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Dysfonction hépatique en réanimation. Capacités de Régénération.

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1 Dysfonction hépatique en réanimation

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3 Capacités de Régénération

4 Liver repopulation Urokinase transgenic mice (uPA) Sandgren, Cell 1991 Rhim, Science 1994, PNAS 1995 Normal or xenogenic hepatocytes reconstitute a normal liver Tyrosine p-hydroxy-phenylpyruvate Fumarylacetoacetate FumarateAcetoacetate NTBC HT 1 Tyrosinemia (FAH -/- mice) Overturf, Nature Genetics hepatocytes repopulate the liver 1 hepatocyte can reconstitute more than 50 livers 1 2

5 Il y a trois populations de « malades du foie » en réanimation Maladie hépatique primitive –IH aiguë grave –IH chronique évoluée/compliquée Suites de chirurgie hépatobiliaire majeure –Transplantation hépatique –Résections majeures ou sur foie malade Dysfonction hépatique « secondaire » Maladie hépatique primitive –IH aiguë grave –IH chronique évoluée/compliquée Suites de chirurgie hépatobiliaire majeure –Transplantation hépatique –Résections majeures ou sur foie malade Dysfonction hépatique « secondaire »

6 Il y a trois populations de « malades du foie » en réanimation Maladie hépatique primitive –IH aiguë grave –IH chronique évoluée/compliquée Suites de chirurgie hépatobiliaire majeure –Transplantation hépatique –Résections majeures ou sur foie malade Dysfonction hépatique « secondaire » Maladie hépatique primitive –IH aiguë grave –IH chronique évoluée/compliquée Suites de chirurgie hépatobiliaire majeure –Transplantation hépatique –Résections majeures ou sur foie malade Dysfonction hépatique « secondaire »

7 Insuffisance hépatique aiguë (IHA) Définition Apparition chez un sujet au foie antérieurement sain dun ensemble de signes témoignant –Dune nécrose hépatocytaire (transaminases) –Dune insuffisance hépatocytaire : ictère, coagulopathie, hypoglycémie, etc… Apparition chez un sujet au foie antérieurement sain dun ensemble de signes témoignant –Dune nécrose hépatocytaire (transaminases) –Dune insuffisance hépatocytaire : ictère, coagulopathie, hypoglycémie, etc…

8 Insuffisance hépatique aiguë : Classification Facteur V Encéphalopathie Délai ictère- encéphalopathie IHA modérée 50-75%absente IHA sévère <50%absente IHA fulminante <50%présente <2 semaines IHA subfulminante <50%présente >2 semaines

9 Insuffisance hépatique aiguë : Classification Facteur V Encéphalopathie Délai ictère- encéphalopathie IHA modérée 50-75%absente IHA sévère <50%absente IHA fulminante <50%présente <2 semaines IHA subfulminante <50%présente >2 semaines

10 Insuffisance hépatique fulminante/subfulminante Taux de mortalité si évolution spontanée = 45% - 95% selon la cause Taux de mortalité si évolution spontanée = 45% - 95% selon la cause

11 IH fulminantes et subfulminantes: Les espoirs thérapeutiques… 1952: Les corticoïdes : L'exsanguinotransfusion : Circulation croisée avec foie animal : Hémoperfusion/colonnes de charbon : la PGE1 Transplantation hépatique Diverses formes de « thérapie hépatocytaire » … 1952: Les corticoïdes : L'exsanguinotransfusion : Circulation croisée avec foie animal : Hémoperfusion/colonnes de charbon : la PGE1 Transplantation hépatique Diverses formes de « thérapie hépatocytaire » …

12 Causes des IH fulminantes et subfulminantes BKCHE Hépatites virales aiguës Hépatite A Hépatite B Hépatite B-Delta Herpès52% %59FFF Hépatites médicamenteuses 16%6%SF Hépatites toxiques Paracétamol Amanite phalloïde 4-5%2254FF Maladie de Wilson 2%SF Causes rares 7-8% Cause indéterminée 18%SF B: Prévalence dans les statistiques de l'Hôpital Beaujon KCH : Prévalence dans les statistiques du Kings College Hospital de 1973 à 1990 E: Evolution dans plus de 70 % des cas

