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1 Pr F BAUD Réanimation Médicale et Toxicologique Hôpital Lariboisière, AP-HP INTOXICATIONS PAR LES.

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1 1 Pr F BAUD Réanimation Médicale et Toxicologique Hôpital Lariboisière, AP-HP INTOXICATIONS PAR LES

2 2 Relative mortality from overdose of antidepressants Henry et al. BMJ 1995;310: : UK 81,6 % of deaths from ATD overdose were due to amitriptyline and dothiepin Per million of prescription Rate of death from ATD :34,1 MAOI:13,5 Atypical drugs: 6,2 SSRI: 2,0

3 3 Données épidémiologiques DrugDeaths Tricyclic antidepressants and related drug Desipramine200.9 Amoxapine93.5 Dothiepin53.3 Amitriptyline38.0 Imipramine32.8 Doxepin25.2 Clomipramine12.5 Maprotiline5.0 Trazodone4.0 Mianserin3.3 Mirtazapine3.1 Lithium7.2 Buckley and McManus, BMJ 2002;325:

4 4 Données épidémiologiques DrugDeaths Serotoninergic drug Venlafaxine13.2 Fluvoxamine3.0 Citalopram1.9 Sertraline1.2 Fluoxetine0.9 Paroxetine0.7 Moclobemide5.5 Iproniazid0 Buckley and McManus, BMJ 2002;325:

5 5 LES INHIBITEURS DE LA RECAPTURE DE LA SÉROTONINE Taux plasmatiques Thérapeutiques (µg/l) ParoxétineDEROXAT ®Cp, buv FluvoxamineFLOXYFRAL ®Cp FluoxétinePROZAC ®Cp, gél, buv CitalopramSEROPRAM ®Cp, buv, IV SertralineZOLOFT ®Gél

6 6 Absorption digestive lente : 4 à 8 heures. Absorption digestive lente : 4 à 8 heures. Pic plasmatique entre 2 et 10 heures. Pic plasmatique entre 2 et 10 heures. Demi-vies variables : de 10 à 46 heures. Demi-vies variables : de 10 à 46 heures. Métabolisme hépatique (CYP450). Métabolisme hépatique (CYP450). Métabolites actifs (citalopram, fluoxétine, sertraline). Métabolites actifs (citalopram, fluoxétine, sertraline). Élimination principalement urinaire. Élimination principalement urinaire. Données pharmacologiques

7 7 Nausées, vomissements, céphalées, asthénie, anxiété… Nausées, vomissements, céphalées, asthénie, anxiété… Mais il faut redouter le syndrome sérotoninergique : Mais il faut redouter le syndrome sérotoninergique : Décrit dans les années 60 Sternbach, Décrit dans les années 60 Sternbach, Lors dune intoxication aiguë mais aussi au cours du traitement. Lors dune intoxication aiguë mais aussi au cours du traitement. Habituellement de forme mineure. Habituellement de forme mineure. Mais il peut menacer le pronostic vital avec : une hyperthermie (> 40°C), un état dagitation, un état de choc, un état de mal épileptique, un coma, une rhabdomyolyse et/ou une coagulation intravasculaire disséminée. Mais il peut menacer le pronostic vital avec : une hyperthermie (> 40°C), un état dagitation, un état de choc, un état de mal épileptique, un coma, une rhabdomyolyse et/ou une coagulation intravasculaire disséminée. Des symptômes peu spécifiques : Présentation clinique

8 8 Des diagnostics éliminés : Syndrome infectieux, troubles métaboliques, troubles neurologiques. Syndrome infectieux, troubles métaboliques, troubles neurologiques. Syndrome malin des neuroleptiques, un syndrome adrénergique, un syndrome anticholinergique, un sevrage alcoolique. Syndrome malin des neuroleptiques, un syndrome adrénergique, un syndrome anticholinergique, un sevrage alcoolique. Sternbach H, Am J Psychiatry, 1991 Une anamnèse compatible : Une anamnèse compatible : Introduction ou augmentation dun traitement par ISRS. Introduction ou augmentation dun traitement par ISRS. Apparition dau moins trois signes cliniques compatibles. Apparition dau moins trois signes cliniques compatibles. Des signes cliniques compatibles : Confusion, hypomanie, agitation, myoclonies, hyperréflexivité Confusion, hypomanie, agitation, myoclonies, hyperréflexivité Tremblements, incoordination motrice. Tremblements, incoordination motrice. Sueurs abondantes, frissons, fièvre, diarrhées. Sueurs abondantes, frissons, fièvre, diarrhées. Le syndrome sérotoninergique

