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HEPATITE C Epidémiologie Histoire naturelle Traitement Co-infection VIH Dr Sylvia Males Service des Maladies Infectieuses et tropicales Hôpital Nord Marseille.

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1 HEPATITE C Epidémiologie Histoire naturelle Traitement Co-infection VIH Dr Sylvia Males Service des Maladies Infectieuses et tropicales Hôpital Nord Marseille

2 Le virus Hépatite C qualifiée initialement dhépatite « non A non B » mise en évidence en 1989 de lagent étiologique, dénommé depuis virus de lhépatite C petit virus à ARN enveloppé famille des Flaviviridae, du genre Hepacivirus grande capacité du génome à muter. variabilité génétique se traduisant au niveau des populations par une distribution en génotypes et sous-types. –6 génotypes majeurs numérotés de 1 à 6 –plusieurs dizaines de sous-types désignés par les lettres a, b, c…

3 Le virus - flaviviridae Découvert en 1989 (Choo et coll.)

4 Hépatite C: problème de Santé Publique 170 millions de personnes –soit 3 % de la population mondiale- sont porteurs danticorps du virus de lhépatite C (OMS) 3 à 4 millions de personnes sont infectées chaque année (OMS) En 2001, les hépatopathies étaient responsables de plus de 1.4 millions de décès, parmi lesquels au moins 20 % étaient attribuables au VHC.

5 Prévalence variable Prévalence globale des anticorps anti- VHC : –1 à 2 % dans la plupart des pays industrialisés. –supérieure à 10 % dans certains pays dAfrique Centrale et en Egypte

6 Distribution des génotypes Génotypes 1, 2 et 3: tous les continents –rendent compte de la majorité des infections par le VHC en Europe et en Amérique du Nord. Génotypes 4, 5 et 6 régions géographiques précises: –En Egypte, le génotype 4 est majoritaire, avec une prévalence variant de 70 à 90%

7 Distribution des génotypes La répartition géographique des génotypes et sous-types peut fournir des indications concernant lhistoire épidémiologique du virus –La présence simultanée dun type et de plusieurs sous-types viraux dans une zone géographique limitée témoigne dune infection endémique ancienne, comme cest le cas en Afrique centrale: nombreux sous-types (4b, 4c, 4e) décrits –la prédominance du sous-type 4a en Egypte suggère que la dissémination de linfection par le VHC remonte à un passé récent.

8 Intérêt du génotype du VHC La connaissance du génotype est indispensable pour –Le choix de la durée du traitement –La prédiction de la réponse au traitement Ex: SVR génotype 1 : 40 à 50 % SVR Génotype 2 et 3: environ 80 % SVR Génotype 4: environ 60 % Pas dintérêt clinique à la détermination du sous- type (ex 1a, 1b…) La sévérité de la maladie (fibrose) na pas de relation avec le génotype

9 Modes de contamination Transfusions sanguines Injections: médicales, toxicomanie intraveineuse Gestes médicaux invasifs: chirurgie, fibroscopie, … Tatouages, acupuncture, body- piercing, rasage,… Mère-enfant Sexuelle Intrafamiliale

10 Injecting Drug Use and HCV Transmission Highly efficient –Contamination of drug paraphernalia, not just needles and syringes Rapidly acquired after initiation –30% prevalence after 3 years –>50% after 5 years Four times more common than HIV

11 Sexual Transmission of HCV Occurs, but efficiency is low –Rare between long-term steady partners (1.5-3%) –MSM 3% (1-18% in selected STD clinic settings) – same as heterosexuals –Factors that facilitate transmission between partners unknown (e.g., viral titer) Accounts for 15-20% of acute and chronic infections in the United States –Sex is a common behavior –Large chronic reservoir provides multiple opportunities for exposure to potentially infectious partners

12 Perinatal Transmission of HCV Transmission only from women HCV-RNA positive at delivery –Average rate of infection 6% –Higher (17%) if woman co- infected with HIV –Role of viral titer unclear No association with delivery method Infected infants do well –Severe hepatitis is rare

13 Mother-to-Infant Transmission of HCV Post-exposure prophylaxis not available No need to avoid pregnancy or breastfeeding –Consider bottle feeding if nipples cracked/bleeding No need to determine mode of delivery based on HCV infection status Test infants born to HCV-positive women –Consider testing any children born since woman became infected

