Le rôle de la statistique dans le développement de médicaments

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1 Le rôle de la statistique dans le développement de médicaments
Pr. France MENTRE INSERM U738, Université Paris 7 Dpt d’Epidémiologie, Biostatistique et Recherche Clinique, Hôpital Bichat, AP-HP, Paris

2 PLAN Phases du développement clinique d'un médicament
Statistique et développement clinique "classique" Pharmacocinétique et pharmacodynamique MONOLIX Problèmes actuels dans le développement de médicaments Pharmacométrie : modélisation et simulation Conclusion

3 Développement des médicaments
Découverte "Drug discovery" : découverte d'une ou plusieurs molécules (nouvelles entités chimiques, biologiques, …) Etudes in vitro des propriétés Physico-chimiques: absorption, … Pharmacologiques: activation de recepteur, …. Comparaison et sélection de molécules

4 Essais Pré-cliniques Etudes chez l'animal Pharmacocinétique
etude des relations entre dose et concentration de médicament Biologie et pharmacologie Toxicité court et long terme (tératogénèse)

5 Essais Cliniques Etudes chez l'homme : Quatre phases
Phases I, II et III : avant mise sur le marché du médicament Phase I : volontaires sains (sauf cancérologie) Phase II & III : patients Phase IV: une fois le médicament autorisé (de manière temporaire ou définitive)

6 "Agences" du médicament Instituts gouvernementaux France: AFSSAPS
Europe: EMEA USA: FDA Vérifie les données sur un médicament pour autoriser (ou non) sa commercialisation Intervient au fur et à mesure des étapes pour autoriser les suivantes Rôle des CCPPRB (indépendants)

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8 Développement clinique (1)
Phase I Première administration chez l'homme Évaluation de la tolérance Etudes pharmacocinétiques Phase II Administration chez le patient Essais de taille réduite Evaluation de l'effet pharmacologique Essais de recherche de dose Relations dose/concentration/effet

9 Développement clinique (2)
Phase III : Etude de l'efficacité thérapeutique Essais thérapeutique sur un grand nombre de patients contrôlés (placebo ou référence) randomisés Évaluation de la tolérance Phase IV Pharmacovigilance Pharmaco-épidémiologie Suivi thérapeutique

10 2. Rôle des statisticiens dans le développement clinique "classique"
Statisticiens impliqués dans les 4 phases Planification des études Analyse Estimation Tests Essais de phase I et II Statistiques descriptives ANOVA Etudes de bio-équivalence

11 Statistique et essais de Phase III (1)
Rôle important des statisticiens (et des méthodologistes) Planification des études Choix de(s) dose(s) Choix du comparateur Choix du critère d'évaluation et du test statistique Calcul du nombre de sujet nécessaire en fonction de l'effet attendu …

12 Statistique et essais de Phase III (2)
Analyse et tests statistiques Data management Définition des populations d'analyse (ITT) Tests définis par les critère de jugement Comparaison de moyennes, de proportions, de courbes de survie… Problématiques Essais de non –infériorité Essais séquentiels/ essais adaptatifs Tests multiples ….

13 3. Pharmacocinétique et Pharmacodynamique
PK PD Pharmacocinétique (PK) Concentrations au cours du temps Comment l’organisme joue sur le médicament Pharmacodynamique (PD) Relation entre concentration et effet Comment le médicament agit sur l’organisme

14 Exemple de données PK/PD

15 Modèles pharmacocinétiques
Corps humain Succession de compartiments Transferts entre compartiment Modèles PK usuels Équations différentielles (avec ou sans solution analytique) Paramètres pharmacocinétiques grandeurs physiologiques Equations non-linéaires par rapport aux paramètres

16 Devenir du médicament dans l’organisme : ADME
vers la circulation générale poumons Veines Artères cœur Administration SC/IM Administration IV tissus reins veines sus-hépatiques muqueuse intestinale veine porte foie cycle entérohépatique Lumière intestinale pylore estomac Administration orale

17 Exemple de modèles PK

18 Modèles pharmacodynamiques
Empiriques Effet au cours du temps lié à évolution des concentrations Lien direct entre concentration et effet Phyiologiques : "system biology" Description des mécanismes d’action des molécules Modèles sous forme d’équations différentielles

19 Ex: Infection par le VIH et action des anti-rétroviraux

20 Analyse des données PK/PD
Modèles de régression non linéaires Expression mathématique connue Non- linéaires par rapport aux paramètres Parfois sous forme d'équation différentielles De 1970 à 1990 : Nombreux développement en régression non -linéaire pour analyse des données courbe par courbe yj =f(q, tj) + ej (j =1,…, n)

21 Standard Two-Stage approach
#1 #2 #n Descriptive statistics, linear stepwise regression for covariate effect stage 1 Individual fitting Non Linear regression stage 2 m , sd Subject Parameters estimate 12.3 21.9 16.1 From Steimer (1992): « Population models and methods, with emphasis on pharmacokinetics », in M. Rowland and L. Aarons (eds), New strategies in drug development and clinical evaluation, the population approach

22 "Population" approach Estimates of individual parameters ?
Single-stage approach (population analysis) Estimates of individual parameters ? m ? sd ? #1 #2 #n Non linear mixed effects model From Steimer (1992) : « Population models and methods, with emphasis on pharmacokinetics », in M. Rowland and L. Aarons (eds), New strategies in drug development and clinical evaluation, the population approach

23 Modèles non-linéaires à effets mixtes
N sujets (i = 1, …, N) Même structure f pour le modèle chez tous les sujets yij =f(qi, tij) + eij (j =1, …, ni) Hypothèses sur les paramètres individuels qi = m  exp(hi) m = effets fixes hi = effets aléatoire hi ~ N (0, W)

