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Inhibition du métabolisme de phase 1 et conséquences Joubert Maxime / Barichard Tristan TT de biométabolisme Sujet 3.2 16/11/07.

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1 Inhibition du métabolisme de phase 1 et conséquences Joubert Maxime / Barichard Tristan TT de biométabolisme Sujet /11/07

2 Introduction Xénobiotiques biotransformés par de nombreuses réactions, les premières constituent celles de phase I En phase I interviennent des cytochromes P450 et des hydrolases On va étudier les P450 P450 sont des enzymes donc potentiellement inhibés 1/15

3 Plan I. Inhibitions des P450 1-Place des P450 et rôle 2-Les inhibitions réversibles 3-Les inhibitions irréversibles II. Conséquences 1-Interactions bénéfiques 2-Interactions non désirées 2/15

4 P450 dans l’organisme I.1 Place des P450 et rôles  Réactions appliquées aux xénobiotiques  Phase 1: Fonctionnalisation, obtention de molécules polaires  Localisation P450: ubiquitaire, réticulums endoplasmiques, 70% sont présents dans le foie  Cofacteurs: O2, NADPH2 et NADH  Temps de demi-vie: 24H 3/15

5 Structure des P450 P450 = Hème + Apoprotéine Hème = protoporphyrine + fer Equilibre: fer hexacoordonné dit de bas spin/ fer pentacoordonné dit de haut spin Interaction substrat ou inhibiteur: déplacement de l’équilibre I.1 Place des P450 et rôles 4/15

6 Les inhibitions réversibles (1) Réversibles car mise en jeu de liaisons de faible énergie 3 types: compétitive, non-compétitive et incompétitive Souvent inhibitions mixtes 5/15

7 Inhibiteurs compétitifs: Liaison au site actif → blocage de l’activité enzymatique Fréquent dans les interactions médicamenteuses Autres inhibiteurs Ne se lient pas au niveau du site actif Non-compétitifs: A l’enzyme libre Incompétitifs: Au complexe enzyme-substrat Phénomènes moins fréquents Les inhibitions réversibles (2) 6/15

8 Les inhibitions irréversibles Irréversibles car liaison covalente avec le fer 2 types selon la provenance de l’inhibiteur: Inactivation par le composé directement Inactivation suicide par les produits résultants de l’action catalytique de l’enzyme. Saturable, dépendante des cofacteurs et du temps 7/15

9 II. Conséquences Nombreuses inhibitions: Source: PHARMA-FLASH, Volume 29, N°4, /15

10 II.1 Inhibition suite à une pathologie Phase aiguë de la réaction inflammatoire: IL-1 et IL-6 inhibent les P450 hépatiques Intensification de la réaction inflammatoire Risque: possibilité syndrome de réponse inflammatoire systémique 9/15

11 II.2 Interactions bénéfiques Par augmentation de la biodisponibilité: Effet de choc, rapidité Diminution de la dose thérapeutique → diminution du coût → diminution des résistances Exemple: insecte pyréthrine CYP3A4 Dégradation partielle pipéronyl butoxyde - mort résistance Augmentation biodisponibilité 10/15

12 II.2 Interactions bénéfiques saquinavir (antirétroviral HIV-1) + ritonavir, inhibiteur suicide du CYP3A4 ciclosporine (contre le rejet des greffes) + kétoconazole, inhibiteur du CYP3A4 Effets indésirables: l’érythromycine, inhibiteur puissant de la CYP3A4 augmente le risque de toxicité rénale aiguë par la cyclosporine Autres exemples: Limites: 11/15

13 II.3 Interactions non désirées CYP3A4 → 30% des P450 du foie 50% activité métabolique Donc principale enzyme concernée. Provoquées: Par l’alimentation Par le schéma thérapeutique 12/15

14 Provoquées par l’alimentation (exemples): Jus de pamplemousse: substances inhibant les CYP3A4 intestinales Source: Greenblatt et al, Clin Pharmacol Ther, 2003 → danger: avec simvastatine, l'atorvastatine Mécanisme: augmentation de la biodisponibilité des molécules II.3 Interactions non désirées 13/15

15 II.3 Interactions néfastes Provoquées par le schéma thérapeutique (exemple): Source: Hsyu et al, Antimicrob Agents Chemothers, 2001 Dégradation partielle: effet normal CYP3A4 - rhabdomyolyse Traitement: hypercholesterolémie (Maladie athéromateuse) 14/15

16 Conclusion Les inhibitions augmentent la biodisponibilité des xénobiotiques Interactions médicamenteuses à ne pas négliger Connaissances nécessaires: Diminuer les risques en clinique Développer de nouvelles voies thérapeutiques 15/15


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