13 Prognostic des IH fulminantes et subfulminantes (en l'absence de transplantation hépatique) Survie totalesi FV<15% + coma - Hépatite A45 %15 % - Hépatites B26 %10 % - H. médicamenteuses15 %6 % - Amanite phalloïde50 %9 % - Paracétamol40 %15 % - Maladie de Wilson25 %0 % - Cause indéterminée12 %9 % Taux de survie dans les statistiques de l'Hôpital BeaujonSurvie totalesi FV<15% + coma - Hépatite A45 %15 % - Hépatites B26 %10 % - H. médicamenteuses15 %6 % - Amanite phalloïde50 %9 % - Paracétamol40 %15 % - Maladie de Wilson25 %0 % - Cause indéterminée12 %9 % Taux de survie dans les statistiques de l'Hôpital Beaujon

14 Indications de transplantation hépatique en SU de 1997 à 2001 en France Indication% Hépatite fulminante Origine indéterminée Toxique/médicamentVHBVHAAutoimmune Maladie de Wilson Budd-ChiariAutre66%23%18%8%2%4%3%2%5% Retransplantation33%

15 Insuffisance Hépatique Aiguë (IHA) Diagnostic dIHA DiagnosticétiologiqueDiagnosticétiologique PronosticPronostic Décision de TH ? Transfert urgent en centre spécialisé centre spécialisé Transfert urgent en centre spécialisé centre spécialisé RéanimationRéanimation

16 Risque à partir de 125 mg/kg Toxicité constante à partir de 150 mg/kg Possible toxicité aux doses thérapeutiques si : - traitement inducteur enzymatique associé - alcoolisme ? - dénutrition ++ - insuffisance rénale Toxicité rénale Risque à partir de 125 mg/kg Toxicité constante à partir de 150 mg/kg Possible toxicité aux doses thérapeutiques si : - traitement inducteur enzymatique associé - alcoolisme ? - dénutrition ++ - insuffisance rénale Toxicité rénale Intoxication au paracétamol

17 150 mg x 70 kgs = 10,5g

18 Prise unique récente <24H –Paracétamolémie (nomogramme de Prescott) Prise accidentelle échelonnée –Dose totale Prise unique récente <24H –Paracétamolémie (nomogramme de Prescott) Prise accidentelle échelonnée –Dose totale Intoxication au paracétamol

19 Mécanismes des hépatites médicamenteuses Le rôle des métabolites réactifs

20 Paracétamol Conjugaison Cytochrome P 450 Métabolite réactif toxique Métabolite non toxique Glutathion N-Acétyl- cystéine N-Acétyl- cystéine Métabolite non toxique

21 Précurseur du glutathion et de la cystéine administration précoce <15 h après ingestion 300 mg · kg -1 sur 20 heures Administration tardive : Possibles effets favorables Possibles réactions anaphylactoïdes par voie IV Précurseur du glutathion et de la cystéine administration précoce <15 h après ingestion 300 mg · kg -1 sur 20 heures Administration tardive : Possibles effets favorables Possibles réactions anaphylactoïdes par voie IV Intoxication au paracétamol Traitement par la N-Acétyl-Cystéine Intoxication au paracétamol Traitement par la N-Acétyl-Cystéine

22 Nomogramme de Prescott

23 Lintoxication aiguë au paracétamol vue tôt doit être gérée selon la paracétamolémie 200 mg/L 30 mg/L 4H 15H Paracétamolémie Heures après ingestion 100 mg/L 15 mg/L Haut risque NAC

24 Tableau bioclinique de lInsuffisance hépatique fulminante/subfulminante F. Coagulation <50% Encéphalopathie Ictère F. Coagulation <50% Encéphalopathie Ictère Hypoglycémie+++ Hypercinésie circulatoire Hypertension portale ± Insuffisance rénale ± Désordres métaboliques ± SDRA Réduction du métabolisme des médicaments Hypoglycémie+++ Hypercinésie circulatoire Hypertension portale ± Insuffisance rénale ± Désordres métaboliques ± SDRA Réduction du métabolisme des médicaments

25 IH fulminantes et subfulminantes : Complications - Oedème cérébral - Hypoglycémie - HypoTA systémique - Insuffisance rénale aiguë - SDRA - Oedème cérébral - Hypoglycémie - HypoTA systémique - Insuffisance rénale aiguë - SDRA - Infections bactériennes - Hémorragie digestive - Ascite - Hypophosphorémie - Pancréatite aiguë - Infections bactériennes - Hémorragie digestive - Ascite - Hypophosphorémie - Pancréatite aiguë

26 Atteinte cérébrale Encéphalopathie Pas de mécanisme clairement identifié Aspect EEG caractéristique Classification clinique GradeExamen neurologique IConfusion, ralentissement, troubles du sommeil IISomnolence, troubles du comportement IIIObnubilation IVaComa, réponse coordonnée aux stimulis douloureux IVbComa, hyperextension-prosupination aux stimulis douloureux IVcComa aréactif Encéphalopathie Pas de mécanisme clairement identifié Aspect EEG caractéristique Classification clinique GradeExamen neurologique IConfusion, ralentissement, troubles du sommeil IISomnolence, troubles du comportement IIIObnubilation IVaComa, réponse coordonnée aux stimulis douloureux IVbComa, hyperextension-prosupination aux stimulis douloureux IVcComa aréactif

