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Lostéoporose en 2009 : dépistage et thérapeutique Régis LEVASSEUR Service de Rhumatologie et Pôle ostéo-articulaire, CHU dAngers et INSERM U922, Faculté

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1 Lostéoporose en 2009 : dépistage et thérapeutique Régis LEVASSEUR Service de Rhumatologie et Pôle ostéo-articulaire, CHU dAngers et INSERM U922, Faculté de Médecine dAngers Rochecotte, 20 novembre 2009

2 Ostéoporose 1.Définition de lostéoporose 2.Physiopathologie du tissu osseux 3.Épidémiologie 4.Dépistage en pratique 5.Thérapeutique –Non pharmacologique –Pharmacologique

3 Définition de lostéoporose osteon = os et poros = petit trou Conférence de consensus de Hong Kong : « affection diffuse du squelette, caractérisée par une masse osseuse basse et des altérations microarchitecturales du tissu osseux, conduisant à une augmentation de la fragilité osseuse et à un risque accru de fractures » 2 circonstances diagnostiques dostéoporose : Fracture à basse énergie* Stade pré-fracturaire : T-score - 2,5 en ostéodensitométrie (DPX) Am J Med, 1993 * Sauf : crâne, rachis cervical, doigts, orteils

4 Ostéoporose 1.Définition de lostéoporose 2.Physiopathologie du tissu osseux 3.Épidémiologie 4.Dépistage en pratique 5.Thérapeutique –Non pharmacologique –Pharmacologique

5 DMO (g/cm²) L2-L4 (années) Cinétique de la masse osseuse Maj ETaj x Sabatier JP

6 Nombre Évolution individuelle de la cinétique dacquisition de la masse osseuse -1,0 Environ 75% des jeunes filles restent dans une variation de Z-score ±1 au cours de leur croissance Δ Z-score T2-T1 Levasseur R et coll. Bone 2005

7 Hui SL et coll. J Clin Invest 1988 Kanis J et coll. Osteoporosis Int 1994 La masse osseuse dans son contexte clinique T-score -2,5 50 à 60 ans : Dépister les DMO basses dorigine génétique

8 La masse osseuse Une histoire de génétique

9 Gong Y, Cell 2001 LRP5 est le gène muté dans le syndrome ostéoporose avec pseudogliome LRP5 = low-density lipoprotein receptor-related protein 5

10 Kato M, J Cell Biol Gènes régulateurs du pic de masse osseuse : LRP5

11 Frizzled Dsh ß-caténine Lef/TCF Protéasome Wnt Dkk1 APCAXINGSK3 Kremen LRP5 ß-caténine Activation Formation osseuse +++ Gènes régulateurs du pic de masse osseuse : LRP5 Levasseur R Joint Bone Spine 2005

12 Boyden, NEJM 2002 Gènes régulateurs du pic de masse osseuse : LRP5

13 Wnt / LRP5 DKK1 Myélome Arthrites inflammatoires Arthrose Méningiome en plaque Développement Ostéosarcome Métastases osseuses condensantes

14 Leptine, Système Nerveux et os Ob = ostéoblaste, n = nerf PBSIsoproterenol Takeda S. Cell 2002 Récepteurs β2-adrénergiques sur les ostéoblastes

15 Ostéoporose 1.Définition de lostéoporose 2.Physiopathologie du tissu osseux 3.Épidémiologie 4.Dépistage en pratique 5.Thérapeutique –Non pharmacologique –Pharmacologique

16 Données épidémiologiques Chez une femme de 50 ans, le risque de survenue dune fracture jusquà la fin de sa vie est de 40% (chez lhomme =13%) 16% pour une Fracture de lExtrémité Supérieure du Fémur ont 1 à 2 fractures vertébrales associées Une femme sur 2 atteignant lâge de 100 ans a eu une FESF Cummings et coll. Arch Int Med 1989 Baudoin C Rev Rhum 1997 Chiffres alarmants contrastant avec laphorisme : « lostéoporose est un voleur silencieux »

17 Rôle du facteur chute sur la localisation fracturaire périphérique Incidence fracturaire féminine Incidence fracturaire féminine ans incidence annuelle pour femmes

18 Diagnostic des fractures vertébrales 3- Sévère (>40%) 3- Sévère (>40%) Grade de Fracture 1- Léger (20-25%) 1- Léger (20-25%) 2- Modéré (26-40%) 2- Modéré (26-40%) 0- Normal MILIEU ANTERIEURPOSTERIEUR Adapté de Genant HK et al. J Bone Miner Res 1993

19 Localisations des fractures vertébrales - Localisations les plus fréquentes en T12-L1 - Une FV au dessus de T4 est une fracture maligne L5 L1 T12 T8 T5 Vertèbres Nombre de Fractures Hommes Femmes Van Der Klift M et al, J Bone Miner Res, 2002

