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PLACE DES GLITAZONES DANS LE TRAITEMENT DU DIABETE DE TYPE 2 Dr FRADET G. CHD MULTISITE La Roche sur yon-Luçon-Montaigu.

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1 PLACE DES GLITAZONES DANS LE TRAITEMENT DU DIABETE DE TYPE 2 Dr FRADET G. CHD MULTISITE La Roche sur yon-Luçon-Montaigu

2 BASES PHYSIOPATHOLOGIQUES

3 Diabète de type 2: maladie multifactorielle Association de facteurs héréditaires et environnementaux Surcharge pondérale ou obésité: 80 % Association fréquente aux autres facteurs de risque cardio-vasculaires: HTA, dyslipidémie

4 Le DT 2 associe 2 anomalies métaboliques Linsulinorésistance diminution des effets de linsuline sur ses tissus cibles (muscle, foie, tissu adipeux) Linsulinopénie diminution de la capacité de sécrétion de linsuline par les cellules bêta du pancréas précoces, présentes bien avant lapparition de la maladie DIABETE DE TYPE 2 +

5 UKPDS 5 Traitement intensif Le contrôle glycémique se dégrade avec le temps

6 Hyperglycémie postprandiale Intolérance au glucose Diabète de type 2 phase I Années à partir du diagnostic Diabète de type 2 phase II Diabète de type 2 phase III Cause de léchec : la défaillance insulino- sécrétoire Fonction cellulaire (%) La capacité insulino-sécrétoire du pancréas est déjà réduite de 50% quand apparaît lhyperglycémie à jeun

7 ANTI-DIABETIQUES ORAUX

8 Mode daction des anti-diabétiques oraux Glucose (G) Hydrates de carbone Glucose Insuline (I) I I I I I I I I G G G G G G G G I G G G Sulfamides hypoglycémiants / Glinides Adipocytes Foie Pancréas Muscle squelettique Enzymes digestives - Stimulent la sécrétion d insuline au niveau du pancréas Biguanides - Réduisent la production hépatique de glucose Inhibiteurs de l alpha glucosidase - Retardent labsorption des sucres au niveau intestinal

9 GLITAZONES THIAZOLIDINEDIONES

10 Mécanisme daction des Thiazolidinediones ou Glitazones Activateurs des récepteurs nucléaires PPAR gamma (Peroxisomal Proliferator Activated Receptor Gamma) GTZ agissent essentiellement sur le métabolisme lipidique, notamment dans la différenciation des pré- adipocytes en adipocytes matures, métaboliquement plus actifs et sensibles à linsuline. Ils baissent la glycémie en réduisant linsulino-résistance au niveau du tissu adipeux, du muscle squelettique et du foie

11 Mode daction des Glitazones Augmentation du captage et de lutilisation du glucose Diminution de lhyperglycémie, des AGL et des triglycérides Augmentation du stockage des lipides Diminution de la lipolyse Diminution de la production du glucose et de la synthèse des VLDL Muscle Tissu adipeux Foie Glitazones

12 Mode daction des antidiabétiques oraux Glucose (G) Hydrates de carbone Glucose Insuline (I) I I I I I I I I G G G G G G G G I G G G Sulfamides hypoglycémiants / Glinides Adipocytes Foie Pancréas Muscle squelettique Enzymes digestives - Stimulent la sécrétion d insuline au niveau du pancréas Biguanides - Réduisent la production hépatique de glucose Inhibiteurs de l alpha glucosidase - Retardent l absorption des sucres au niveau intestinal Glitazones - Réduisent l insulinorésistance

13 Efficacité hypoglycémiante

14 Mois de Traitement HbA1c (%) Efficacité à long terme de la Rosiglitazone en monothérapie HbA1c à 21 mois

15 Rosiglitazone en monothérapie vs Glibenclamide Semaines de traitement HbA1c (%) RSG 8 mg Glibenclamide p = NS Efficacité initiale moindre Efficacité à 1 an identique

16 (1) Fonseca V et al. Effect of metformine and rosiglitazone combination therapy in patients with type 2 diabetes mellitus. A randomized controlled trial. JAMA 2000 ; 283 : A 26 semaines en association avec la metformine Variation moyenne de l HbA1c (%) par rapport à l é tat basal 1,0 0,5 0,0 -0,5 -1,0 p < 0,001 -0,56 +0,45 Placebo + metformine (n = 113) RSG 4 mg/j + metformine (n = 116) p < 0,001 -0,78 RSG 8 mg/j + metformine (n = 119) - 1,0 - 1,2 p < 0,001 RSG 4 mg/j + metformine (n = 116) RSG 8 mg/j + metformine (n = 119) Par rapport aux valeurs de base Par rapport au groupe contrôle

