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Arthrite Rhumatoïde  PCE =  Douleur « inflammatoire » et gonflement articulaire  Distribution mondiale = 0.5-1% population  Femme > homme (2-3:1)

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2 Arthrite Rhumatoïde  PCE =  Douleur « inflammatoire » et gonflement articulaire  Distribution mondiale = 0.5-1% population  Femme > homme (2-3:1)  Tous ages, max ans  DR 4 = 60-70% (N=20-25%)  Atteintes extra articulaires

3 Criteria Comment 1. Morning stiffnessDuration >1 h lasting >6 weeks 2. Arthritis of at least three areas a Soft tissue swelling or exudation lasting >6 weeks 3. Arthritis of hand jointsWrist, metacarpophalangeal joints or proximal interphalangeal joints lasting >6 weeks 4. Symmetrical arthritis At least one area, lasting >6 weeks 5. Rheumatoid nodulesAs observed by a physician 6. Serum rheumatoid factorAs assessed by a method positive in less than 5% of control subjects 7. Radiographic changesSoft tissue hyper density, periarticular osteoporosis, juxta articular bone erosion, diffuse joint space narrowing a Possible areas: proximal interphalangeal joints, metacarpophalangeal joints, wrist, elbow, knee, ankle, metatarsophalangeal joints. At least four criteria must be fulfilled. No exclusions. Sensitivity: 89% Specificity: 74% Dans AR débutante… surtout 1- 4 et 6, mais pas validés.

4 Arthrite rhumatoide Evolution naturelle 100 AR: - 15%rémission - 25% évolution modérée - 50% évolution agressive - 10% évolution sévère - (1% décès)

5 Kirwan JR. J Rheumatol. 1999;26: Severity (arbitrary units) 0 Duration d’évolution (années) InflammationHandicapRadiographie ARTHRITE RHUMATOIDE Evolution

6 Arthrite Rhumatoïde débutante ( early RA) Critères diagnostiques =  item ACR cliniques  Ac anti CCP (cyclic citrullinated Peptides) sensibilité 30-70%; spécificité 90-99%  Facteurs pronostiques  Méthodes d’imagerie synovite et érosions osseuses > à RX: US, IRM

7 RHEUMATOID ARTHRITIS Factors Of Severity Unfavorable prognostic markers Unfavorable prognostic markers – Female sex – Female sex – Severe onset – Persistent synovitis – Systemic signs – Erosions – High RF factor titer – Ac against CCP – Elevated ESR or CRP – Shared epitope (HLA DRB1*04) – Subcutaneous nodules Histology? Histology?

8 Score composite DAS t28: nombre d’articulations douloureuses/28 sw28: nombre d’articulations gonflées/28 ESR: vitesse de sédimentation (mm/h) GH: global health (EVA 0 – 100mm) DAS28 = 0.56  (t28) (sw28) Ln(ESR) GH > 5,1 : activité élevée de la maladie rhumatoïde 3,2 - 5,1 : activité modérée de la maladie rhumatoïde 2,6 - 3,2 : activité faible de la maladie rhumatoïde < 2,6 : rémission Prevoo et al. Arthritis Rheum 1995; 38: 44-48

9 Critères de réponse ACR 20, 50,70 Amélioration de 20%, 50% ou 70% du nombre d’articulations gonflées, du nombre d’articulations douloureuses et d’au moins 3 des 5 critères suivants: Evaluation globale du patient (EVA) Evaluation globale du médecin (EVA) Evaluation de la douleur par le patient (EVA) Impotence fonctionnelle appréciée par le patient VS ou CRP

10  Traitements de fond ( D isease M odifying A nti R Heumatic D rug s )  Traitements symptomatiques: - AINS - Corticoïdes - Analgésiques  Traitements locaux: - ponction / infiltration articulaires (corticoïdes, radioisotopes) - lavages articulaires - chirurgie curative (synovectomie) / palliative (prothèses)  Traitements fonctionnels: réadaptation fonctionnelle / aménagement de l’environnement Approches thérapeutiques dans l’AR