14 Household Transmission of HCV Rare but not absent Could occur through percutaneous/mucosal exposures to blood –Theoretically through sharing of contaminated personal articles (razors, toothbrushes) –Contaminated equipment used for home therapies IV therapy Injections

15 Modes de contamination prédominants différents selon les régions du monde… Pays occidentaux –contamination par partage de seringues infectées : la voie de transmission la plus fréquente du virus de lhépatite C Pays en développement –injections dordre médical, pratiquées dans de mauvaises conditions dhygiène, avec souvent une utilisation abusive de la voie parentérale

16 Histoire naturelle de linfection 4 à 8 semaines dincubation hépatite aiguë asymptomatique dans la majorité des cas. taux déradication virale spontanée : 10 à 40 %. infection chronique = persistance de lARN du VHC dans le sérum 6 mois après le début des symptômes. persistance de linfection virale => apparition des lésions dhépatite chronique et développement dune fibrose, pouvant aboutir à la cirrhose. 80 % des porteurs chroniques => hépatite active avec élévation des transaminases, le plus souvent cliniquement asymptomatique On estime que 20 % des hépatites chroniques actives=> cirrhose. Stade cirrhose : complications responsables de la morbidité et de la mortalité de la maladie : –décompensation de la cirrhose (ictère, ascite, encéphalopathie hépatique, hémorragie digestive). Incidence = 3 à 5 % par an –carcinome hépatocellulaire. Incidence = 1 à 4 % par an

17 Histoire naturelle de linfection 6 mois 1 à 2 mois 10 à 30 ans INCUBATIONPHASE AIGUËPHASE CHRONIQUE Infection chronique 50-85% Cirrhose 20% Carcinome hépatocellulaire 1 à 4 %/an Ictère 20 à 30% Pas de symptômes Infection par le VHC

18 Facteurs associés à la progression de la fibrose –Age élevé à la contamination –Durée de linfection –Sexe masculin –Alcool –Co-infection VIH ou VHB –BMI, diabète, stéatose –(tabac) –(schistosomiase) Photos: A. Richert, MD, Pittsburgh

19 Le VHC dans les pays industrialisés Prévalence des anticorps anti-VHC dans le sérum: 0.5%-2% Plus élevée dans le sud de lEurope En France: –500 à personnes infectées (1%) –Prévalence: 1.1% en population générale (18-59 ans) 1.0% chez les femmes ayant terminé une grossesse (Ile de France) + élevée chez les hommes avant 40 ans, chez les femmes après 40 ans –1837 décès liés au VHC en 1997 (cause initiale pour 630)

20 60 % environ chez les toxicomanes IV % chez les sujets infectés par le VIH 25 à co-infections VHC-VIH 25 % chez les détenus L'incidence annuelle des nouvelles contaminations : dont 70 % associées à la toxicomanie IV

21 Facteurs de risque en France Transfusions avant 1991 Toxicomanie intra-veineuse Gestes médicaux invasifs Exposition professionnelle Inexpliquées: 10% Transmission sexuelle existe (surtout homosexuelle) Transmission mère -enfant 2 à 5 % (VIH+ : 15%)

22 Public Health Service Guidelines for Counseling Anti-HCV-Positive Persons Anti-HCV-positive persons should: Be considered potentially infectious Keep cuts and skin lesions covered Be informed of the potential for sexual transmission Be informed of the potential for perinatal transmission –no evidence to advise against pregnancy or breastfeeding Anti-HCV-positive persons should not: Donate blood, organs, tissue, or semen Share household articles (toothbrushes, razors)

23 Qui dépister ? (ANAES janvier 2001) Transfusés Greffés avant 1992 Drogues IV même 1 fois (régulier si toxico actif) Enfants de mère VHC+ VIH+, hémodialysés Partenaires sexuels et membres de lentourage Sujets incarcérés Tatouage ou piercing, mésothérapie ou acupuncture ALAT élevée Soins en Asie, Moyen Orient, Afrique, Amérique sud AES Actes invasifs (endoscopie)

24 VHC en Egypte: un cas particulier prévalence globale dans la population des anticorps anti-VHC varie de 10 à 20 % zone rurale: –10% chez les enfants –plus de 40% chez les adultes de plus de 40 ans. zone urbaine au Caire et à Alexandrie –5 % chez les enfants –15% chez les adultes Cinq à sept millions dégyptiens seraient porteurs chroniques du virus

25 Origine de lépidémie attribuée au traitement de masse de la bilharziose dans les années à 16 injections par voie IV de dérivés de lantimoine, sur une sur 2 à 4 mois. enfants de plus de 5 ans, dans les écoles campagnes de traitement de masse dans les villages introduction en 1982 en Egypte du praziquantel par voie orale => interruption de cette chaîne de transmission Une des plus grandes épidémies iatrogènes au monde !