17 (1) Wolffenbuttel BHR et al. Addition of low-dose rosiglitazone to sulphonylurea therapy improves glycaemic control in Type 2 diabetic patients. British Diabetic Association. Diabetic Medicine 2000 ; 17 : A 26 semaines en association avec les sulfamides hypoglycémiants Variation moyenne de l HbA1c (%) par rapport aux valeurs basales 1,0 0,5 0,0 -0,5 -1,0 p = 0,0671 (NS) Placebo +SU (n = 192) RSG 4 mg/j + SU (n = 183) -1,5 p < 0, ,03 Par rapport aux valeurs de base Par rapport au groupe contrôle p < 0,0001

18 Les glitazones sont des hypoglycémiants efficaces Abaissement de lHbA1c de 0,3 à 1% en monothérapie de 0,8 à 1,5 % en association avec metformine ou sulfamides Effets après 6 à 12 semaines de traitement caractère indirect de laction hypoglycémiante

19 Tolérance – Effets indésirables

20 Œdèmes sous Glitazones Dans 3 à 6 % des cas environ en association avec metformine ou sulfamides Généralement modérés et ne nécessitant pas larrêt du traitement Cèdent à la diminution de la posologie

21 Toxicité hépatique Avec Troglitazone : retirée du marché Rosiglitazone et Pioglitazone : NON comparable au placebo

22 (1) (2) Dossier d AMM AVANDIA ® Poids moyen Evaluation sur 2 ans ( ) ) Mois de traitement Kg Prise de poids sur les 6 premiers mois, puis stable 3 à 4 kg après 24 mois RSG + MET RSG + SH

23 cm 2 Placebo n=14 RSG 4mg n=10 p=0.652p=0.695 Graisse intra-abdominale (IRM) Re distribution des graisses sous Glitazones Cm² Placebo n=14 RSG 4mg n=10 p=0.559 p=0.022 Graisse sous-cutanée (IRM) Accroissement du tissu adipeux qui concerne le tissu sous cutané avec réduction de la graisse intra-abdominale

24 Rétention hydrique et Insuffisance cardiaque 0,3 à 0,6 % dans les études en association avec metformine ou sulfamides Etude cas contrôle sur 8288 D2 sous glitazone vs D2 sans glitazone risque de décompensation cardiaque: 1,60 Mais patients plus âgés, avec davantage de complications du diabète et de facteurs de risque dinsuffisance cardiaque. RESPECTER LES CONTRE-INDICATIONS

25 Contre indications -Insuffisance cardiaque ou antécédents dinsuffisance cardiaque (NYHA stades I à IV) -Insuffisance hépatique -En association avec linsuline -Ne pas utiliser en cas de grossesse ou dallaitement

26 Surveillance du traitement

27 HEPATIQUE - Enzymes hépatiques obligatoires avant instauration du traitement - Pas dinstauration de traitement si ALAT > 2,5 x la LSN ou si pathologie hépatique (contre-indication) - ALAT tous les 2 mois la première année et ensuite périodiquement - Arrêt du traitement si ALAT > 3 fois la LSN, sur 2 contrôles successifs ou si survenue dictère HEMATOLOGIQUE NFS CARDIO-VASCULAIRE Signes dinsuffisance cardiaque POIDS

28 Indication actuelle des Glitazones PIOGLITAZONE ( ACTOS) PIOGLITAZONE ( ACTOS ® ) ROSIGLITAZONE ( ® ) ROSIGLITAZONE ( AVANDIA ® )

29 le 1 er traitement en cas d échec d une monothérapie à dose maximale tolérée est, en l absence de contre- indication, lassociation Metformine + Sulfamide hypoglycémiant.