9 9 Une cardiotoxicité ? Des données expérimentales : Citalopram, fluoxétine, venlafaxine : inhibition concentration- dépendante des canaux Na + et Ca ++. Citalopram, fluoxétine, venlafaxine : inhibition concentration- dépendante des canaux Na + et Ca ++. Hamplova-Peichlova J, Physiol Res, 2002Pacher P, Gen Pharmacol, 2000 Hamplova-Peichlova J, Physiol Res, 2002Pacher P, Gen Pharmacol, 2000 Pacher P, Curr Med Chem, 1999 Khalifa M, J Pharmacol Exp Ther, 1999 Pacher P, Curr Med Chem, 1999 Khalifa M, J Pharmacol Exp Ther, 1999 Activité antiarythmique de classe I et IV Activité antiarythmique de classe I et IV Une réalité clinique : Une réalité clinique : Élargissement des QRS avec le citalopram Personne M, J Toxicol Clin Toxicol, 1997 Élargissement des QRS avec le citalopram Personne M, J Toxicol Clin Toxicol, 1997 Élargissement des QRS avec la fluoxétine Graudins A, Am J Emerg Med, 1997 Élargissement des QRS avec la fluoxétine Graudins A, Am J Emerg Med, 1997 Tachycardies sinusales (> 100 bpm) Borys DJ, Am J Emerg Med, 1992 Tachycardies sinusales (> 100 bpm) Borys DJ, Am J Emerg Med, 1992 Torsades de pointe avec la fluoxétine Lherm T, Presse Med, 2000 Torsades de pointe avec la fluoxétine Lherm T, Presse Med, 2000 FEVG et hypokinésie avec la venlafaxine Partridge S, J Toxicol Clin Toxicol, 2000 FEVG et hypokinésie avec la venlafaxine Partridge S, J Toxicol Clin Toxicol, 2000etc…

10 10 LES INHIBITEURS DE LA MONOAMINE OXYDASE

11 11 Toloxatone, moclobémide Inhibition réversible de la MAO-A : Sérotonine, noradrénaline, dopamine, tyramine. Inhibition réversible de la MAO-A : Sérotonine, noradrénaline, dopamine, tyramine. Interactions alimentaires et médicamenteuses très diminuées. Interactions alimentaires et médicamenteuses très diminuées. Absorption digestive rapide (1 heure), 1/2 vie plasmatique denviron 2 heures augmentée (15 heures) lors de surdosage, métabolisme hépatique et élimination rénale. Absorption digestive rapide (1 heure), 1/2 vie plasmatique denviron 2 heures augmentée (15 heures) lors de surdosage, métabolisme hépatique et élimination rénale.

12 12 IMAO-a et toxicité aiguë Toloxatone : Intoxication habituellement bénigne, même à forte dose si ingéré seul. Intoxication habituellement bénigne, même à forte dose si ingéré seul. Évolution favorable en 24 heures. Évolution favorable en 24 heures. Mais danger des associations, même à doses thérapeutiques : syndrome sérotoninergique. Mais danger des associations, même à doses thérapeutiques : syndrome sérotoninergique. Moclobémide : Intoxication habituellement bénigne, mais danger des fortes doses : syndrome sérotoninergique Intoxication habituellement bénigne, mais danger des fortes doses : syndrome sérotoninergique Mais : toxicité majorée avec les ISRS et les tricycliques. Mais : toxicité majorée avec les ISRS et les tricycliques.

