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XIIIe journée dimmunopathologie de la Pitié Salpêtrière rebaptisées « Journées Pierre Godeau » Que retenir ? Etienne Rivière, médecine interne.

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1 XIIIe journée dimmunopathologie de la Pitié Salpêtrière rebaptisées « Journées Pierre Godeau » Que retenir ? Etienne Rivière, médecine interne

2 Programme Prise en Charge Thérapeutique des Maladies Auto-immunes et Systémiques 10h00-10h20 Prise en charge thérapeutique du Syndrome EosinophiliqueJ-E Kahn 10h20-10h45 Prise en charge thérapeutique de lHistiocytose LangerhansienneJ Haroche 10h45-11h15 Prise en charge thérapeutique des Anémies Hémolytiques Auto-immunes et du PTI B Godeau 11h15 -11h45 Prise en charge thérapeutique du Lupus SystémiqueZ Amoura 11h45-12h15 Prise en charge thérapeutique de la Sclérodermie Systémique E Hachulla ____ 13h45 -14h15Prise en charge thérapeutique des Myopathies Inflammatoires O Benveniste 14h15-14h45Prise en charge thérapeutique du syndrome de Gougerot-SjogrenX Mariette 14h45-15h15Prise en charge thérapeutique des Vascularites NécrosantesL Guillevin 15h15-15h35 Prise en charge thérapeutique de la Maladie de BehçetB Wechsler 15h35-16h00 Prise en charge thérapeutique de la Maladie de HortonP Duhaut

3 1 Prise en charge thérapeutique du Syndrome Eosinophilique Pr J-E Kahn

4 1- Prise en charge thérapeutique du Syndrome Eosinophilique Pr J-E Kahn hyperéosinophilie > 1,5 G/L, sans étiologie retrouvée, depuis plus de 6 mois et/ou manifestations viscérales SHE familiaux SHE de chevauchement SHE idiopathiques 40 à 60% SHE lymphoïdes – 20 à 30% - profils Th2 (IL-5) SHE myéloprolifératifs 20 à 30% = leucémies chroniques à éosinophiles Klion AD, JACI, SHE-M associé à FIP1L1-PDGFRA - SHE-M associé à dautres évènements moléculaires identifiés - SHE-M identifié comme tel devant : HMG, SMG, cytopénie, myélofibrose, élévation de la B12, de la tryptase… Constatation dune anomalie phénotypique évocatrice sur les cellules T circulantes Par ex : CD3- CD4+ Et/ou dune clonalité T circulante

5 1- Prise en charge thérapeutique du Syndrome Eosinophilique Pr J-E Kahn Conduite à tenir thérapeutique : données générales –Abstention thérapeutique si : pas de SHE myéloprolifératif et pas de retentissement viscéral quelque soit limportance de lHE (pas de parallélisme établi taux de PNE / risque de manifestations viscérale) –TTT systématique de tous les patients à variant myéloprolifératif (symptomatiques ou non) car : plus grande fréquence des atteintes viscérales (notamment cardiaque) et plus grand risque de transformation en leucémie aiguë à long terme

6 1- Prise en charge thérapeutique du Syndrome Eosinophilique Pr J-E Kahn Traitement des SHE FIP1L1-PDGFRA+ (SHE F/P+): Imatinib Mésylate (GLIVEC®) (IM) 100 mg/j suffisent en induction pour : RC hématologique (en 1 à 4 semaines) et moléculaire (parfois retardée de 12 mois) Réversibilité inconstante des lésions fibrosantes sous IM (fibrose endomyocardique, myélofibrose) Traitement obligatoirement PROLONGE (rechute constante à larrêt) Doses entre 100 et 200 mg/j, voire 2 fois par semaine (résistances ? Évaluation en cours) Sous surveillance dune toxicité myocardique initiale (myocardite aiguë) par dégranulation des PNE, surtout si atteinte myocardique pré-existante Donc surveillance hospitalière +/- corticothérapie Reste en suspend lobjectif thérapeutique : RCh ou RCm ? Absence de données montrant une corrélation entre la RCm et la survie dans les SHE F/P+