20 Variantes anatomiques de L5 Hauteur ant 26 mm, post 20 mm, 23% Pas dautres anomalies sur le rachis

21 Cyphose, arthrose, sarcopénie, DRC…

22 Fracture(s) vertébrale(s) La plus fréquente des fractures à basse énergie (30 à 40%) Toujours rechercher une cause traumatique ancienne (chute de cheval, accident de voiture…) +++ Seulement 1/3 des patients ayant une fracture vertébrale radiographique ont une symptomatologie clinique 40% des fractures vertébrales symptomatiques ne sont pas diagnostiquées au stade initial Ross PD, Am J Med 1997

23 Fracture(s) vertébrale(s) 1 femme sur 5 ayant une fracture vertébrale morphométrique aura une nouvelle fracture vertébrale dans lannée si elle nest pas traitée : concept de « cascade fracturaire » Lindsay R et al, JAMA 2001

24 Surmortalité et qualité de vie après fracture Pour les FESF : 82% du taux de survie attendu à 5 ans = 1 décès pour 5 fractures +++ La plupart des décès ont lieu dans les 6 premiers mois (comorbidités+++, mauvais état général) Surmortalité quasi similaire pour les FV à 5 ans élévation progressive pendant les 5 ans Altération de la qualité de vie : douleurs, cyphose, retentissement psychologique… Cooper C, Am J Epidemiol 1993

25 Ostéoporose 1.Définition de lostéoporose 2.Physiopathologie du tissu osseux 3.Épidémiologie 4.Dépistage en pratique 5.Thérapeutique –Non pharmacologique –Pharmacologique

26 Circonstances de dépistage 1.à loccasion de la survenue dune fracture à basse énergie (~ 80% sont non traitées) ou rachialgies 2.En prévention du risque fracturaire –ATCD fracturaire familial, ménopause précoce, IMC bas –Prise dun médicament potentiellement ostéopéniant cortisone, thyroxine à dose suppressive, IA, agonistes Gn-RH… –Pathologies avec retentissement néfaste sur le tissu osseux affections endocriniennes, neuromusculaires, cardiovasculaires, rhumatismes inflammatoires…) –Chez les chuteurs…

27 Étiologie des fractures pathologiqueostéoporotique (insuffisance osseuse) secondaire« primitive » 1 er niveau 2 nd niveau de fatigue (suractivité avec masse osseuse normale)

28 Diagnostic étiologique des fractures 1. Se méfier des fractures pathologiques, surtout en labsence de chute franche (myélome, métastases, lymphome…) 2.Éliminer une ostéoporose secondaire (hyperparathyroïdie…) surtout si lostéoporose survient précocement

29 Éliminer les Fractures Vertébrales malignes

30 FV : Critères radiographiques BéninMalin ostéolyse ou ostéocondensation Lombaire ou thoraco- lombaire Au dessus de T4 Tassement symétrique de face Tassement asymétrique de face Corticales effacées Respect du mur postérieurRecul du mur postérieur Ostéolyse arc postérieur Tuméfaction des parties molles

31 Patient de 59 ans, rachialgies de rythme inflammatoire

32 Résultats IRM et scintigraphique

33 Dépistage de lostéoporose : que faire en pratique ? 1 ère CS : rechercher les FDR = peser, mesurer, interroger, examiner, initier le dialogue sur lostéoporose… ± Demander : - Radiographies du rachis thoraco-lombaire - Ostéodensitométrie - Explorations biologiques 2 nde CS : décider de lattitude thérapeutique en fonction : - de lexistence de FV et/ou périphériques - de lexistence de FDR - du résultat de la DMO - des explorations biologiques - du dialogue avec la patiente

34 A la première consultation Que faire en pratique ?

35 1. Peser – Le poids est le paramètre clinique le mieux corrélé à la DMO +++ – Rechercher un antécédent danorexie mentale – Rechercher un faible poids – Rechercher une perte de poids – Si poids < 58 kg (quartile inf. de la cohorte SOF) = FDR, 47 kg pour la population française NOF 1998

36 2. Mesurer la taille –Perte d1 cm en fin de journée (pesanteur) –Comparer par rapport à la mesure à 20 ans perte dau moins 3 cm : demander des radios du rachis thoracique et lombaire perte dau moins 6 cm ++ (Se 30%, Sp 94% pour Dg. dune FV) –Rechercher lexistence de rachialgies ou de syndrome pré-fracturaire une cyphose + percuter les épineuses voir si radios existantes.. Siminovski K Osteoporosis Int. 2006

37 Le poids et la taille étant mesurés, on détermine lIndex de Masse Corporelle : IMC = poids(kg)/taille (m)² si IMC < 19 kg/m² = cest un facteur de risque dostéoporose Déterminer lIMC

