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Traitement de la SSC par Cellules Souches Mésenchymateuse (CSM) allogéniques? D Farge, PHRC 2011 St Louis Hospital, AP-HP INSERM U 976, Université Denis.

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1 Traitement de la SSC par Cellules Souches Mésenchymateuse (CSM) allogéniques? D Farge, PHRC 2011 St Louis Hospital, AP-HP INSERM U 976, Université Denis Diderot Paris 7, France Pr J LARGHEROThérapie CellulaireAP-HP Saint Louis, Paris Pr C JORGENSENImmuno-Rhumatologie Hôpital Lapeyronie, Montpellier Dr Luc SENSEBEThérapie CellulaireEFS, Tours Pr JJ LATAILLADE Thérapie CellulaireCTSA, Hôpital Percy, Clamart Pr Luc MouthonMédecine InterneAP-HP Cochin, Paris Dr MA SEVESTREMedecine Vasculaire CHU Amiens

2 CSM: cellules stromales multipotentes support de lhématopoièse différenciation en ostéoblaste, adipocyte et chondrocyte Adhérentes (CFU-F) Fibroblast- like morphology (+) Molécules adhésion : CD73, CD 90, CD105 (-) Marqueurs hématopoïétiques CD14/CD11a, CD34, CD 45,CD19, HLA-II Friedenstein,AJ Exp Hematol > Horowitz and Le Blanc Cytotherapy, 2005

3 RATIONNEL POUR LE TRAITEMENT DES MAI RATIONNEL POUR LE TRAITEMENT DES MAI ? 1.Cellules Souches: Moelle osseuse Tissu adipeux Tissu osseux (périoste) Sang cordon ombilical Foie fœtal Tissu musculaire Auto renouvellement + capacités différentiation 2. CSM produisent peptides, cytokines, chémokines SDF-1, PDGF, FGF-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL- 11, SCF, MCP-1, TGFb, M-CSF, GM-CSF Hematopoïèse Interactions cellulaires Angiogénèse Modulation RI Médecine Régénerative : reparation des tissus lésés ? Immunomodulation : homing tissu inflammatoire puis effet antiinflammatoire

4 (-) prolifération T (-) prolifération et de la différenciation B (-) différenciation et maturation DC Dépendante de la dose de CSM Facteurs solubles TGF- PGE2 IDO HGF contacts cellulaires Inhibition entrée en phase S Arrêt cycle cellulaire en phase G0/G1 Dépendant facteurs solubles expression chémokines et chémotaxie (CXCR4/CXCL12 CXCR5/CXCL13) CSM Induction de Treg (-) prolifération et cytotoxicité NK Dépendante de facteurs solubles PGE2 TGF- IDO Par contacts cellulaires IFN- expression de CD11c, CD83, CMH classe II Liée à facteurs solubles IL-6 PGE2 M-CSF Arrêt du cycle cellulaire en phase G0/G1 synthèse TNF-, IFN- et IL CSM : Régulation de la réponse immunitaire

5 Aggarwal, Blood 2005 Cellules souches mésenchymateuses (CSM)

6 MSCs: action immunodulatrice 2 modèles expérimentaux MAI 1.Immunisation vis à vis AG étrangers: oAA ->PR, mais résultats encore controversés oEAE -> SEP, oui…. oDiabète murin induit par STZ 2. A forte composante génétique : oMLR/LPR, BXSB pour LED murin oNOD and NOD/SCID pour diabète murin

7 FONCTIONS MSC des patients MAI ? (n < 100 ) RA : Papadaki H, Blood 2002 (26 pts): frequency + apoptosis BM erythroid progenitors and precursor cells due to TNF α Kastrinaki Ann Rheum Dis 2007 : impaired clonogenic and proliferative potential SSC: Del Papa N, Arthr Rheum 2006 (14 pts): no adipogenic /osteogenic differentiation potential, long term hematopoiesis support and early senescence. Cipriani P Arthr Rheum 2007: in vitro endothelial differentiation but normal adipogenic/ osteogenic differentiation. Premature senescence ? Larghero J Ann Rheum Dis 2007phénotype, prolifération (CFU-F)+bFGF, différentiation, (-) CML, support hématopoieses SLE: Papadaki H BJH 2001 (7 pts) : intrinsic deficits + altered haematopoietic support MS : Papadaki H BMT 2005 : support N hematopoiesis, (-) T cell proliferation VARIA: 2 SLE + 3 RA + 1 Sjo + 2 PM/DM + 3 SSC Bocelli-Tyndall C Rheumatology 2006 : Normal antiproliferative potential

