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Quelques données récentes sur limmunopathologie de la maladie de Crohn. Perspectives. Franck Carbonnel, Service de gastroentérologie et nutrition, CHU.

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1 Quelques données récentes sur limmunopathologie de la maladie de Crohn. Perspectives. Franck Carbonnel, Service de gastroentérologie et nutrition, CHU Jean Minjoz, Besançon

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5 Drainage Seton

6 Signes extra digestifs de la MC Corrélés/activité de la MC Indépendants activité MC Arthrite Pyoderma gg E noueux Uvéite Aphtes Episclérite Sacroiliéite Spondylarthrite Cholangite sclérosante Itive

7 Evolution de la MC Maladie chronique : poussées-rémission Rechute = 40 % par an, + chez le fumeur Complications : occlusions, perforations, hémorragies, abcès, fistules, cancer digestif Chirurgie : 50% des malades. Récidive lésionnelle (70 % à un an), clinique (10 % par an)

8 Traitement médical de la MC en 2005

9 Maladie de Crohn RCH

10 Combien de MICI en France en 2005 ? Crohn : environ RCH : environ 40000

11 Incidences selon lAge et le Sexe MC pour habitants ALD EPIMAD Gower-Rousseau, Gut 1994 ABERMAD Pagenault, GCB 97 EC-IBD Shivananda, Gut 1996

12 Facteurs denvironnements incriminés dans les MICI Listeria, rougeole, mycobactéries, Pseudomonas Fluorescens, E Coli adhérent-invasif, Yersinia Antibiothérapie (Absence) dallaitement maternel Infections (extra) intestinales dans la petite enfance Hygiène domestique Absence de parasitose intestinale Tabac Appendicectomie Contraception orale Vaccins Stress Absence dexercice physique Sodas et sucreries Microparticules alimentaires

13 % of patients with flare-up months after inclusion Effect of stopping smoking on the course of CD P<0.001 Cosnes et al Gastroenterology 2001

14 Colites expérimentales chez des souris manipulées génétiquement

15 Macrophage Plasmocyte Polynucléaire Lymphocyte T CD4+ TH1 TNF, IL1, IL8, IL12, IFN Tr1 TGF, IL10, Immunité cellulaire Tolérance Réponse TCD4+ mal régulée à des antigènes de la flore intestinale Altérations épithéliales Flore bactérienne E Coli adh/invasif, Ps Fluorescens IL12 IL10 4

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17 Macrophage Immunité innée Polynucléaire Lymphocyte T CD4+ TH1 TNF, IL1, IL8, IL12, IFN Tr1 TGF, IL10, Immunité cellulaire Tolérance Altérations épithéliales Flore bactérienne E Coli adhérent-invasif, I2 IL12 IL10 4

18 Locus de susceptibilité génétique au cours des MICI Liaisons signific. Confirmées Non-confirmées Adapté dAhmad T 2004 IBD1 IBD2 IBD4 IBD3IBD7IBD5 OCTN Peltekova Nat Gen 2004 DLG 5 Stoll Nat Gen 2004 IBD9 IBD6 NOD2 Nat 2001

19 CARD1CARD2NBDLRR Pro268SerArg702Trp Gly 908Arg 1020InsC NOD2/CARD15 le 1 er gène de prédisposition à la maladie de Crohn (Nature 2001;411: et 603-6) Exprimé dans les monocytes, macrophages, cellules de Paneth Récepteur cytosolique au mDP qui active NF B Mutations de la MC : perte de fonction de NOD2 ApoptoseOligomerisationLiaison-bactéries

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21 CARD15 le 1 er gène de prédisposition à la maladie de Crohn (Gastroenterology2002;122:867-74) Mutations observées chez 40% des malades Surtout MC iléales Risque relatif = 3 pour les hétérozygotes = 30 homo/hétéros composites

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23 Les mutations de NOD2 sont associées à un défaut dactivation de NF- B en réponse à une stimulation par PGN (dans un système de cellules rénales en culture) Bonen, Gastroenterology 2003