26 Origine de lépidémie : arguments (1) Prévalence plus élevée du VHC dans les zones rurales Plus élevée dans les zones de prévalence élevée de la bilharziose Adapté de Frank et coll, Lancet, 2000, 355:

27 La distribution de la prévalence par classes dage, avec une infection qui touche surtout les individus de plus de 35 ans correspondant à la population traitée lors de ces campagnes (« effet de cohorte ») Prévalence du VHC par âge, zones urbaines et rurales, Egypte, Adapté de Frank et coll, Lancet, 2000, 355: Origine de lépidémie : arguments (2)

28 Lhomogénéité du type et sous-type viral, avec prédominance du génotype 4a, en faveur du caractère récent de lépidémie relation entre les campagnes de traitement de la bilharziose dans les années 1960s-70s et la diffusion de lépidémie du VHC en Egypte Origine de lépidémie : arguments (3)

29 Epidémiologie du VHC en Egypte Modes de transmission actuels: –Transfusions sanguines (Abdel-Wahab, 1994; Waked, 1995) –Iatrogénique: injections, chirurgie, extractions dentaires, cathéters intra-veineux…(El-Sayed, 1997) –Toxicomanie (Bassily, 1995) –Transmission mère-enfant (Kumar,1997) –Circoncision (Mohamed MK, 1998)

30 Traitement de lhépatite C chez le mono-infecté

31 Buts du traitement Eradiquer le virus. Limiter les lésions hépatiques. Limiter les complications, la morbidité et la mortalité.

32 Critère defficacité du ttt Plusieurs types de réponse au traitement antiviral –réponse biochimique (normalisation de lactivité des transaminases) –réponse histologique (diminution des scores histologiques) –réponse virologique critère principal de jugement de lefficacité du traitement = réponse virologique prolongée (RVP) –absence de détection de lARN du VHC dans le sérum par PCR qualitative 6 mois après la fin du traitement Une RVP est considérée comme un critère de guérison de linfection chronique. –associée à long terme à une amélioration clinique, à la stabilisation ou lamélioration des lésions histologiques, et à un taux de rechute très faible

33 Traitement: Historique 1990: INF α standard :antiviral et immunomodulateur –monothérapie pendant 12 mois –RVP 15 à 20 % 1996: la ribavirine, analogue nucléosidique de la guanosine et antiviral à large spectre, en association avec linterféron. –RVP 35 à 45 % 2000: Peg-INF: le peginterféron α (Peg-IFN α)-2b (Peg-Intron, Schering- Plough) le Peg-IFN α-2a (PEGASYS, Roche). linterféron pégylé (Peg-INF) en monothérapie sest révélé deux fois plus efficace que lINF standard Actuellement recommandé : –association Peg-INF et ribavirine – RVP 50 à 60%

34 Efficacité des différents schémas thérapeutiques dans le traitement de lhépatite C chronique Proportion des patients présentant une RVP en fonction du génotype. Daprès Poynard, Lancet 2003

35 Facteurs influençant la réponse au traitement facteurs liés au virus –génotype viral 2 et 3 SVR 80% pour les génotypes 2 et 3 SVR 40% génotype 1 SVR 60 genotype 4 –virémie initiale basse facteurs liés au patient –âge inférieur à 40 ans –sexe féminin –absence dobésité facteurs liés à la maladie –une valeur élevée des transaminases (> 3N) –absence de fibrose ou de cirrhose Meilleure réponse au traitement

36 Comment traiter ? Génotype 1 et 4 : 48 semaines Génotype 2 et 3 : 24 semaines MAIS si VIH 48 semaines (voire 72)

37 Qui traiter ? Indications du ttt reposent sur: –Lésions histologiques –Facteurs individuels: comorbidités, manif° extra-hépatiques… –Virologiques -> bénéfice / risque du ttt

38 Hépatite chronique modérée ou sévère: F>1 –TTT CI si cirrhose décompensée Femme avant procréation Manifestations extrahépatiques (vascularites) du VHC Rechute ou non-réponse après monothérapie INF Qui traiter ?