27 Oedème cérébral avec HIC Atteinte cérébrale

28 Manifestations cliniques des poussées d'HTIC - opisthotonos - grincements de dents - anomalies pupillaires - hypertension artérielle ++ PIC temps

29 Etat circulatoire et oxygénation tissulaire SurvivantsDécédés PAM mmHg 92 ± ± 21 IC l/min/m 2 5,9 ± 1,9 6,6 ± 1,9 RVSI dynes/sec/cm 5 /m ± ± 406 IWSVG g/b/cm 2 70 ± ± 18 DO2 ml/min/m ± ± 278 VO2 ml/min/m ± ± 29 EO2 % 16,2 ± 3,4 12,7 ± 3,8 Données hémodynamiques au cours des IHF (Wendon-KCH)

30 Défaillance rénale Syndrome hépatorénal Tubulopathie ischémique Facteurs aggravants Intox paracetamol et amanite phalloïde ++ Déplétion hydrosodée Médicaments : AINS, aminosides ++ Infection Traitement : Hémo(dia)filtration continue Pas damélioration avant TH +++ ou régénération hépatique Conséquence = aggravation de l'oedème cérébral Syndrome hépatorénal Tubulopathie ischémique Facteurs aggravants Intox paracetamol et amanite phalloïde ++ Déplétion hydrosodée Médicaments : AINS, aminosides ++ Infection Traitement : Hémo(dia)filtration continue Pas damélioration avant TH +++ ou régénération hépatique Conséquence = aggravation de l'oedème cérébral

31 Infection 80 % des IHF ont au moins une infection bactérienne (Rolando 1989) - Pulmonaire 47% - Urinaire 22% - Bactériémie 26% Fièvre/hyperleucocytose absentes dans 1/3 des cas La moitié des infections sont à cocci + 1/3 des cas dIHF ont une infection à levures 80 % des IHF ont au moins une infection bactérienne (Rolando 1989) - Pulmonaire 47% - Urinaire 22% - Bactériémie 26% Fièvre/hyperleucocytose absentes dans 1/3 des cas La moitié des infections sont à cocci + 1/3 des cas dIHF ont une infection à levures

32 Le dilemme thérapeutique… Ne pas décider trop tard dune transplantation hépatique Ne pas transplanter un malade dont le foie peut régénérer Ne pas décider trop tard dune transplantation hépatique Ne pas transplanter un malade dont le foie peut régénérer

33 I. hépatiques aiguës sévères : Ce qu'il ne faut surtout pas faire Administrer des psychotropes (sédatifs, metoclopramide +++,...) 2. Corriger la baisse des facteurs de coagulation (PFC, PPSB,...) 1. Administrer des psychotropes (sédatifs, metoclopramide +++,...) 2. Corriger la baisse des facteurs de coagulation (PFC, PPSB,...)

34 I. hépatiques aiguës sévères : Les médicaments à éviter Sédatifs +++ Antiémétiques … Sédatifs +++ Antiémétiques … AINS Aminoglycosides Héparine ß-lactamines ? AINS Aminoglycosides Héparine ß-lactamines ?

35 IH fulminantes et subfulminantes: Ce qui ne sert à rien … Lactulose dès le grade III Lactulose dès le grade III Flumazenil dès le grade III Flumazenil dès le grade III Corticoïdes Corticoïdes … Lactulose dès le grade III Lactulose dès le grade III Flumazenil dès le grade III Flumazenil dès le grade III Corticoïdes Corticoïdes …

36 Position 20° sans flexion - rotation de la tête Mettre au calme - éviter les stimulis douloureux Eviter linflation hydrosodée, mais aussi lhypovolémie Apports de glucose (>200g/24h) Surveillance de la glycémie (horaire) +++ Corriger les désordres métaboliques (hypophosphorémie) Position 20° sans flexion - rotation de la tête Mettre au calme - éviter les stimulis douloureux Eviter linflation hydrosodée, mais aussi lhypovolémie Apports de glucose (>200g/24h) Surveillance de la glycémie (horaire) +++ Corriger les désordres métaboliques (hypophosphorémie) I. Hépatiques fulminantes/subfulminantes : Ce qu'il faut faire...

