minimes 2 : handicap mineur, patient autonome 3 : handicap modéré, pas dautonomie totale 4 : handicap modérément sévère 5 : handicap sévère, aide permanente Glasgow outcome scale Bonne récupération (1) à Décès (5) NIHSS ( National Institute of Health Stoke Scale) NIHSS: Score en 42 points Cotation du déficit neurologique 11 items

10 NINDS: évolution à 3 mois % de patients p=0,033p=0,026p=0,019 NS Bénefice absolu 12% # pour 100 patients traités : 12 handicaps évités (1/8) NINDS. NEJM 1995;333:1581

11 NINDS: mortalité et hémorragie Rt-PAtémoin Hémorragie IC symptomatique H36 6,4%0,6% Mortalité J3012,9%15,8% Mortalité J9017,4%20,8% NINDS. NEJM 1995;333:1581 P<0,001

12 Contre-indications de la thrombolyse intraveineuse (1) Actilyse. Agence européenne pour lévaluation du médicament: février 2007 American Heart Association/ American Stroke Association: Guidelines 2005 Canadian Stroke Consortium: Guidelines 1998 Adams H et al. Stroke 2005;36:916 Norris JW et al. Can J Neurol Sci 1998;25:257

13 Contre-indications de la thrombolyse (2) Interrogatoire du patient ou de lentourageInterrogatoire du patient ou de lentourage –AVC ou trauma crânien ou IDM < 3 mois –Antécédent dhémorragie intracrânienne –Ponction récente dun vaisseau non compressible < 7j –Anticoagulation orale en cours ou INR >1,7 –Héparine dans les 48h et allongement du TCA –Chirurgie majeure récente (< 3mois ou < 14j) –Crise dépilepsie au début de lAIC –Hémorragie récente sévère < 21j –Néoplasie,malformation artérioveineuse,anévrysme intracrâniens –Recommandations européennes: MCE traumatique<10, pancréatite aigue, hépatopathie sévère

14 Examen clinique, biologique, radiologiqueExamen clinique, biologique, radiologique –AVC hémorragique –Age 80 ans –Début des symptômes > 3h –Déficit neurologique mineur ou en régression –Déficit neurologique sévère NIHSS > 25 –PAS > 185 ou PAD > 110mmHg –Signes étendus dischémie précoce au TDM (> 1/3 ACM) –Plaquettes < /mm³ –Glycémie 22 mmol/l –Syndrome méningé Contre-indications de la thrombolyse (3)

15 Peut on allonger le délai dadministration ? AnnéeDosenDélai ECASS I HackeJAMA 19951,1mg/kg6206h ECASS II HackeLancet 19980,9mg/kg8006h ATLANTIS ClarkJAMA 19990,9mg/kg h ECASS III h30 IST h Etudes multicentriques randomisées vs placebo

16 Peut on allonger le délai dadministration ? Méta-analyse 6 études: 2775 patients en intention de traiter Bonne récupération neurologique à 3 mois (Rankin 0-1,Barthel ,NIHSS 0-1) The ATLANTIS, ECASS, and NINDS rt-PA Study Group. Lancet 2004;363:768 OR ajusté à : âge, NIHSS, PAD,glycémie, ATCD dHTA Plus la fibrinolyse est précoce plus le bénéfice est important

17 Méta-analyse: le risque hémorragique 1,1%5,9%P<0,001 The ATLANTIS, ECASS, and NINDS rt-PA Study Group. Lancet 2004;363:768

18 Thrombolyse intra-artérielle: PROACT II Pro-urokinase dans occlusion ACM Etude randomisée multicentrique controlée Traitement effectué dans les 6h –12323 patients screenés –474 (4%) artériographiés –180 (1,5%) randomisés Pro-urokinase 9 mg IA + héparine n=121 Vs Héparine (2000ui puis 500ui/h) n= 59 Critère de jugement principal: score Rankin 2 à 90 jours Furlan A et al. JAMA 1999;282:2003

19 PROACT II: résultats Furlan A et al. JAMA 1999;282:2003 mRS2 à J90 Recanalisation (2h) Hémorragie symptomatique (24h) Mortalité J90 % de patients NSp<0,001 p=.06 p=.04

20 Efficacité et tolérance de la thrombolyse intra-artérielle ? 27 études différentes…. …...Manque détude randomisée thrombolyse IA vs IV Lisboa et al. Stoke 2002:33;2866

21 Problématique de la thrombolyse intra-artérielle La pro-urokinase nest plus fabriquée Quel produit? Quelle dose? Quel protocole? Connaissance du risque hémorragique intra-cérébral ? Combinaison IV / IA: pas de bénéfice prouvé À Marseille: 10 thombolyse IA / 220 thrombolyse Entente Radiologue / Neurologue EFFET CENTRE Stroke 2003:34;e109

22 Les nouvelles stratégies Sélection de nouveaux candidats par lIRM Ultrasonographie par doppler transcrânien couplé a la fibrinolyse

23 Sélection des patients basée sur la pénombre ischémique: rôle de lIRM Mismatch PWI/DWI = fenêtre thérapeutique

24 Sélection des patients sur critères IRM 174 patients dont 66 rt-PA entre 3 et 6h Comparaison au pool de patients NINDS+ECASS+ATLANTS Thomalla et al. Stroke 2006:37;852 Évolution favorable à 3 mois mortalité

25 Ultrasons par doppler transcrânien: potentialisation de lactivité fibrinolytique Étude randomisée contrôlée de phase 2 US (2MHz) par DTC pdt 2h +rt-PA (n=63) vs rt-PA seul (n=63) Recanalisation ACM au cours des 2 premières heures Alexandrov NEJM 2004:351;2170 Pas de différence en terme de : - Handicap - Mortalité -Hémorragie intra- cérébrale Recanalisation de lACM à 2h

26 Thrombolyse des AVC ischémiques Conclusion Prise en charge en unité neuro-vasculaire Intra-veineuse jusquà 3h suivant le début des symptômes > 3h : sélection des patients sur lIRM diffusion / perfusion Intra-artérielle : étude nécessaire Effet bénéfique des ultrasons Concertation radiologue / Neurologue

27 Les textes pour la thrombolyse AMM conditionnelle Actilyse pour linfarctus cérébral – 2003 –Par un médecin spécialiste en neurologie –Par des médecins formés et expérimentés en neurologie ANAES – HAS –Le traitement doit être administré uniquement par des médecins formés et expérimentés en neurologie –Il est recommandé de ne pas utiliser le rt-PA en dehors des structures spécialisées dans la prise en charge des AVC Circulaire ministérielle - mars 2007 –Les UNV sont composées dune USI et de lits dédiés AVC –Permanence médicale 24/24 –Accès à lexpertise neurologique 24/24 (garde ou astreinte)


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