La présentation est en train de télécharger. S'il vous plaît, attendez

La présentation est en train de télécharger. S'il vous plaît, attendez

Faculté de médecine Lyon Est M Lièvre Service de Pharmacologie Clinique de Lyon Initiation à la connaissance du médicament Evaluation clinique pré et post-

Présentations similaires


Présentation au sujet: "Faculté de médecine Lyon Est M Lièvre Service de Pharmacologie Clinique de Lyon Initiation à la connaissance du médicament Evaluation clinique pré et post-"— Transcription de la présentation:

1 Faculté de médecine Lyon Est M Lièvre Service de Pharmacologie Clinique de Lyon Initiation à la connaissance du médicament Evaluation clinique pré et post- AMM

2 Développement clinique dun médicament « princeps » (générique) –Phases I, II, III –Méthodologie des études de phase II et III –Etudes post-enregistrement –Méthodologie des études pharmacoépidémiologiques –Protection des personnes participant aux essais cliniques Médicaments orphelins Génériques Procédures dévaluation et denregistrement –Procédure nationale française et circuit du médicament –Procédures européennes –Contenu des dossiers dévaluation Transparence –ASMR, SMR

3 Développement précoce Brevet Résolution des problèmes pharmaceutiques (fabrication, caractérisation, stabilité, galénique) Etudes précliniques Durée: 1 à 2 ans M Lièvre 2011

4 Preuve de concept Entre développement précoce et développement complet phase I = recherche de la dose maximum tolérée + pharmacocinétique (volontaires sains) phase II = identification dune relation dose effet (malades) Durée: 1 à 2 ans 90% déchecs M Lièvre 2011

5 Etudes de phase I Lieu de recherche agréé (équipement, personnel) Volontaires sains (sauf cancer généralement) 1 ère dose: très faible: estimation dose humaine équivalente à NOAEL ou NOEL facteur de sécurité >10 Augmentation de la dose en fonction de la tolérance 1 dose = 1 volontaire au début Plusieurs volontaires par dose ensuite (vs placebo) –Mesure de paramètres biologiques, physiologiques –Mesures des concentrations sanguines, urinaires (pharmacocinétique) –Effet de la nourriture, IR, IH… No Observed Effect Level M Lièvre 2011 No Observed Adverse Effect Level Absorption Distribution Métabolisme Elimination

6 Etudes de phase II Service hospitalier / en ambulatoire Patients appartenant à la population cible Essais randomisés contre placebo Critère de jugement facilement mesurable, durée courte (ex: abaissement de PAD sur 6 semaines), plusieurs doses Objectif: relation dose – effet pour choisir la dose à étudier en phase III M Lièvre 2011

7

8 Développement complet Phase III (malades) –appréciation de lefficacité et de la tolérance –permet dévaluer le rapport bénéfice / risque ou index thérapeutique Durée: 2 à 6 ans M Lièvre 2011

9 Etudes de phase III Service hospitalier / en ambulatoire Patients appartenant à la population cible Essais randomisés contre placebo ou référence Critère de jugement clinique, durée longue (ex: prévention des complications de lHTA sur plusieurs années), une dose Objectif: rapport bénéfice / risque NB: les effets indésirables rares ne peuvent être détectés M Lièvre 2011

10 Méthodologie des essais de phase II et III Comparatifs: pour distinguer leffet du produit des facteurs de confusion (évolution de la maladie, effet placebo, etc.) = essai contrôlé Randomisés (allocation aléatoire du traitement): pour constituer des groupes comparables En double insu (ni le médecin ni le patient ne connaissent la nature du traitement): pour ne pas être influencé dans le suivi des patients et la mesure des effets. Prise en compte de tous les patients randomisés: pour conserver la comparabilité des groupes (analyse en intention de traiter) M Lièvre 2011

11 Post-enregistrement Etudes de phase IV (dans lindication reconnue) –Efficacité à long terme –Sécurité à long terme –Comparaison aux autres thérapeutiques –Apport des associations Etudes pharmaco-épidémiologiques de sécurité Etudes de phase IIIb (nouvelles indications) M Lièvre 2011