39 Cas particuliers Consommation chronique dalcool –Diminution de lefficacité, de la tolérance et de lobservance –Arrêt de lalcool 6 mois avant début ttt

40 Cas particuliers Patients toxicomanes :Patients toxicomanes : –Toxicomanes substitués : Ne pas différer le traitementNe pas différer le traitement Soutien psychologique et socialSoutien psychologique et social –Toxicomanes actifs : au cas par cas Patients avec des troubles psychiatriques :Patients avec des troubles psychiatriques : –IFN-a peut révéler ou aggraver une dépression –Différer le traitement anti-VHC si dépression –En cas de troubles psychiatriques légers Ne pas différer le traitement, proposer soutien psychiatrique Patients toxicomanes :Patients toxicomanes : –Toxicomanes substitués : Ne pas différer le traitementNe pas différer le traitement Soutien psychologique et socialSoutien psychologique et social –Toxicomanes actifs : au cas par cas Patients avec des troubles psychiatriques :Patients avec des troubles psychiatriques : –IFN-a peut révéler ou aggraver une dépression –Différer le traitement anti-VHC si dépression –En cas de troubles psychiatriques légers Ne pas différer le traitement, proposer soutien psychiatrique

41 Bilan pré-thérapeutique Enquête clinique: ATCD, contexte social, psy, addictions, grossesse… Recherche comorbidités: VIH, VHB, TSH… Bilan bio: BHC, NFS Génotype viral (stratégie thérapeutique) Charge virale initiale si G1 PBH sauf si pas dindication au TTT (cirrhose décompensée, transa N..) ou génotype 2 ou 3

42 Comment traiter ? PegIFN -2a (180 g/sem) + ribavirine (800mg/j 85kg) PegIFN -2b (1,5 g/kg/sem)+ ribavirine

43 Génotype 1: 48 semaines –Faire ARN VHC quantitatif à S12 –Si diminution de 2 log ou CV=0 ->Poursuite du TTT, si objectif du TTT est léradication virale –Sinon: forte pba déchec viro! Poursuite si objectif= histologique Génotype 2 et 3 : 24 semaines Génotype 4: 48 semaines Durée du traitement ?

44 Autres schémas thérapeutiques Monothérapie PEG INF –Si CI ribavirine (thalassémie) –TTT dentretien en cas de NR virologique BUT= ralentissement de la fibrose Durée en fonction de la réponse bioch et de la tolérance

45 HCV= 20% des indications de transplantations hépatiques en France Indiquée si cirrhose décompensée ou CHC Réinfection du greffon dans la majorité des cas Modalités du ttt antiviral post-transplantation en cours dévaluation Transplantation hépatique

46 Mesures daccompagnement Alcool: abstention Lutte contre lobésité Arrêt du tabac Vaccin VHB

47 Surveillance du ttt: efficacité Suivi biochimique: transaminases –Normalisation ou diminution –1 fois/mois pdt ttt puis 1fois/ 2mois dans les 6 mois après ttt Suivi virologique: ARN VHC –A la fin du TTT –Et 6 mois après la fin du TTT (RVP= guérison) –A S12 dans G1 (prédiction RVP)

48 Surveillance du ttt: tolérance Effets secondaires INF –Sd pseudo-grippal, asthénie, anorexie, diarrhées, rashs, … ttt syptomatique et poursuite du ttt –Troubles psy : irritabilité à Sd dépressif sévère Avis spécialisé, ttt antidépresseur, poursuite du ttt discuté –Dysthyroïdie: TSH/ 3 mois –Hématologiques: neutropénie, thrombopénie NFS x2 /mois, puis 1x/mois Ttt symptomatique: GSF –INF contre-indiqué si grossesse !