24 Estimation par maximum de vraisemblance
Problème : pas d'expression analytique de la vraisemblance yij =f(m  exp(hi) , tij) + eij Linéarisation du modèle autour de h = 0 yij  f(m, tij)+ f'/h (m , tij)  hi + eij autres linéarisations Méthodes FO et FOCE implémentées dans le logiciel NONMEM (Prs Sheiner et Beal, UCSF)

25 Alternatives à la linéarisation
Approches bayésiennes Utilisation de méthodes MCMC Logiciel BUGS et PK-BUGS Spiegelhalter, Thomas, Best & Gilks (1996). BUGS 0.5: Bayesian Inference Using Gibbs Sampling - Manual. MRC Biostatistics Unit, Cambridge. Lunn, Wakefield, Thomas, Best & Spiegelhalter (1999). PKBugs User Guide. Dept. Epidemiology & Public Health, Imperial College School of Medicine, London. Estimation par maximum de vraisemblance Utilisation de l'algorithme EM et de méthodes MCMC

26 4. MONOLIX www.math.u-psud.fr/~lavielle/monolix/
Groupe de travail sur les modèles non-linéaires à effets mixtes Créé en octobre 2003, sous la direction de Marc Lavielle et France Mentré Universités, INSERM, INRA Multidisciplinaires Objectifs Développements méthodologiques Applications réelles Diffusion des méthodes

27 Logiciel MONOLIX Algorithme d’estimation SAEM
Modèles non linéaires mixtes sans linéarisation Estimation de la vraisemblance et des SE par simulation stochastique Développé en MATLAB Disponible gratuitement

28 Développements méthodologiques
Modèles sous forme d'équation différentielles stochastiques Données censurées par une limite de quantification Modèles d'erreurs hétéroscédastiques Tests statistiques et construction de modèles de covariables Estimation de la variabilité intra-patient Convergence et optimisation des algorithmes Protocoles expérimentaux optimaux ….

29 "Succès" de MONOLIX Invitations à des congrès statistiques
Thèses en co-direction Programme de recherche financé par l’ANR Deux post-doc + budget de recherche Financement par Johnson & Johnson librairie de modèles PK/PD, extensions Ingénieur financé par INRIA pour les développements algorithmiques ….

30 5. Problèmes actuels dans le développement de médicaments
Augmentation des coûts et des durées de développement De moins en moins de nouveaux médicaments mis sur le marché Problème industriel de "santé publique" maladies graves, orphelines, … intérêt (?) des industriels dans certains secteurs…

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35 For roughly 12 potential drugs that enter pre-clinical and clinical trials, only one makes it through to become an approved drug 10-15 years and M€  Approved Discovery Preclinical Phase I Phase II Phase IIII Approved From P. Girard, INSERM

36 The look for optimal research path…
Dead End Research C8H10N4O2 From P. Girard, INSERM

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40 THE CHALLENGE In the past decade, U. S
THE CHALLENGE In the past decade, U.S. pharmaceutical research and development expenditures have risen 250% and the National Institutes of Health (NIH) budget for biomedical research has doubled.  Yet, during the same time, the number of innovative new therapies submitted for FDA approval has declined by approximately 50%. VISION   C-Path is a publicly funded, non-profit institute that serves as a "neutral ground" for scientists from the FDA, academia and industry to work together for the public good.

41 Principales raisons des échecs
R . Lesko, FDA, Avril 2006 40% en fin de phase II (avec phase I OK) 50% en fin de phase III (avec phase II OK) Dans 45% des cas Erreurs dans la prédiction de l’efficacité ou de la toxicité Manque d’utilisation des données disponibles pour la planification des essais suivants

42 Problèmes après AMM Retrait des médicaments en phase IV 5 %
Diminution des doses 20 % Dans 80% des cas pour des raisons de tolérance LB Sheiner: « Learning versus Confirming in clinical drug development » Clin Pharmacol Ther, 1997, 61:275-91

43 Propositions d’amélioration
Phases précliniques, I & II (Learning) Modélisation mathématique et statistique des données disponibles Simulation / prédiction Phase III (Confirming) Essais cliniques adaptatifs Stratégies d’enrichissement Essais de non-infériorité Données manquantes et perdus de vue Critères de jugement multiples

44 6. Pharmacométrie : modélisation & simulation
Modèles mathématiques complexes « system biology » Estimation (modèles mixtes) Paramètre moyens Variabilité Incertitude Simulation Monte Carlo Prédiction avec variabilité et incertitude Simulation d'essais cliniques

45 PREDICTION AVEC INCERTITUDE

46 PREDICTION AVEC INCERTITUDE

47 Simulations d’essais cliniques
Population PK/PD /Disease and CT model Side effect Drug Therapy Effect Biomarker PK Disease Placebo Comp- liance Dropout Execution model From P. Girard, INSERM

48 From J. Gobburu, FDA, December 05

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50 6. Conclusion Rôle croissant de l’analyse quantitative des données au travers de modèles dans l’évaluation des médicaments Travail coopératif Biologistes, Pharmacologues, Cliniciens Ingénieurs, Mathématiciens, Statisticiens Pharmacométriciens Nombreux problèmes méthodologiques ouverts ….

51 Integrated Knowledge for Model-based Pharmacological Modelling
Drug Development Genes … Cells … Tissues … Systems … Patients … Populations Development time axis Pharmacological Modelling Statistical Modelling Biological Modelling Adapted rom JJ Orloff, Novartis, April 06

52 From J. Gobburu, FDA, December 05