8 SSc MSCs ADIPOGENIC LINEAGE OSTEOGENIC LINEAGE SScPATIENTSSScPATIENTS CONTROLSCONTROLS CSM Normales : Sclérodermie Systémique (12 pts + 9 C) : phénotype, prolifération (CFU-F)+bFGF, différentiation, (-) CML, support hématopoieses Controls Patients Larghero J Ann Rheum Dis 2007

9 Des CSM à visée IMMUNOMODULATRICES POUR TRAITER les MAI? définition et expansion EBMT + International Society Cellular Therapies (ISCT) SSC:SSC: n = 1 Christopeit M Leukemia yr female with advanced SSc. Allogeneic (father) BM MSC => marked improvement 7 mth Follow Up Crohns disease:Crohns disease: n = 6/8 Garcia-Olmo, Dis Colon Rectum 2005 fistulae healed (adipose derived MSC) + ? Crohns colitis Osiris, 2007 Multiple Sclerosis :Multiple Sclerosis : n = 10 pts Mohyeddin- Bonab M, Iran J Immunol 2007 EDSS 3.5-6, intrathecal autologous cuture expanded MSC. mean FU 19 mths. 1 improved, 4 no change, 5 progressed. Feasible Et suivant....

10 PHRC 2011 Etude de phase I-II muticentrique. TRAITEMENT DES SCLERODERMIES SYSTEMIQUES SEVERES REFRACTAIRES PAR INJECTION DE CSM ALLOGENIQUES. Objectif principal. Analyser la faisabilité et la tolérance de l'administration de CSM allogéniques dans le traitement de la SSc diffuse sévère ou rapidement progressive et réfractaire aux traitements classiques par cyclophosphamide préalable : Critère de jugement principal. Tolérance immédiate Estimer le pourcentage de patients chez qui au moins un des critères suivant apparait : tolérance immédiate selon les effets secondaires définis par les normes CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events v3.0), avec un seuil dintolérance défini deffets secondaires grades III et IV. Objectifs secondaires. 1) Tolérance à plus de trois mois après injection (notamment absence de pathologies malignes) en tenant compte de la morbidité observée et la survie globale des patients jusqu'à 2 ans après l'inclusion. 2) Réponse clinique observée et l'efficacité sur l'évolutivité de la SSc: 3, 6, 9 et 12 mois après la procédure Etude annexe : évaluation de laction immunomodulatrice sur des critères biologiques associant notamment le phénotype et la numération des sous populations lymphocytaires et l'étude de la réponse anticorps (réalisé tous les 3 mois après la procédure pendant la première année puis à 18 et 24 mois suivant linjection).

11 PHRC 2011 Etude de phase I-II muticentrique. TRAITEMENT DES SCLERODERMIES SYSTEMIQUES SEVERES REFRACTAIRES PAR INJECTION DE CSM ALLOGENIQUES. Donneur sain, allogénique, intrafamilial. Dose de CSM injectée. 1x106 CSM par kg de poids de receveur. production selon le procédé actuellement validé et autorisé par lAfssaps. Sélection des patients. Critères d'inclusion: 1/ Age > 18 ans et 15 et des atteintes viscérales pulmonaires ou cardiaques s.www.eustar.orgwww.ebmt.org Critères de non inclusion: 1) Fraction d'éjection isotopique < 35 % ; 2) Clearance calculée de la créatinine < 20 ml/mn/m2 ; 3) Pathologie tumorale associée ;4) Femme enceinte ;5) Patient HIV+, Hépatite chronique B ou C active, 6) Absence de consentement écrit ;

12 PHRC 2011 Etude de phase I-II muticentrique.TRAITEMENT DES SCLERODERMIES SYSTEMIQUES SEVERES REFRACTAIRES PAR INJECTION DE CSM ALLOGENIQUES Nombre de patients prévus.Un total de 20 patients sera inclus sur 3 ans Analyse Statistique Dans un premier temps 10 patients à la dose initiale de CSM par kg de poids de receveur seront inclus.Les 10 patients suivants seront inclus à la dose : 1) CSM par kg si il y a une haute probabilité de toxicité excessive à la dose CSM par kg ; 2) CSM par kg si il y a une faible probabilité de toxicité excessive CSM par kg ; 3) CSM par kg si aucun des critères précédent nest rempli. Chaque cohorte de patient sera analysée séparément suivant une approche séquentielle bayesienne afin destimer la probabilité de toxicité à la dose administrée. Nous considéreront un arrêt précoce de létude à la dose minimale si : 1) si décès ou complications (notamment infectieuses) menaçant le pronostic vital ou entrainant le décès entre l'injection et jusqu'au 3ème mois post réinjection et reconnus par un comité d'experts indépendants comme liés à la toxicité du conditionnement pour 2 patients sur 4 (stop si > 2/4) ; 2) neutropénie 2/4) ; 3) si poussée évolutive de la SSC pour 2 patients sur 4 (stop si > 2/4)


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