7 1- Prise en charge thérapeutique du Syndrome Eosinophilique Pr J-E Kahn Traitement des SHE-M non liés à FIP1L1-PDGFRA (SHE F/P- ) Imatinib Mésylate Si présence dune TK sensible (transcrit ETV-PDGFRB, t(5;12), rares translocations impliquant le PDGFRA) Non justifié si mutations de JAK-2 ou de FGFR1 (TK insensibles) Utilisable si signes de SMP (TK non encore identifiées) Taux de réponse très variable : 0 à 40%

8 1- Prise en charge thérapeutique du Syndrome Eosinophilique Pr J-E Kahn Traitement des SHE-M lymphoïdes ou idiopathiques Corticothérapie = pierre angulaire du traitement 0,5 à 1mg/kg selon gravité initiale Efficacité initiale constante Corticodépendance : critères cliniques ET biologiques dans 15 à 30% des cas Dans ce cas : épargne cortisonique nécessaire si doses > 10 ou 15 mg / jour - interféron alpha - hydroxyurée (utilisation difficile au long cours car cytopénies) Si corticodépendance ou inefficacité à doses élevées => MEPOLIZUMAB (biothérapie anti IL-5, cytokine daction ciblée sur les PNE +/-PNB) 750 mg / mois IV Permet de réduire la posologie de corticoïdes en dessous de 10 mg/j chez 84% des patients pendant au moins 8 semaines Effet purement suspensif mais sa longue demi-vie permettra un espacement des doses Pas dimmunodépression

9 1- Prise en charge thérapeutique du Syndrome Eosinophilique Pr J-E Kahn Traitement de rattrapage et perspectives Envisagées après échec des corticoïdes, de lhydroxyurée et de linterféron-alpha Souvent en association Nouveaux inhibiteurs des TK, 2 e ligne pour les SHE-M après échec de lIM Dasatinib Sorafénib Nilotinib PKC 412 EXEL 0862 Alemtuzumab (anti CD52) ou allogreffe de moelle en dernière ligne Avenir dans les nouvelles thérapeutiques développées dans lallergie

10 1- Prise en charge thérapeutique du Syndrome Eosinophilique Pr J-E Kahn CONCLUSION Dans les 10 dernières années : –Meilleure compréhension des mécanismes responsables de la prolifération des PNE –Thérapeutiques remarquablement efficaces –Bouleversement du pronostic dune maladie considérée comme sévère jusquà lors

11 2 Prise en charge thérapeutique de lHistiocytose Langerhansienne Prs J Haroche / J Donadieu

12 2- Prise en charge thérapeutique de lHistiocytose Langerhansienne Prs J Haroche / J Donadieu Accumulation tissulaire de cellules de Langerhans Formation de granulomes Prévalence faible : 2/ hab Maladie de lenfant surtout (50 nouveaux cas/an) probablement autant chez ladulte => Expérience pédiatrique transposée chez ladulte Présentation polymorphe : OS (80%) PEAU (35%) HYPOPHYSE (25%) Atteintes plus rares mais PLUS SEVERES : sang, poumon, foie : Agressivité des formes hématologiques chez le très jeune enfant Séquelles pour les atteintes pulmonaires, hépatiques (CSP) et SNC (neuro-dégénérescence) Atteinte pulmonaire étroitement liée au TABAGISME chez ladulte Origine inconnue Diagnostic positif HISTOLOGIQUE (cellules CD1a+) Bilan initial : TDM + EFR, IRM cérébrale, radios osseuse PRONOSTIC lié à la cholangite sclérosante primitive et à latteinte du SNC

13 2- Prise en charge thérapeutique de lHistiocytose Langerhansienne Prs J Haroche / J Donadieu MALADIE CHRONIQUE = pas durgence à traiter sauf menace fonctionnelle Formes restreintes à UN SEUL organe : TTT local ou surveillance –Exemple : caryolysine pour latteinte cutanée, injection intra osseuse… Formes systémiques : transposition de lexpérience pédiatrique –corticoides+vinblastine pendant 1 an en 1 ère ligne –cladribine (2-CDA) et aracytine en 2 e ligne ! ARRET du tabac dans tous les cas ! Corticoïdes+vinblastine : résultats encourageants dans latteinte du SNC Suivi prolongé : séquelles tardives Constitution dun registre prospectif indispensable : Centre de référence de lhistiocytose langerhansienne, hôpital Trousseau à Paris