11 Lefluno- mide Active metabolite inhibits hydroorotate dehydrogenase inhibiting cell cycle of activated cells Decreased lymphocyte immune functions. Inhibition of antigen processing active metabolite metabolized and renally excreted Hypertension, leucopaenia, hepatic, GI impairment hair loss, rash MTXInhibits 5- aminoimidazole- carboxamide- ribonucleotide- transformase increasing adenosine levels. Inhibits dihydrofolate reductase leading to lack of purine nucleotides Reduced leukocyte trafficking, I Inhibition of T-cell / macrophage function Decreased IL-1 and IL-2 production MTX and its metabolites mainly eliminated via the kidney Marrow suppression, hepatic impairment, pneumonitis, GI upset, stomatitis, headache, fatigue, Sulfasa- lazine Scavenge proinflammatory reactive oxygen species. Lowers prostenoid levels (e.g. leukotriene) Reduced numbers of activated lymphocytes Sulfapyridine and 5- aminosalicylic acid liberated from sulfasalazine in the colon. Sulfapyridine is metabolized by N 4 -acetylation, ring hydroxylation and subsequent gluconuration Rash, GI upset, marrow suppression, hepatotoxicity, reversible decreased spermatogenesis, DMARDS 1ère ligne

12 TargetNameConstructEfficacy TNF-α Infliximab (Remicade®) Chimeric monoclonal antibody. IV + MTX ACR 20:62%, ACR50: 46%, ACR70:33% RX: score Sharp (bone erosion, chondrolysis): ++ Etanercept (Enbrel®) TNFR:Fc fusion protein Subcutaneous +/−MTX ACR20: 71%, ACR 50: 39%, ACR70: 15% RX: score Sharp: ++ Adalimumab (Humira®) Human monoclonal ac Subcutaneous injections ACR20: 67%, ACR50: 55%, ACR 70: 27% RX: score Sharp: ++ DMARDs: Traitement biologiques

13 Effets secondaires des anti- TNF Enbrel ® : réactions au site d’injection Remicade ® : céphalées, nausées, rash Infections des voies respiratoires supérieures Infections opportunistes / Tuberculose Anticorps anti-chimériques (HACA) et réactions perfusionnelles avec infliximab Anticorps antinucléaires et Ac anti-DNA Décompensation cardiaque congestive Atteinte neurologique démyélinisante Néoplasies / lymphomes ?

14 Contre-indications aux anti-TNF  Tuberculose active Infection active Infections chroniques ou récurrentes Sclérose en plaques, neurite optique Lupus Décompensation cardiaque congestive Lymphome Hépatite B

15 Critères de remboursement des anti-TNF  en Belgique PR érosive (clichés radiologiques en date du …) Echec à 2 traitements de fond dont le Ledertrexate à la dose d’au moins 15 mg/sem (sauf si intolérance) (et sels d’or, Salazopyrine, ou Arava) Au moins 8 synovites HAQ d’au moins 25/100 (15/60) Absence de tuberculose active Enbrel ® 2 x 25 mg/sem Remicade ® maximum 3 mg / kg aux semaines 0, 2, 6 puis toutes les 8 semaines

16 Anti CD 20 Rituximab (Mabtera ®) A depleting humanized monoclonal antibody directed against CD20 on B cells single intravenous infusion given with a pulse of methylprednisolone DMARDs: Traitement biologiques 2 perfusions 1 gr (j1 et 15) puis stop Utilisation de corticoïdes hautes doses au début du traitement (réduire effets secondaire type allergie) Efficacité: 65-51% ACR 20, 73% si + MTX (38% MTX seul) 43-27% ACR 50, ACR 70 12%) Effets secondaires: 1% = anaphylaxie, prurit, hypotension,

17 DMARDs: Traitement biologiques Cytokines proinflammatoires: – Anti TNF alpha: effet OK – Anti Il-1 (anakinra): moins efficace – Anti Il-6 et Il-15: prometteurs? Anti lymphocyte T –Anti CD 4, CD5, CD50, Il-10: pas d’effet –CTLA4 ligant (abatacept, bloque activation lymphocyte T): effet OK Anti lymphocyte B rituximab: effet OK Autres en cours d’investiguation. Ex: Anti Rank-l (OPG = osteoprotegerine)-: effet sur destruction articulaire ?