13 13 DAUTRES NOUVEAUX ANTIDÉPRESSEURS « dual-action » « dual-action »

14 14 Inhibiteur non sélectif de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (SNRI), et de la dopamine à doses élevées. Inhibiteur non sélectif de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (SNRI), et de la dopamine à doses élevées. Absorption digestive rapide, pic plasmatique atteint en 2 heures, métabolisme hépatique, un métabolite actif O- desméthylvenlafaxine, 1/2 vies plasmatiques de 5 et 11 heures, élimination urinaire. Absorption digestive rapide, pic plasmatique atteint en 2 heures, métabolisme hépatique, un métabolite actif O- desméthylvenlafaxine, 1/2 vies plasmatiques de 5 et 11 heures, élimination urinaire. Peu deffets secondaires au cours du traitement : constipation, nausées, troubles du sommeil, vertiges, céphalées, agitation, HTA modérée. Peu deffets secondaires au cours du traitement : constipation, nausées, troubles du sommeil, vertiges, céphalées, agitation, HTA modérée. Venlafaxine : EFFEXOR®

15 15 La majorité des intoxications est peu symtomatique et dévolution favorable en 24 heures. La majorité des intoxications est peu symtomatique et dévolution favorable en 24 heures. Somnolence, coma profond, convulsions. Somnolence, coma profond, convulsions. Hypotension, tachycardie et même un effet stabilisant de membrane. Hypotension, tachycardie et même un effet stabilisant de membrane. Syndrome sérotoninergique surtout en association. Syndrome sérotoninergique surtout en association. Toxicité aiguë : Cassidy E.M, Lancet, 2000 Daniels R.J, J Accid Emerg Med, 1998 White C.M, Ann Pharmacother, 1997 Kokan L, Ann Emerg Med, 1996 Fantaskey A, J Toxicol Clin Toxicol, 1995 Venlafaxine : EFFEXOR®

16 16 Inhibiteur non sélectif de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (SNRI). Inhibiteur non sélectif de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (SNRI). Biodisponibilité de 85% non modifiée par les aliments, pic plasmatique atteint en 2 heures, métabolisme hépatique, pas de métabolites actifs, 1/2 vie plasmatique de 8 heures, élimination essentiellement urinaire. Biodisponibilité de 85% non modifiée par les aliments, pic plasmatique atteint en 2 heures, métabolisme hépatique, pas de métabolites actifs, 1/2 vie plasmatique de 8 heures, élimination essentiellement urinaire. Peu deffets secondaires au cours du traitement : vertiges, accès de chaleur, hypersudation, nausées, vomissements, constipation, sécheresse buccale. Peu deffets secondaires au cours du traitement : vertiges, accès de chaleur, hypersudation, nausées, vomissements, constipation, sécheresse buccale. Milnacipran : IXEL®

17 17 Peu de données dans la littérature médicale. Peu de données dans la littérature médicale. Tachycardie, nausées, vomissements, somnolence. Tachycardie, nausées, vomissements, somnolence. Sadeg N, Thérapie, 1998 Regina W, Encephale, 1999 Syndrome sérotoninergique surtout en association. Syndrome sérotoninergique surtout en association. Pas de cardiotoxicité connue mais tachycardie, HTAs et raccourcissement des périodes réfractaires atriales, atrio- ventriculaires et intraventriculaires chez les sujets sains à fortes doses IV sans conséquence clinique. Pas de cardiotoxicité connue mais tachycardie, HTAs et raccourcissement des périodes réfractaires atriales, atrio- ventriculaires et intraventriculaires chez les sujets sains à fortes doses IV sans conséquence clinique. Caron J, Eur Neuropsychopharmacol, 1993 Toxicité aiguë : Milnacipran : IXEL®