14 3 Prise en charge thérapeutique du PTI et des AHAI Pr B Godeau

15 3- Prise en charge thérapeutique du PTI et des AHAI Pr B Godeau PTI : 3 cas de figure : –PTI nouvellement diagnostiqué : 0 à 3 mois CORTICOIDES 3 à 8 semaines IgIV si forme sévère avec Sd hémorragique –PTI persistant de 3 à 12 mois À définir au cas par cas -PTI chronique si > 12 mois Splénectomie (60% de succès) AHAI à Ac « chauds » : corticothérapie 1 à 2 mg/kg selon lâge (efficacité : 80%) –Si échec : association avec Rituximab (essai en cours), IS, voire splénectomie ++ AHAI à Ac « froids » (MAF) : EVITER CORTICOIDES ou la SPLENECTOMIE –Éviter exposition au froid –Si intolérance à lanémie : Tf avec des CGR réchauffés à 37°C –Discuter Rituximab ou IS dans les formes sévères NB : AHAI à Coombs- possible (5% des cas) si TTT par FLUDARABINE, RITUXIMAB ou CORTICOIDES, sinon remettre en cause le diagnostic !

16 3- Prise en charge thérapeutique du PTI et des AHAI Pr B Godeau PTI Plaquettes >= 30 G/L de manière stable Surveillance Tf si pronostic vital en jeu Éradication dH. Pylori (7j) Syndrome hémorragique ? NON Aucun traitement SURVEILLANCE OUI Corticoïdes 3 à 8 semaines +/- IgIV si GRAVITE Echec / Rechute Danazole / Disulone / Rituximab Attention aux effets secondaires: -Virilisation -Atteinte hépatique SPLENECTOMIE à partir de 6 à 12 mois ECHEC 1/ Ré-essayer les TTT antérieurs : RITUXIMAB+++ (sauf si déjà utilisé) 2/ Ag Rc de la TPO : 650 lampoule Eltrombopag (REVOLADE®) Romiplostim (NPLATE®) 80% defficacité avec réponse prolongée chez 50% des patients MAIS effet suspensif : rechute dans les 15j à larrêt Tolérance à long terme ? Myélofibrose ? Plaquettes <= 30 G/L

17 4 Prise en charge thérapeutique du Lupus Systémique Pr Z Amoura

18 4- Prise en charge thérapeutique du Lupus Systémique Pr Z Amoura INTRODUCTION –Maladie initialement sévère devenue chronique et moins grave –Pas de traitement éradicateur –Objectifs thérapeutiques : COURT TERME –Confort quotidien –Préserver les fonctions vitales dans les poussées graves MOYEN TERME –Sopposer à lévolution prévisible des atteintes viscérales –Prévenir les poussées –Empêcher les récidives thrombotiques –Préserver linsertion socioprofessionnelle LONG TERME –Limiter les séquelles –Et les effets secondaires délétères du traitement

19 4- Prise en charge thérapeutique du Lupus Systémique Pr Z Amoura MESURES GENERALES –Education thérapeutique +++ = maladie chronique Expliquer le profil évolutif : rémission / poussées Rassurer en tenant compte des données actuelles (bases internet obsolètes) Expliquer les signes annonciateurs dune poussée Privilégier lobservance thérapeutique : pas darrêt intempestif, md inducteurs –Protection solaire –Eviction du tabac : augmentation de lactivité du lupus, interférences avec HCQ –Prévention de lathérosclérose (corticothérapie et lupus lui-même) => HCQ +++, limiter les doses de corticoïdes… –Contraception : pillule microprogestative (mais OP de nouveau utilisables ?)