18  Traitements de fond ( D isease M odifying A nti R Heumatic D rug s )  Traitements symptomatiques: - AINS - Corticoïdes - Analgésiques  Traitements locaux: - ponction / infiltration articulaires (corticoïdes, radioisotopes) - lavages articulaires - chirurgie curative (synovectomie) / palliative (prothèses)  Traitements fonctionnels: réadaptation fonctionnelle / aménagement de l’environnement Approches thérapeutiques dans l’AR

19 Traitements symptomatiques: AINS Efficacité sur douleur et inflammation doses antiinflammatoires / ½ vie Effets secondaires: TD, OMI, anticoagulant, nephrotoxicité, CV. Inhibiteurs COX-2 sélectifs [celecoxib (celebrex) et etoricoxib (arcoxia)]: Aussi efficace. Effets secondaires = cardiopathie ischémique, pathologies cérébrovasculaires, insuffisance cardiaque congestive. Traitements symptomatiques: analgésiques Paracétamol, tramadol, dextropropoxyphène Eviter comme dans toutes les pathologies chroniques les dérivés opiacés

20 Corticoïdes per os Kirwan et al, 1995 Réduction de la riposte surrénalienne chez RA Effet symptomatique net (« the reversibility of certain rheumatic and non-rheumatic conditions by use of cortisone » Hench PS and Kendall EC, Prix Nobel 1950) Doses en dessous de 8 mg prednisolone/j pour limiter les effets 2 aires. Prévention des effets 2 aires (ostéoporose, …etc). Pas de traitement à jour alterné (effet symptomatique!) Pulse thérapie (IV ou per os) si crise: 100 à 500mg pred.)

21  Traitements de fond ( D isease M odifying A nti R Heumatic D rug s )  Traitements symptomatiques: - AINS - Corticoïdes - Analgésiques  Traitements locaux: - ponction / infiltration articulaires (corticoïdes, radioisotopes) - lavages articulaires - chirurgie curative (synovectomie) / palliative (prothèses)  Traitements fonctionnels: réadaptation fonctionnelle / aménagement de l’environnement Approches thérapeutiques dans l’AR

22 INFILTRATIONS ARTICULAIRES Equivalent Prednisone Hydrocortisone suspension : acétate d’hydrocortisone 25 mg/ml 1Hydrocortisone suspension : acétate d’hydrocortisone 25 mg/ml 1 Depomedrol : acétate de méthyl-prednisolone 20 mg/ml 5Depomedrol : acétate de méthyl-prednisolone 20 mg/ml 5 40 mg/ml mg/ml 20 Diprophos : - dipropionate de betamethasone 7 mg/ml 12Diprophos : - dipropionate de betamethasone 7 mg/ml 12 - phosphate disodique de betamethasone - phosphate disodique de betamethasone Albicort : acétonide de triamcinolone 10 mg/ml2.5Albicort : acétonide de triamcinolone 10 mg/ml mg/ml 10 hexacétonide de triamcinolone 20 mg/ml 5 hexacétonide de triamcinolone 20 mg/ml 5

23 HEXACETONIDE DE TRIAMCINOLONE Effet contrôle « intra articulaire »Effet contrôle « intra articulaire » Dans PR, JRA   - douleurDans PR, JRA   - douleur - inflammation - inflammation - protection érosion ? - protection érosion ? Effet  et plus long // autres suspensions corticoïdesEffet  et plus long // autres suspensions corticoïdes (2-4 x)  6 mois et plus (2-4 x)  6 mois et plus -   solubilité ( x 10 // acétonide T ( x 150 // OH cortisone - effet “hexacétonide” ? Risques  atrophie collagène- peauRisques  atrophie collagène- peau - tendon


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