18 18 ADT tétracyclique. ADT tétracyclique. Inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline Inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline Résorption digestive excellente, pic plasmatique atteint en 2 heures, 1/2 vie plasmatique entre 20 et 40 heures, métabolite actif, élimination fécale et urinaire. Résorption digestive excellente, pic plasmatique atteint en 2 heures, 1/2 vie plasmatique entre 20 et 40 heures, métabolite actif, élimination fécale et urinaire. Syndrome sérotoninergique en monothérapie. Syndrome sérotoninergique en monothérapie. Ubogu EE, Clin Neuropharmacol, 2003 Hernandez JL, Ann Pharmacother, 2002 Syndrome sérotoninergique en association : venlafaxine, fluoxétine, fluvoxamine. Syndrome sérotoninergique en association : venlafaxine, fluoxétine, fluvoxamine. Dimellis D, World J Biol Psychiatry, 2002 Isbister GK, Ann Pharmacother, 2001 Dimellis D, World J Biol Psychiatry, 2002 Isbister GK, Ann Pharmacother, 2001 Demers JC, Ann Pharmacother, 2001 Benazzi F, Int J Geriatr Psychiatry, 1998 Pas de cardiotoxicité connue, tachycardie ? Pas de cardiotoxicité connue, tachycardie ? Velasquez C, Vet Hum Toxicol, 2001 Toxicité aiguë : Mirtazapine : NORSET®

19 19 ADT monocyclique. ADT monocyclique. Inhibiteur de la recapture de la noradrénaline et de la dopamine. Inhibiteur de la recapture de la noradrénaline et de la dopamine. Indiqué dans le sevrage de dépendance à la nicotine. Indiqué dans le sevrage de dépendance à la nicotine. Peu deffets secondaires au cours du traitement mais possibles convulsions à doses thérapeutiques (dose max/j : 300mg). Peu deffets secondaires au cours du traitement mais possibles convulsions à doses thérapeutiques (dose max/j : 300mg). Troubles digestifs ( %). Troubles digestifs ( %). Somnolence, agitation (30 %), hallucinations, convulsions (30 à 50 %) doses-dépendantes (> 3 grammes) et état de mal épileptique. Somnolence, agitation (30 %), hallucinations, convulsions (30 à 50 %) doses-dépendantes (> 3 grammes) et état de mal épileptique. Hypertension artérielle (50 %), tachycardie ( %), arythmie SV, bloc de conduction intra-ventriculaire, arrêt cardiaque (?). Hypertension artérielle (50 %), tachycardie ( %), arythmie SV, bloc de conduction intra-ventriculaire, arrêt cardiaque (?). Spiller HA, Am J Emerg Med, 1994Paris PA, J Toxicol Clin Toxicol, 1998Shier M, Ann Emerg Med, 2000 Tracey JA, Ir Med J, 2002Druteika D, Ann Pharmacather, 2002Belson MG, J Emerg Med, 2002 Toxicité aiguë : Bupropion : ZYBAN®

20 20 Prise en charge

21 21 Prise en charge symptomatique aspécifique (IOT, ventilation, ACR, hydratation). Prise en charge symptomatique aspécifique (IOT, ventilation, ACR, hydratation). Agitation : benzodiazépines. Agitation : benzodiazépines. Convulsions et rigidité musculaire : benzodiazépines, curarisation (agents non dépolarisants). Convulsions et rigidité musculaire : benzodiazépines, curarisation (agents non dépolarisants). Contrôle de lhyperthermie (refroidissement externe…dantrolène). Contrôle de lhyperthermie (refroidissement externe…dantrolène). État de choc : remplissage, catécholamines mais problème de liproniazide (poussées hypertensives) : dopamine forte dose ? État de choc : remplissage, catécholamines mais problème de liproniazide (poussées hypertensives) : dopamine forte dose ? Troubles électrocardiographiques : bicarbonates de sodium molaire. Troubles électrocardiographiques : bicarbonates de sodium molaire. Cyproheptadine (Périactine®), inhibiteur 5-HT 2 : 4 à 8 mg x 3/j. Cyproheptadine (Périactine®), inhibiteur 5-HT 2 : 4 à 8 mg x 3/j. Pas de consensus dans la littérature médicale. Adaptation à chaque situation et en comparaison avec les antidépresseurs tricycliques. Traitements symptomatiques


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