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25 Quels liens entre - les mutations de NOD2 et le défaut dactivation de NF- B - linflammation intestinale de la MC au cours de laquelle il y a une augmentation dactivité de NF- B dans la muqueuse ? Défaut dimmunité innée activation incontrôlée de limmunité acquise ? Les mutations de NOD2 sont associées à une diminution de lexpression muqueuse des -défensines (Wehlkamp, Gut 2004) NOD2 a des propriétés anti inflammatoires altérées en cas de mutation

26 Watanabe T Nature Immunology 2004 Les splénocytes de souris CARD15 -/- produisent une quantité augmentée dIL12 et IFN après stimulation par le PGN, un ligand de TLR2 Les splénocytes de souris wt, mais pas ceux provenant de souris CARD15 -/- produisent une quantité diminuée dIL12 et IFN lorsquau PGN, un ligand de TLR2, on ajoute du MDP, un ligand de NOD2 Mêmes résultats si lon utilise des macrophages de souris CARD15 -/- transfectés avec CARD15 muté (Gly 908Arg) CARD15 régule négativement la réponse TH1 médiée par la liaison TLR2-ligand. Les mutations de CARD15 abolissent cette régulation Quels liens entre - les mutations de NOD2 et le défaut dactivation de NF- B - linflammation intestinale de la MC au cours de laquelle il y a une augmentation dactivité de NF- B dans la muqueuse ?

27 Netea M, Eur J Immunology 2004 Les monocytes produisent moins de TNF et dIL10 chez 4 malades porteurs dune des mutations de CARD15 après stimulation par un ligand de TLR2. Quand les monocytes sont stimulés avec B fragilis et même S Typhimurium, on observe une diminution dIL10 et de de TGF- mais pas de TNF Profil proinflammatoire chez les malades porteurs de la mutation Quels liens entre - les mutations de NOD2 et le défaut dactivation de NF- B - linflammation intestinale de la MC au cours de laquelle il y a une augmentation dactivité de NF- B dans la muqueuse ?

28 Propositions Etude in vitro des monocytes (niveau et voies de signalisation de NF- B ; libération de TNF, IL12, IL10, TGF- ) stimulées par des germes supposés avoir un rôle favorable ou défavorable chez des malades mutés (homo/doubles hétérozygotes) ou non pour CARD15. Malades naïfs de tout traitement, mutés ou non pour CARD15 comparés à des témoins sains appariés

29 Variations régionales de lincidence médico-sociale de la maladie de Crohn dans les 2 sexes (Louafi et al. JFPD2004)

30 Variations régionales de lincidence médico-sociale de la RCH dans les 2 sexes (Louafi et al. JFPD2004)

31 Signes digestifs de la MC Diarrhée, subocclusion, glaires-sang dans les selles, douleurs abdominales, perte de poids, fièvre Colite : glaires-sang, coliques, diarrhée ou constipation Iléite : Sd de König, masse abdo sensible, (sub)occlusion

32 Facteurs de risque de la maladie de Crohn : facteurs d'environnement Hygiène domestique Vaccins Mycobactéries, Listeria, Rougeole Chaîne du froid et Yersinia Antibiothérapie Appendicectomie Tabac Absence dexercice physique Sodas et sucreries Microparticules alimentaires

33 Janvier 2003

34 Incidences selon lAge et le Sexe RCH ALD EPIMAD Gower-Rousseau, Gut 1994 ABERMAD Pagenault, GCB 97 EC-IBD Shivananda, Gut 1996

35 10-yr cumulative risk of colectomy (%) Tabagisme, appendicectomie et risque de colectomie au cours de la RCH Cosnes et al Gut 2002 S: smokers A: appendectomized P<0.01

36 Mutations de NOD2 et maladie de Crohn

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38 Colites induites par des agents chimiques TNBS Dextran acide acétique DSS indométhacine oxazolone La présence de bactéries intestinales aggrave les besoins

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