12 Méthodologie des études pharmaco- épidémiologiques (1) Etudes dobservation –Pas de randomisation –Le médicament est étudié en dehors de tout protocole, dans les conditions habituelles de prescription –Patients = population rejointe Etudes transversales –Pour déterminer quels patients reçoivent le médicament (population rejointe), mésusage –Pour déterminer la place du médicament étudié dans la population rejointe M Lièvre 2011

13 Méthodologie des études pharmaco- épidémiologiques (2) Etudes de cohorte –Groupe de patients représentatifs de la population cible, suivis dans le temps –Comparaison des résultats chez les patients exposés au médicament étudié à ceux chez les patients non exposés (recevant un autre traitement ou pas de traitement) Etudes cas / témoins –Recrutement de sujets ayant lévénement étudié (ex: cancer du poumon) –Recrutement de témoins semblables sur certains paramètres (ex: âge, sexe), nayant pas lévénement –Comparaison de lexposition au médicament étudié des cas et des témoins M Lièvre 2011

14 Protection des personnes participant aux essais cliniques (1) Code de la santé publique –Titre II: recherche biomédicale –Titre III : Examen des caractéristiques génétiques, identification génétique et recherche génétique Loi N°78-17 du 6 janvier 1978 relative à linformatique, aux fichiers et aux libertés –Concerne les traitements automatisés de données directement ou indirectement nominatives –Information du patient de ses droits dopposition, daccès et de rectification –Autorisation de la CNIL (Commission Nationale de lInformatique et des Libertés) M Lièvre 2011

15 Protection des personnes participant aux essais cliniques (2) Principales dispositions du code de la santé publique livre II –Lintérêt des personnes prime celui de la science et de la société –Avis dun Comité de Protection des Personnes (CPP) –Autorisation de lAFSSAPS –Consentement informé, libre, écrit –Protection particulière des personnes dont lautonomie est réduite (mineurs, prisonniers, fœtus, etc.) –Droit de sujet de se retirer de la recherche sans conséquence pour sa prise en charge –Responsabilité civile du promoteur (avec présomption de faute), assurance obligatoire M Lièvre 2011

16 Inno- vation Pré- clinique Développement clinique Affaires Réglemen taires Marché Années Brevet Fin de brevet 10,000 Entités chimiques nouvelles 100 explorés 10 candidats 1 médicament 2 Développement dans le temps M Lièvre 2011

17 Développement clinique dun médicament « princeps » (générique) –Phases I, II, III –Méthodologie des études de phase II et III –Etudes post-enregistrement –Méthodologie des études pharmacoépidémiologiques –Protection des personnes participant aux essais cliniques Médicaments orphelins Génériques Procédures dévaluation et denregistrement –Procédure nationale française et circuit du médicament –Procédures européennes –Contenu des dossiers dévaluation Transparence –ASMR, SMR

18 Médicaments orphelins Maladie rare: prévalence < 5/ maladies rares affectant 25 à 30 millions dindividus en Europe Peu de patients pour chaque maladie Non prioritaire Connaissance plus difficile Expérimentation plus difficile Non rentable Industrie pharmaceutique peu intéressée Médicaments orphelins M Lièvre 2011

19 Médicaments orphelins Législation –USA 1983 –Japon 1993 –Europe 1999 Avantages –Enregistrement communautaire –Diminution ou suppression des droits denregistrement –Aide de lAgence au cours du développement –Droit exclusif dexploitation pour lindication 10 ans En janvier 2011: 60 médicaments avec AMM de médicament orphelin en Europe M Lièvre 2011

20 Développement clinique dun médicament « princeps » (générique) –Phases I, II, III –Méthodologie des études de phase II et III –Etudes post-enregistrement –Méthodologie des études pharmacoépidémiologiques –Protection des personnes participant aux essais cliniques Médicaments orphelins Génériques Procédures dévaluation et denregistrement –Procédure nationale française et circuit du médicament –Procédures européennes –Contenu des dossiers dévaluation Transparence –ASMR, SMR

21 Médicaments génériques Définition européenne –Essentiellement similaire à un médicament de référence (composition qualitative et quantitative, forme pharmaceutique, bioéquivalence) –Commercialisé depuis plus de 10 ans dans le pays (11 si nouvelle indication dans les 8 ans suivant AMM) –Non couvert par un brevet (>20 ans) Nom –Nom de fantaisie ou –DCI + nom du laboratoire M Lièvre 2011 Claradol 500 Paracetamol RPG 500mg