49 Surveillance du ttt: tolérance Effets secondaires ribavirine –Anémie hémolytique Diminution de la posologie TTT symptomatique: EPO –Autres ES: prurit, toux, sécheresse cutanée… –Contre-indiquée si grossesse ! BHCG /mois Poursuite CO 4 mois apres fin ttt (femme) et 7 mois (homme)

50 Conférence de consensus 1-2 mars Traiter après M3 - Peg IFN pour mono infectés - + ribavirine pour coinfectés VIH-VHC - Durée du traitement ? 24 semaines? Hépatite aigue C : traitement

51 Traitement de lhépatite C chez les patients co-infectés par le VIH

52 Généralités Modes de transmission communs Prévalence de la co-infection élevée En Europe: 40% des VIH + sont co- infectés par le VHC Si Ac VHC- : pas dhépatite C, sauf : –Hépatite C aigüe –Déficit immunitaire -> faire PCR

53 Effet du VIH sur le VHC Aggravation du pronostic de linfection VHC par le VIH Progression de la fibrose plus rapide Taux de cirrhose x 2 à 5 Délai dapparition de la cirrhose inférieur de moitié (7à 14 ans) CD4<200/mm 3 : facteur de progression rapide Cofacteurs daggravation Déficit immunitaire, Charge virale élevée Surconsommation dalcool

54 Traiter dabord le VIH ou lhépatite C ? –Chez les co-infectés, non immunodéprimés, traitement du VHC est souhaitable –Chez les patients traités, le traitement anti-VHC mêmes bases histologiques que celles retenues pour les mono-infectés VHC –Chez les immunodéprimés: ttt du VIH prioritaire (ID=>diminution de la réponse viro et de la tolérance) –Traitement anti-VHC doit être envisagé chez tous patients co-infectés VIH-VHC (lorsque bénéfice > risque) –Si pas dindication au ttt VIH ni VHC: évaluation de la fibrose / 3 ans

55 1. Patient non traité pour le VIH et sans indication de traitement pour le VIH Conduite du traitement pour le VHC proche de celle préconisée chez les sujets mono-infectés. Attention au risque de diminution des CD4 denviron 100/mm3 (sans variation de pourcentage) sous IFN. Certains experts considèrent que la co-infection VHC est, en soi, une indication à traiter les infections par le VIH avec un taux CD4 supérieur à 350/mm3. 2. Patient non traité pour le VIH avec indication de traitement pour le VIH le traitement du VIH doit être privilégié en utilisant un traitement antirétroviral prenant en compte le traitement anti-VHC à venir. 3. Patient recevant un traitement antirétroviral Traiter en fonction des indications VHC Gestion des effets secondaires +++ Quand traiter lhépatite chronique ? Rapport Yeni, 2008

56 Facteurs prédictifs de RVP chez les co-infectés Génotype 2-3 CV HCV basse (< UI/mL) Absence de cirrhose Age< 40 ans ALAT >3 N

57 Rapport Yeni, 2008

58 Comment traiter ? Traitement de choix : Peg-IFN + RBV Doses : –Peg-IFN-alfa 2a = 180 µg/ semaine, ou Peg-IFN-alfa 2b = 1,5 µg/kg/ semaine –RBV : G 1 et 4 avec ARN VHC élevé : mg/j Pour tous les autres génotypes : 800 mg/jour Durée de traitement quelque soit le génotype –48 semaines

59 Gestion des effets indésirables Lobservance du traitement anti-VHC améliore la RVP Des efforts doivent être faits pour : –Maintenir des doses optimales de PegIFN et de RBV –Gérer les effets indésirables Paracétamol (+/- AINS) pour syndrôme pseudo-grippal EPO pour anémie sévère Facteurs de croissance pour neutropénies sévères Antidépresseurs en cas de dépression Hormones thyroïdiennes de substitution en cas dhypothyroïdie Bétabloquants pour symptômes dhyperthyroïdie

60 Attention à la prescription du TTT ARV Antirétroviraux - Cirrhose child C : pas INNTI, ABC, IP/r - Cirrhose child B : prudence - Suivi "rapproché" des fonctions hépatiques - Dosage pharmacologiques Avant traitement anti VHC - proscrire ddI, d4T: acidoses lactiques - éviter AZT: anémie, neutropénie

61 Algorithme ttt VHC/VIH S4S12S24S48S72 ARN VHC - ARN VHC + Geno 2/3 Geno 1/4TTT 48S TTT 24S ? Si CV initiale basse, fibrose minime >2 log <2 log STOP ARN VHC - Geno 2/3 ARN VHC + Geno 1/4 TTT 48S TTT 72S STOP

62 Monitoring pendant le traitement


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