20 4- Prise en charge thérapeutique du Lupus Systémique Pr Z Amoura PRINCIPALES MODALITES THERAPEUTIQUES : –Formes mineures cutanéo-articulaires = HCQ, AINS, Aspirine PLAQUENIL® 400mg/j : surveillance ophtalmologique annuelle (VC, AMSLER, ERG) Dosages sanguins disponibles : évalue lobservance, empêche lescalade thérapeutique NB : atteinte cutanée résistante à HCQ : thalidomide (pas de corticothérapie) Corticothérapie courte à faible dose si atteinte articulaire mal soulagée –Formes viscérales = CORTICOTHERAPIE, bolus initiaux si poussée grave 1mg/kg/j : glomérulonéphrites proliférative diffuse, thrombopénie, AHAI 0,5 mg/kg/j : sérites Fragmentée initialement en 2 prises quotidiennes Posologie dattaque pour 3 à 6 semaines, diminution 10% tous les 10 à 15 jours 0,1 à 0,2 mg/kg/j habituellement maintenue plusieurs années avec HCQ Immunosuppresseurs : formes graves ou cortico-dépendantes (rein++) : EDX IV : 0,5 à 0,8 g/m² toutes les 3-4 semaines ou 500mg tous les 15 jours AZA : 2 à 3 mg/kg/j per os Cellcept 1000 à 3000 mg/j ou Myfortic 720 à 2170 mg/j MTX pour certaines formes articulaires résistantes

21 4- Prise en charge thérapeutique du Lupus Systémique Pr Z Amoura TRAITEMENTS « du futur » –Inhibiteurs du LB : Déplétion par anti CD 20 ou anti CD22 Inhibition du système BLyS Tolérogènes spécifiques du LB Vaccination peptidique : edratide –Inhibiteurs de la co-stimulation par les CPAg Anti CD40 ligand Anti CTLA 4 (abatacept) –Immunomodulateurs cytokiniques Anti IL 10, IL 6 Anti TNF IFN alpha

22 4- Prise en charge thérapeutique du Lupus Systémique Pr Z Amoura CAS PARTICULIERS –Thrombopénie périphérique R à la corticothérapie HCQ, Danatrol ou Dapsone Surtout SPLENECTOMIE après vaccination anti-pneumococcique Effet transitoire (intérêt initial) des IgIV –SAPL Héparine si thrombose récente AVK au long cours en prévention des récidives NB : INR 2,5 si forme veineuse, 3 si forme artérielle Aspirine en prévention primaire en présence dAc anti PL Prévention de la récidive des MFIU ou des FCS : héparine PLUS aspirine (80% defficacité) –GROSSESSE Introduction dune faible corticothérapie en prévention des poussées (majoration des doses si initialement présente) HCQ habituellement poursuivie Arrêt des bisphosphonates 6 mois avant la grossesse Surveillance pluridisciplinaire, TA surtout, et biologique Attention à lascension physiologique du complément pendant la grossesse

23 4- Prise en charge thérapeutique du Lupus Systémique Pr Z Amoura CONCLUSION : –Grâce à toutes ces mesures : taux de survie de 95% à 10 ans –Avis spécialisé si forme grave, atypique ou réfractaire –Lhydroxychloroquine a encore de beaux jours devant elle –Ne pas oublier de doser ses taux plasmatiques si doute sur lobservance –Disponibilité nécessaire des médecins à chaque évènement intercurrent pour une prise en charge précoce –INFORMATION NECESSAIRE pour ces patientes jeunes

24 5 Prise en charge thérapeutique de la Sclérodermie Systémique Pr E Hachulla

25 5- Prise en charge thérapeutique de la Sclérodermie Systémique Pr E Hachulla Aucun traitement ne peut actuellement modifier le cours évolutif de la ScS (micro-angiopathie sclérosante et évolution fibrosante peu sensible aux IS ou Imod.) Objectif de lintervention thérapeutique : empêcher lévolution vers la fibrose dans les 5 premières années dévolution de la maladie après lapparition du premier signe clinique hors Raynaud Traitements symptomatiques : –Éviction des facteurs de risque : silice, solvants –Protection contre le froid –Arrêt du tabac –Inhibiteurs calciques Objectif : retarder lapparition du premier ulcère digital Surveiller la tolérance –IPP si reflux car facteur aggravant dune pneumopathie interstitielle diffuse –AINS / ATLG ou corticothérapie courte si arthromyalgies –Rééducation primordiale, ergothérapeutes Dès apparition dun ulcère digital : iloprost, bosentan (si rechute avant 2 ans) Traiter les formes aggravatives à ce moment-là des pneumopathies interstitielles