22 Développement des génériques Développement pharmaceutique complet Pharmacocinétique –Bioéquivalence (Cmax, AUC), les marges peuvent être adaptées –Bioéquivalence impossible pour certaines formes pharmaceutiques locales ou certains produits –Bioéquivalence non indispensable dans certains cas Pharmacodynamie: non requise –Sauf biosimilaires ( génériques) –Exceptions ponctuelles (ex: aspirine à libération prolongée faible dose) M Lièvre 2011

23 Cmax AUC (aire sous la courbe de concentration) Bioéquivalence M Lièvre 2011 nouveau / référence identique à + 20%

24 Développement clinique dun médicament « princeps » (générique) –Phases I, II, III –Méthodologie des études de phase II et III –Etudes post-enregistrement –Méthodologie des études pharmacoépidémiologiques –Protection des personnes participant aux essais cliniques Médicaments orphelins Génériques Procédures dévaluation et denregistrement –Procédure nationale française et circuit du médicament –Procédures européennes –Contenu des dossiers dévaluation Transparence –ASMR, SMR

25 AFSSAPS C. AMM Groupes de Travail Evaluation interne EMA Comité économique des produits de santé (CEPS) Remboursement AM Prix M Lièvre 2011 Circuit réglementaire du médicament en FranceATU ASMR SMR Commission de la transparence RAPPE / EPAR AMM RCP

26 Conditions générales –Utilisation à titre exceptionnel –Maladies graves ou rares –Pas de traitement approprié Et Efficacité et sécurité fortement présumées Demande dAMM en cours ou programmée Malades nommément désignés Sous responsabilité du médecin traitant Efficacité et sécurité présumées ATU de cohorte (1 an) ATU ou importation individuelle (< 1 an) ou Autorisation temporaire dutilisation M Lièvre 2011

27 Procédures européennes Procédure centralisée (CP) –Produits issus des biotechnologies, nouveaux produits dans certaines indications: obligatoire –Produits innovants, nouveau principe actif: possible –Variations sur AMM centralisée Procédure de reconnaissance mutuelle (MRP) –Produits autres que ceux à CP obligatoire –Produits ayant une AMM dans un état membre –Variation sur AMM obtenue par MRP Procédure décentralisée –Produits autres que ceux à CP obligatoire –Nayant pas dAMM dans un état membre M Lièvre 2011

28 Procédures européennes Demande préalable à lEMEA Un ou deux (centralisée) pays rapporteurs (RMS) Evaluation scientifique par RMS Evaluation sur la base du rapport du (des) RMS par tous les autres pays (CMS) si centralisée, par certains si autre procédure Plusieurs tours avec questions Réponses de la firme (clock stop) Finalisation en 300 jours (hors clock stop) Si AMM: simpose à tous les pays de lUnion si centralisée, tous les CMS si autre procédure Réévaluation au bout de 5 ans M Lièvre 2011

29 European Public Assessment Report (EPAR) 1 M Lièvre 2011

30 European Public Assessment Report (EPAR) 2 M Lièvre 2011

31 Rapport Public dEvaluation (RAPPE) M Lièvre 2011

32 Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) 1. Nom 2. Composition qualitative et quantitative 3. Forme pharmaceutique 4. Données cliniques 4.1 Indications thérapeutiques 4.2 Posologie et mode dadministration 4.3 Contre-indications 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi 4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions 4.6 Grossesse et allaitement 4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines 4.8 Effets indésirables 4.9 Surdosage M Lièvre 2011

33 Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) 5. Propriétés pharmacologiques 5.1 Propriétés pharmacodynamiques 5.2 Propriétés pharmacocinétiques 5.3 Données de sécurité précliniques 6. Données pharmaceutiques 6.1 Liste des excipients 6.2 Incompatibilités 6.3 Durée de conservation 6.4 Précautions particulières de conservation 6.5 Nature et contenu de lemballage extérieur 6.6 Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination 7. Titulaire de lautorisation de mise sur le marché 8. Présentations et numéros didentification administrative 9. Date de première autorisation / de renouvellement de lautorisation 10. Date de mise à jour du texte M Lièvre 2011

