J. Duranteau Hôpital de Bicêtre - Université Paris-Sud XI Réponse cellulaire à lhypoxie.

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1 J. Duranteau Hôpital de Bicêtre - Université Paris-Sud XI Réponse cellulaire à lhypoxie

2 Espèces radicalaires de loxygène Dysfonction dorgane Dysfonction endothéliale Réponse cellulaire à l hypoxie Hypoxie Métabolisme oxydatif Mitochondrie

3 Duranteau et al. J. Biol. Chem. 273:11619-11624. 1998. Duranteau et al. J. Biol. Chem. 273:11619-11624. 1998. Hepatocytes Cardiomyocytes

4 Duranteau et al. J. Biol. Chem. 273:11619-11624. 1998. Duranteau et al. J. Biol. Chem. 273:11619-11624. 1998.

5 Duranteau et al. J. Biol. Chem. 273:11619-11624. 1998. Duranteau et al. J. Biol. Chem. 273:11619-11624. 1998.

6 ADP + Pi ATP

7 ADP + Pi ATP NADH / FADH2 Flux délectrons ADP adenine nucleotide translocase Fuite protons

8 ADP + Pi ATP O 2.-

9 Guzy RD et al. Cell Metabolism 2005 Hep3B Human Hepatoma Cells

10 Prolyl hydroxylases Wheaton W and Chandel ND Am J Physiol Cell Physiol, 2010. Wheaton W and Chandel ND Am J Physiol Cell Physiol, 2010.

11 HIF-1-mediated expression of pyruvate dehydrogenase kinase: A metabolic switch required for cellular adaptation to hypoxia Pyruvate Deshydrogènase (PDH) Pyruvate Deshydrogènase kinase 1 Lactate deshydrogènase A Kim JW et al. Cell metabolism 2006

12 Wheaton W and Chandel ND Am J Physiol Cell Physiol, 2010. Wheaton W and Chandel ND Am J Physiol Cell Physiol, 2010.

13 Chen Z et al. Oncogene (2010) 29, 4362–4368

14 Comellas AP et al. Circ Res. 2006;98:1314-1322.

15 Gusarova AP et al. Molecular and Cellular Biology. 2009. ATP demand

16 Réponse cellulaire à l hypoxie Hypoxie Diminution du métabolisme oxydatif Retarde la dysoxie cellulaire Diminue la production dERO Dysfonction dorgane

17 Aragones A et al. Nature Genetics 40, 170 - 180 (2008) HIF prolyl hydroxylase 1-deficient (Egln2-/-) mice

18 Simerabet M et al.Brain research 2008

19 Piot C et al. NEJM 359;5 2008 Effect of Cyclosporine on Reperfusion Injury in Acute Myocardial Infarction 58 patients with acute ST-elevation myocardial infarction intravenous bolus of 2.5 mg/kg of cyclosporine

20 Piot C et al. NEJM 359;5 2008 Effect of Cyclosporine on Reperfusion Injury in Acute Myocardial Infarction 58 patients with acute ST-elevation myocardial infarction intravenous bolus of 2.5 mg/kg of cyclosporine

21 Espèces radicalaires de loxygène Dysfonction dorgane Dysfonction endothéliale Réponse cellulaire à l hypoxie Hypoxie Métabolisme oxydatif Mitochondrie Inflammation infection Inflammation infection

22 Tumor Necrosis Factor Inhibits Oxidative Phosphorylation through Tyrosine Phosphorylation at Subunit I of Cytochrome c Oxidase Bovine and murine hepatocyte homogenates CcO activity Cytochrome C (μM) 60% reduction in CcO activity 60% reduction in CcO activity Samavati L. et al. J. Biol. Chem. 283, pp. 21134–21144, 2008 Samavati L. et al. J. Biol. Chem. 283, pp. 21134–21144, 2008

23 Tumor Necrosis Factor Inhibits Oxidative Phosphorylation through Tyrosine Phosphorylation at Subunit I of Cytochrome c Oxidase ATP (%) 100 80 60 40 20 0 TNFα Liver tissue H2.35 cells - + T T T T Samavati L. et al. J. Biol. Chem. 283, pp. 21134–21144, 2008 Samavati L. et al. J. Biol. Chem. 283, pp. 21134–21144, 2008

24 Espèces radicalaires de loxygène Dysfonction dorgane Dysfonction endothéliale Réponse cellulaire à l hypoxie Hypoxie Métabolisme oxydatif Mitochondrie