37 Intubation et ventilation assistée (pCO 2 35 mmHg) Mannitol 20% (0,3-0,4 g/kg IV rapide 15 min) si poussée HTIC En cas d'inefficacité du mannitol Thiopental mg IV en 15 min puis mg/h En cas d'inefficacité du mannitol ou insuffisance rénale hemo(dia)filtration +++ Intubation et ventilation assistée (pCO 2 35 mmHg) Mannitol 20% (0,3-0,4 g/kg IV rapide 15 min) si poussée HTIC En cas d'inefficacité du mannitol Thiopental mg IV en 15 min puis mg/h En cas d'inefficacité du mannitol ou insuffisance rénale hemo(dia)filtration +++ I.Hépatiques fulminantes/subfulminantes Ce qu'il faut faire en cas d'aggravation avec Grade III-IV I.Hépatiques fulminantes/subfulminantes Ce qu'il faut faire en cas d'aggravation avec Grade III-IV

38 Encéphalopathie grade III-IV Intubation Ventilation assistée pCO2 35 mmHg Intubation Ventilation assistée pCO2 35 mmHg Mannitol 20% (0,3-0,4 g/kg IV) (0,3-0,4 g/kg IV) Mannitol 20% (0,3-0,4 g/kg IV) (0,3-0,4 g/kg IV) Thiopental mg IVL mg IVL puis mg/h Thiopental mg IVL mg IVL puis mg/h Hemo(dia)filtrationHemo(dia)filtration Insuffisance rénale oligoanurique Insuffisance Optimisation de létat circulatoire

39 Le monitorage de la PIC Intérêt : - optimaliser les soins (posture...) - utilisation plus rapide des traitements - surveillance des traitements - intérêt peropératoire Objectif : maintenir la PPC > mmHg Risque = hémorragie intracrânienne Doppler transcrânien ? Potentiels évoqués visuels et somesthésiques ? Intérêt : - optimaliser les soins (posture...) - utilisation plus rapide des traitements - surveillance des traitements - intérêt peropératoire Objectif : maintenir la PPC > mmHg Risque = hémorragie intracrânienne Doppler transcrânien ? Potentiels évoqués visuels et somesthésiques ?

40 Gestion des Désordres Circulatoires Hypotension --?-> hypovolémie --?-> Exp. Volémique Catécholamines ? Monitorage de la pression artérielle sanglante si désordres hémodynamiques complexes si catécholamines si HTIC menaçante Hypotension --?-> hypovolémie --?-> Exp. Volémique Catécholamines ? Monitorage de la pression artérielle sanglante si désordres hémodynamiques complexes si catécholamines si HTIC menaçante

41 IH fulminantes Critères de décision de transplantation hépatique Hôpital Beaujon Coma ou confusion et Facteur V < 20 % (âge < 30 ans) Facteur V 30 ans) Dans le cas où ces deux critères sont présents, le taux de survie (en l'absence de transplantation) est inférieur à 10 % Coma ou confusion et Facteur V < 20 % (âge < 30 ans) Facteur V 30 ans) Dans le cas où ces deux critères sont présents, le taux de survie (en l'absence de transplantation) est inférieur à 10 %

42 1- Paracétamol pH < 7,30 (24 heures ou plus après l'ingestion) Lactatémie >3,0 mmol · L -1 après correction hypovolémie ou Temps de Quick >100 s (INR >6,5) + Créatininémie > 300 mol · L -1 + Encéphalopathie stade III ou IV 1- Paracétamol pH < 7,30 (24 heures ou plus après l'ingestion) Lactatémie >3,0 mmol · L -1 après correction hypovolémie ou Temps de Quick >100 s (INR >6,5) + Créatininémie > 300 mol · L -1 + Encéphalopathie stade III ou IV IH fulminantes Critères de décision de transplantation hépatique Kings College Hospital (Londres)

43 2- Autres causes Temps de Quick > 100 s (INR>6,5) ou 3 des variables suivantes - âge 40 ans - étiologie (non A non B, halothane, drogue) - délai ictère - encéphalopathie > 7 jours - temps de prothrombine > 50 s - créatininémie > 300 µmol · L Autres causes Temps de Quick > 100 s (INR>6,5) ou 3 des variables suivantes - âge 40 ans - étiologie (non A non B, halothane, drogue) - délai ictère - encéphalopathie > 7 jours - temps de prothrombine > 50 s - créatininémie > 300 µmol · L -1 IH fulminantes Critères de décision de transplantation hépatique Kings College Hospital (Londres)

