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1 Les indices PK/PD pour prédire lefficacité des antibiotiques P.L. TOUTAIN ECOLE NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E Update mai 2013 Pour aller sur.

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1 1 Les indices PK/PD pour prédire lefficacité des antibiotiques P.L. TOUTAIN ECOLE NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E Update mai 2013 Pour aller sur notre site si vous avez récupéré nos dia ailleurs

2 2 Motivations pour trouver des critères de substitution pour juger de lefficacité et de la sécurité des antibiotiques Puissance limitée des essais cliniques Nécessité de prédire une guérison bactériologique

3 3 Les indicateurs (marqueurs, critères de substitution, surrogates, indices) in vivo de l'efficacité

4 4 Que demande-t-on aux indices PK/PD? Dêtre mixte (hybrides) cest à dire de prendre en compte la sensibilité du pathogène (CMI) ce qui est la dimension PD et les propriétés PK de lantibiotique De prédire lissue thérapeutique et les risques démergence de résistance De permettre des ajustements posologiques à la fois pour des justifications PK et PD

5 5 La vitesse de bactéricidie La reconnaissance de deux grands types d'antibiotiques a conduit à proposer des indicateurs in vivo de l'efficacité des antibiotiques prenant en compte la concentration et le temps.

6 6 Les indicateurs in vivo d'efficacité 1.Indicateur faisant intervenir les concentrations –rapport concentration sérique maximale (Cmax) / CMI 2.Indicateur faisant intervenir le temps au-dessus de la CMI –T > CMI 3.Indicateur mixte (temps et concentration) –AUC 24h / CMI –avec AUC 24h =AUC calculée sur 24h à létat déquilibre

7 7 Les critères PK/PD –AUC/CMI : quinolones, tétracyclines,macrolides –T>CMI : pénicillines, céphalosporines –Cmax/CMI: aminoglycosides T>CMI CMI Cmax Concentrations 24h Temps Cmax/CMI

8 8 AUC 24h /MIC : definition AUC = exposition interne Obtenue dans les conditions déquilibre (la valeur de lAUC dans les conditions déquilibre sur 24h est égale à lAUC de 0 à linfini dune dose unique) MIC Concentrations Time (h) 24 AUC

9 9 Pourquoi ces indices sont-ils dits PK et PD PK: capacité à éliminer lantibiotique PD: en relation avec la puissance et lefficacité de lantibiotique adaptation posologique mixte PK et PD (mixte) AUC CMI Dose / Clairance CMI 50(90)

10 10 Cmax / MIC Bonne prédiction de lefficacité pour les antibiotiques concentration-dépendants –Un Cmax/CMI élevé prévient les résistances –Le meilleur indice pour les aminoglycosides Cmax MIC 90 PK (à létat déquilibre) PD Biodisponibilité (%) clairance Vitesse dabsorption Vitesse délimination (clairance et VD) Facteur daccumulation qui dépend du temps de demi-vie

11 11 T > MIC Temps au dessus de la CMI T>MIC entre t2 - t1 les déterminants PK de cet indice sont la clairance, le temps de demi-vie… Exprimé en % de lintervalle d administration à létat déquilibre Application: Bêtalactamines CMI Demi-vie concentrations Temps (h) 24 t1t2

12 12 Les indices PK/PD sont basés sur des concentrations plasmatiques libres et non tissulaires

13 13 Localisation des pathogènes Liquide Extra Cellulaire La plupart des bactéries dintérêt médical - Infection respiratoire -Infection digestive -Etc. Cellule (en généraml un phagocyte) Legionnella spp mycoplasme (some) chlamydiae Brucella Cryptosporidies Listeria monocytogene Salmonella Mycobactérie Rhodococcus equi

14 14 Pour les infections aiguës, dans les tissus non spécialisés, lorsquil ny a pas dabcès, les concentrations libres dantibiotique sont les plus pertinentes à prendre en compte pour estimer les concentrations libres de lantibiotique dans la biophase

15 15 Universalité des critères PK/PD Probable (car ils sont PK et PD) Extrapolation interspécifique facile

16 16 Valeurs critiques (breakpoints) des indices PK/PD à atteindre pour garantir lefficacité et la sécurité des antibiotiques

17 17 Comment détermine-t-on les valeurs critiques 1.In vitro 2.ex vivo 3.in vivo (pendant les titrations de doses ou les essais cliniques)

18 18 Valeurs typiques à atteindre pour les indices PK/PD pour garantir une efficacité AUC/CMI : 125 h (5 x CMI) Cmax / CMI : T>CMI : –40 à 50% pour les Gram+ –60 à 80% pour les Gram -

19 19 Pour en savoir plus sur la signification des unités de lindice AUC/MIC (des heures) et de sa valeur de 125h

20 20 Détermination de la dose à partir de la valeur critique de lindice PK/PD

21 21 Utilisation des indices PK/PD pour le calcul de la dose –Dose = x x Clairance (24h) AUC/CMI 24h CMI fu x F% Fraction libre biodisponibilité PD (mesuré) Valeur critique à atteindre

22 22 Nécessité de valider les indices et de déterminer leur valeurs critiques

23 23 Validation clinique des indices PK/PD: bêtalactamines & Céphalosporines Les concentrations libres de lantibiotique doivent être au dessus des CMI du pathogène sur 40-50% de lintervalle d administration pour obtenir une guérison bactériologique chez 80% des patients Guérison bactériologique vs. T>CMI dans lotite moyenne S. pneumoniae Pénicilline Céphalosporines H. influenzae Pénicilline Céphalosporines T>CMI (%) Guérison bactériologique (from Craig and Andes 1996)

24 24 Relation entre le T>MIC et léradication bactérienne avec les -lactamines dans lotite moyenne (cercles) et la sinusite maxillaire (carrés) S. pneumoniae and H. influenzae Craig & Andes, Pediatr. Infect. Dis. J. 1996, 15: 255 – Dagan et al JAC, 2001, 47: 129 – Dagan et al, Pediatr. Infect. Dis. J. 2001, 20:829

25 25 Validation clinique des indices PK/PD: Les aminoglycosides Relation entre Cmax/CMI et la réponse clinique chez 236 patients ayant une infection à Gram moins et traités avec un aminoglycosides (gentamicine, tobramycine, amikacine) Moor et al J. Infect. Dis. Maximum peak/MIC ratio Response rate (%)

26 26 Validation clinique des indices PK/PD: Quinolones Relation entre AUC/CMI et léradication bactérienne chez des patients traités avec de la ciprofloxaxine pour une pneumonie nosocomiale Si AUC/CMI>250h: éradication du pathogène en 24h Jours après linitiation du traitement % patients avec une culture positive Schentag Symposium, 1999 AUIC < 125 AUIC AUIC > 250

27 27 We conclude that exposures to ceftazidime predict microbiological as well as clinical outcome, and the %fT.MIC that is required to result in likely favourable outcome is.45%. This value is similar to that observed in animal models and underscores that adequate dosing regimens can be predicted and are beneficial to patient care.

28 28 Validation clinique des indices PK/PD: Quinolones Maladies sévères & Ciprofloxacine 24-Hr AUC/MIC

29 29 Standardized PK/PD terminology for anti- infective drugs: an update by Mouton et al Int. J. Antimicrobial Agents, 55,


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