34 Common Technical Document = CTD Module 1 Regional Administrative Information 1.0 Nonclinical Overview 2.4 Nonclinical Summary 2.6 Clinical Overview 2.5 Clinical Summary 2.7 Quality Overall Summary 2.3 Module 3 Quality 3.0 Module 4 Nonclinical Study Reports 4.0 Module 5 Clinical Study Reports 5.0 CTD Table of Contents 2.1 CTD Introduction 2.2 M Lièvre 2011 Ensemble des données utilisées pour évaluer un dossier denregistrement (AMM) Modèle unique pour lEurope et les Etats Unis

35 Introduction Table des matières Type de demande denregistrement Résumé des Caractéristiques du produit (RCP), notice Evaluation du risque environnemental CTD: partie I M Lièvre 2011

36 CTD: qualité (modules 2.3 et 3) Composition du médicament Méthode de préparation Contrôle des matières premières Contrôle des produits intermédiaires Contrôle du produit fini Stabilité Biodisponibilité, bioéquivalence M Lièvre 2011

37 CTD: préclinique (modules 2.4; 2.6; 4) Toxicité Fonction de reproduction Toxicité embryo-foetale et périnatale Potentiel mutagène Potentiel cancérogène Pharmacodynamie Pharmacocinétique Tolérance locale (le cas échéant) Effet sur Q-T (risque de troubles du rythme cardiaque) M Lièvre 2011

38 CTD: partie clinique (modules 2.5, 2.7 et 5) Pharmacologie clinique –Pharmacodynamie Relation dose-effet Justification posologie et conditions dadministration Mode daction (si possible) –Pharmacocinétique –Interactions –Populations particulières (ex: insuffisance rénale, très âgé) Expérience clinique (efficacité et sécurité) –Essais cliniques –Expérience éventuelle après commercialisation ailleurs –Données publiées et non publiées M Lièvre 2011

39 Réévaluation des AMM 1 fois dans les 5 ans Sécurité: PSUR (Periodic Safety Update Report) Eventuellement: nouvelles données defficacité Bénéfice/risque M Lièvre 2011

40 Développement clinique dun médicament « princeps » (générique) –Phases I, II, III –Méthodologie des études de phase II et III –Etudes post-enregistrement –Méthodologie des études pharmacoépidémiologiques –Protection des personnes participant aux essais cliniques Médicaments orphelins Génériques Procédures dévaluation et denregistrement –Procédure nationale française et circuit du médicament –Procédures européennes –Contenu des dossiers dévaluation Transparence –ASMR, SMR

41 Transparence (HAS) Principes –Procédure française uniquement –Evaluation scientifique comparative indépendante –Bon usage du médicament –Eviter à la CNAM des dépenses injustifiées Objectifs: préparer –Inscription sur la liste des spécialités remboursables –Agrément aux collectivités Moyens –Amélioration du Service Médical Rendu (ASMR) –Service Médical Rendu (SMR) –Fiches de transparence, de bon usage M Lièvre 2011

42 Transparence: ASMR I : progrès thérapeutique majeur II : Amélioration importante en terme defficacité thérapeutique et/ou de réduction des effets indésirables III : Amélioration modeste en terme defficacité thérapeutique et/ou de réduction des effets indésirables IV : Amélioration mineure en terme defficacité et/ou utilité V : Absence damélioration avec avis favorable à linscription VI Avis défavorable Destinataire: CEPS (Comité économique des produits de santé) M Lièvre 2011

43 Transparence: SMR Contexte: réévaluation du SMR des spécialités remboursées pour fonder la prise en charge sur des critères de santé publique Classification (après le 27/10/99) –Majeur ou important –Modéré ou faible –Insuffisant Destinataire: CEPS M Lièvre 2011

44 Sites utiles Agence Européenne (EMA) –http://www.ema.europa.eu Agence française (AFSSAPS) –http://www.afssaps.fr/ Transparence (HAS) –http://www.has- sante.fr/portail/jcms/ c_412113/commission-de-la-transparence Légifrance, le service public de la diffusion du droit –http://www.legifrance.gouv.fr/ Agence américaine (FDA) –http://www.fda.gov/ M Lièvre 2011


Télécharger ppt "Faculté de médecine Lyon Est M Lièvre Service de Pharmacologie Clinique de Lyon Initiation à la connaissance du médicament Evaluation clinique pré et post-"

Présentations similaires


Annonces Google