44 Au total Mortalité spontanée globale 70% Seul traitement procurant un taux de survie > évolution spontanée = transplantation hépatique Les problèmes sont: 1. Parvenir le plus tôt possible à évaluer la probabilité de non-guérison spontanée 2. Si la probabilité de non-guérison spontanée est mince, de le faire rentrer le plus tôt possible dans une procédure de TH d'urgence 3. D'éviter le développement de complications fatales dans l'attente de la TH Mortalité spontanée globale 70% Seul traitement procurant un taux de survie > évolution spontanée = transplantation hépatique Les problèmes sont: 1. Parvenir le plus tôt possible à évaluer la probabilité de non-guérison spontanée 2. Si la probabilité de non-guérison spontanée est mince, de le faire rentrer le plus tôt possible dans une procédure de TH d'urgence 3. D'éviter le développement de complications fatales dans l'attente de la TH

45 Thérapie hépatocytaire : Voies de recherche Thérapie hépatocytaire : Voies de recherche But : Donner une chance à la régénération du foie natif Transplantation hépatique auxiliaireTransplantation hépatique auxiliaire Assistance extracorporelle par foie allo- /xénogéniqueAssistance extracorporelle par foie allo- /xénogénique Foie bioartificielFoie bioartificiel Transplantation d'hépatocytes isolés (THI)Transplantation d'hépatocytes isolés (THI)

46 Défaillance hépatique « secondaire » en réanimation

47 Mr D, 65 ans Peritonite post-opératoire dune colectomie J1 Défaillance circulatoire noradrénaline/dobutamine J3 Œdème pulmonaire lésionnel sur infection à Klebsielle J3-J7 SDRA/reprise chirurgicale J8-J10 Ins Rénale progressive/hémodiafiltration J13 Infection nosocomiale (VAP) J15 Transaminases (X3N)/ Bilirubine (40 mmol) doses croissantes d agents inotropes J20 Décès Mr D, 65 ans Peritonite post-opératoire dune colectomie J1 Défaillance circulatoire noradrénaline/dobutamine J3 Œdème pulmonaire lésionnel sur infection à Klebsielle J3-J7 SDRA/reprise chirurgicale J8-J10 Ins Rénale progressive/hémodiafiltration J13 Infection nosocomiale (VAP) J15 Transaminases (X3N)/ Bilirubine (40 mmol) doses croissantes d agents inotropes J20 Décès Défaillance Hépatique « secondaire »

48 OSF (Knaus, 1985) OSF modifié (Chang, 1988) Score de Tran (Tran, 1990) Score ODIN (Fagon, 1993) SAPS II (Le Gall, 1993) LOD score (Le Gall, 1996) SOFA (Vincent, 1996) Défaillance hépatique : les scores de défaillances SGPT SGOT - X 2N TP - < 15% < 25% Bilirubine Ictère >51 mol/l >100 mol/l 68,4-102 mol/l mol/l 34,2 mol/l Ph Alc X 3N Encéphalo. présente

49 « Gut hypothesis » Hypovolémie Défaillance cardiaque Désordres M circulatoires Hypoperfusion splanchnique Hypoperfusion muqueuse digestive Rupture de la barrière muqueuse digestive Rupture de la barrière muqueuse digestive Perméabilité à endotoxine/bactéries Perméabilité à endotoxine/bactéries Activation médiateurs de linflammation Défaillance multiviscérale Lésions dischémie-reperfusion Lésions dischémie-reperfusion

50 Débit sanguin hépatique = 20-25% du débit cardiaque Interposition entre circulation splanchnique et circulation pulmonaire/systémique Hétérogénéité cellulaire Hépatocytes Cellules de Kupffer Cellules endothéliales sinusoïdales Débit sanguin hépatique = 20-25% du débit cardiaque Interposition entre circulation splanchnique et circulation pulmonaire/systémique Hétérogénéité cellulaire Hépatocytes Cellules de Kupffer Cellules endothéliales sinusoïdales Dysfonction hépatique « secondaire » en réanimation : Le foie, acteur/victime des dysfonctions viscérales

51 Adaptation Clairance bactéries/endotoxine Production/clairance de cytokines Synthèse de protéines de la réaction inflammatoire Néoglucogenèse Adaptation Clairance bactéries/endotoxine Production/clairance de cytokines Synthèse de protéines de la réaction inflammatoire Néoglucogenèse Victime dysfonction « silencieuse » Ischémie/reperfusion Endotoxine hépatocyte Interaction C.Kupffer-hépatocyte Victime dysfonction « silencieuse » Ischémie/reperfusion Endotoxine hépatocyte Interaction C.Kupffer-hépatocyte

52 Le foie est-il le « Partenaire silencieux des défaillances dorganes » ? Mythe ou réalité …


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