30 Diagnostic Glycémie à jeun > 1,26 g/l Régime + Activité physique Sulfamide Dose max tolérée HbA 1c > 6.5% Intolérance ou CI de Metformine Metformine Dose max tolérée HbA 1c > 6.5% À fortiori si obèse ASSOCIER GLITAZONE HbA 1c > 6.5%

31 DUPONT Martin 22 rue des belles feuilles PARIS ACTOS 30 mg AVANDIA 4 mg 1 comprimé par jour 12/02/03 Paris Médecin généraliste Jean - -Volet 1 pour le patient - -Volet 2 et 3 pour la CPAM - -Volet 4 pour le pharmacien Le médecin doit inscrire : - -le nom du produit - -sa posologie - -la durée du traitement, éléments qui doivent être en conformité avec ce qui est inscrit dans la Fiche dInformation Thérapeutique N° de Formulaire ou ordonnance S 3326 disponible sur demande auprès de la CPAM Durée de traitement suivant le même principe quune ordonnance classique *Affection Longue Durée Cocher OUI si patient ALD *

32 Indications futures ?

33 Monothérapie AMM mais glitazone non remboursée Trithérapie ?Efficace Ann. Int. Med D2 avec HbA1c = 9.7 % sous SH + Met. TZD vs placebo pendant 6 mois HbA1c: % (TZD vs placebo) HbA1c < 8 %: 43 % TZD vs 6 % placebo Poids: kg TZD vs 0 placebo Bithérapie précoce Bithérapie précoce ? sans attendre léchec de la monothérapie à dose maximale sans attendre léchec de la monothérapie à dose maximale

34 Prévention du diabète de type 2 Etude TRIPOD (troglitazone in prevention of diabete) chez sujets à haut risque de diabète de type 2 (> 6O% à 5 ans) 235 femmes diabète gestationnel suivi 3 ans résultat: - 56 % Effet cardio-protecteur Diminution de la prolifération des CML, des cellules spumeuses Diminution des lésions liées à lischemie-reperfusion Diminution de la thrombose, stabilité de la plaque Diminution de lhypertrophie myocardique pathologique La rosiglitazone diminue les marqueurs de linflammation La rosiglitazone diminue le risque de resténose après ATC et stent ETUDES DE MORBI-MORTALITE EN COURS

35 CONCLUSION Hypoglycémiants efficaces Tolérance bonne, monoprise Sujet âgé, insuffisant rénal RESPECTER CI: insuffisance cardiaque association à insuline Préservent la fonction ß cellulaire Effets cardio-protecteur LE DEBUT DE LERE DES GLITAZONES ?

36 REFERENCES Eschwege E. Pharmaceutiques 2000; 81, 11, Detournay B. et coll. Diabetes Metab 2000; 26, Chanson Ph. et coll. Mt endocrinologie 2000;2;3: UKPDS Group (UKPDS 33). Lancet 1998; 352: Stratton I.M. et coll (UKPDS 35). BMJ 2000; 321 : Zinman B. PPAR agonists in type 2 diabetes : how far have we come in preventing the inevitable ? A review of the metabolic effects of rosiglitazone, Diabetes, Obesity and Metabolism 2001, 3 (Suppl.1) : S34-S43. Groop L.C. Insulin resistance : the fundamental trigger of type 2 diabetes, Obesity and Metabolism, 1999, 1 (suppl 1) : S1-S7 Blicklé JF. Traitements oraux du diabète. Encycl Med Chir (Elsevier, Paris), Endocrinologie-Nutrition, R-20, 1999,14p. Turner NC, Clapham JC. Insulin resistance, impaired glucose tolerance and non insulin-dependent diabetes, pathologic mechanisms and treatment : current status and therapeutic possibilities. Prog Drug Res 1998 ; 51 : Turner NC, Clapham JC. Insulin resistance, impaired glucose tolerance and non insulin-dependent diabetes, pathologic mechanisms and treatment : Current status and therapeutic possibilities. Prog Drug Res 1998 ; 51 : Scheen A.-J., Le concept dinsulinosensibilité, Diabetes Métab 2001, 27, Scheen A-J. Insulino-résistance : de l'obésité au diabète non insulino-dépendant. In : Messing B, Billaux MS (Eds) : "Insulino-résistance", Arnette 1999 : Fonseca V et al. Effect of metformine and rosiglitazone combination therapy in patients with type 2 diabetes mellitus. A randomized controlled trial. JAMA 2000 ; 283 : Yale JF, Valiquett TR, Ghazzi MN et al.Ann Intern Med May 1;134(9 Pt 1):737-45

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41 PRIX ACTOS 30 : 28 cp 52,15 euros CTJ 1,86 euros AVANDIA 4 : 28 cp 37,23 euros CTJ 1,33 euros AMAREL 4 : 30 cp 18,34 euros CTJ 0,61 euro GLUCOPHAGE 1000 : 30 cp 6,24 euros CTJ 0,20 euro


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