26 5- Prise en charge thérapeutique de la Sclérodermie Systémique Pr E Hachulla Crise rénale sclérodermique : –Pronostic considérablement modifié depuis IEC : 5% des patients avec sclérodermie diffuse –Mais 20% de mortalité à 1 an –Clinique : IR et HTA brutales (doù rétinopathie hypertensive stade III ou IV, voire encéphalopathie hypertensive avec convulsions), parfois OAP, BAV, céphalée, anémie hémolytique Indication du TTT IEC : insuffisance rénale débutante ou PtU>0,5 g/24h ou HTA Captopril 6,25 à 12,5 mg/8h avec augmentation progressive des doses jusquà 50 mg x 3/j Parfois 25 mg x 3/j demblée Si pas de contrôle à 72h, ajout dinhibiteur calcique Jamais de corticoïde si patient à haut risque rénal : 5 premières années de la maladie Atteinte cutanée diffuse et/ou en progression rapide Saison froide Sujet noir Tabac Diurétiques et Béta-Bloquants

27 5- Prise en charge thérapeutique de la Sclérodermie Systémique Pr E Hachulla Sclérose cutanée : –corticothérapie systémique toujours < 15 mg/j –Intérêt démontré du MTX Pneumopathie interstitielle diffuse : Cyclophosphamide –defficacité modeste : amélioration des paramètres EFR de 3% en 1 an –À réserver aux formes évolutives sur 6 mois avec des volumes pulmonaires et TLCO HTAP : –8 à 12% des patients –Principal facteur de mortalité : survie à 3 ans de 60% –Révolution thérapeutiques des antagonistes des Rc de lendothéline, des inhibiteurs de la PDE de type V, des analogues de la prostacycline Bosentan dès dyspnée stade II en 1 ère ligne, permet de prévenir la survenue dulcères digitaux Dyspnée stade IV : epoprosténol en 1 ère intention Objectifs thérapeutiques à 3 mois : Amélioration dun grade de la dyspnée Amélioration de lindex cardiaque Baisse des résistances pulmonaires Test de marche des 6 mn > 380 m Normalisation du BNP

28 5- Prise en charge thérapeutique de la Sclérodermie Systémique Pr E Hachulla Allogreffe de cellules souches hématopoïétiques : –Réservée aux formes sévères –Attente des résultats dessais européens Imatinib ? Akhmetshina A. Arthritis Rheum 2009 –Blocage du TGF-béta, inhibiteur du récepteur du PDGF –Inducteur de lapoptose du cardiomyocyte = cardiotoxicité –Amélioration de 0,7L de lindex cardiaque sur lévaluation hémodynamique –Intérêt de plus grandes cohortes, place non définie dans larsenal thérapeutique Rituximab ? –1ers résultats encourageants : amélioration de la DLCO en 48 semaines –Place restant encore à définir Pour en savoir plus : –PNDS sur la sclérodermie systémique du site de lHAS –Recommandations de lEULAR récemment publiées (Ann Rheum Dis 2009;68:220-8)

29 FIN de la 1 ère partie à suivre… 13h45-14h15 - Prise en charge thérapeutique des Myopathies Inflammatoires O Benveniste 14h15-14h45 - Prise en charge thérapeutique du syndrome de Gougerot-SjogrenX Mariette 14h45-15h15 - Prise en charge thérapeutique des Vascularites NécrosantesL Guillevin 15h15-15h35 - Prise en charge thérapeutique de la Maladie de BehçetB Wechsler 15h35-16h00 - Prise en charge thérapeutique de la Maladie de HortonP Duhaut


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