38 4. Rechercher les FDR incitant à demander une DPX 1.Antécédents fracturaire personnel ou familial (FESF, FV) 2.Temps dexposition court aux estrogènes (N ~38 ans), ménopause précoce < 40 ans, aménorrhées, traitements par IA, absence de THM 3.IMC < 19 kg/m 2, perte de poids Corticothérapie au long cours (>7,5 mg/j prednisone, > 3 mois) + thyroxine à dose suppressive, IA, agonistes de la LH-RH… 5.Faible activité physique, immobilisation prolongée 6.Faible consommation de calcium, faible exposition solaire 7.Pathologies déminéralisantes (endocrinopathies, PR…) 8.Alcoolisme, tabagisme

39 Ostéodensitométrie (DPX) - Absorptiométrie biphotonique à rayons X : mesure directement une densité surfacique = DMO (densité minérale osseuse) en g/cm² - permet de calculer des T-score (et Z-score)

40 Sabatier JP, 2002 DMO (g/cm²) L2-L4 (ans) Courbe de référence lombaire T-score = (M-Maj)/ETaj Maj ETaj x M x

41 Remboursement de la DXA Pour un premier examen : –Dans la population générale, quels que soient lâge et le sexe : En cas de signes dostéoporose : fracture Vertébrale ou périphérique dans un contexte à basse énergie (excluant doigts, orteils, rachis cervical, crâne) Corticothérapie systémique 3 mois, dose 7,5 mg/j déquivalent prednisone (à linitiation du traitement) Antécédent documenté de pathologie ou de traitement inducteur dOP : –Hypogonadisme (orchidectomie, aménorrhées, anorexie mentale, inhibiteurs de laromatase, agonistes de la Gn-RH…) –Hyperthyroïdie non traitée –Hyperparathyroïdie primitive –Hypercorticisme –Ostéogénèse imparfaite Journal Officiel 26 juin 2006

42 Remboursement de la DXA Pour un premier examen : –Femme ménopausée recevant ou non un THM 1.ATCD de FESF sans traumatisme majeur chez un parent 1er degré 2.IMC < 19 kg/m² 3.Ménopause < 40 ans (chirurgicale, iatrogène, idiopathique…) 4.ATCD de prise de corticoïdes > 3 mois, > 7,5 mg/j déquivalent prednisone Journal Officiel 26 juin 2006

43 Ostéoporose ou ostéomalacie Rayons X T-score à – 4 T-score -2,5 Ostéoporomalacie +++

44 Ostéomalacie : doser la 25 OH vitamine D Fissure de Looser-Milkmann (absence de formation du cal osseux ) hyperfixations localisées (côtes, omoplates, bassin, fémurs, tibias) distribuées selon une symétrie axiale

45 A DMO équivalente, le risque relatif de survenue dune nouvelle fracture vertébrale est 3 à 5 fois plus élevé chez les patients présentant une première fracture radiographique Fracture(s) vertébrale(s) Rôle davertissement de la première fracture +++ Rôle de la qualité osseuse +++

46 Prévalence de lostéoporose densitométrique Kanis J et al. Osteoporosis Int à 60 ans : Dépister les DMO basses génétiquement T-score -2,5

47 Relations DMO– âge –fractures périphériques Hui SL et coll. J Clin Invest 1988 Aloia JF, The Endocrinologist 1995 Pas de données sur les chutes Un ATCD de fracture fait vieillir de 10 ans en terme de risque fracturaire

48 DPX au Rachis Lombaire - Bonne reproductibilité en AP (1%) - Gradient de DMO de L2 à L4 - Vérifier les zones dintérêt - Centrage des parties molles - Regarder si fracture ou arthrose ou laminectomie

49 Morphométrie vertébrale

50 DMO et fractures vertébrales DMO avec FVRachis lombaire Ostéoporose T-score -2,5 38,6% Ostéopénie -1 > T-score > -2,5 30,7% Normal T-score > -1 30,7% Greenspan et al. JCD femmes âgées de 72 ± 5 ans 18,3% ont des FV asymptomatiques à lanalyse de la morphométrie vertébrale

51 DPX à la Hanche Gradient de DMO au col fémoral

52 DPX : contrôle visuel des zones sélectionnées

53 Pièges de la DPX LaminectomieAorte calcifiée

54 sexenombreRégion dintérêtMoyenne T-score femme23col fémoral - 2,3 0,9 hanche totale -1,8 1,0 25rachis lombaire (L2-L4) -1,4 1,7 sexeRégion dintérêt (nombre de patients mesurés) Normal T-score > -1 Ostéopénie -2,5 < T-score -1 Ostéoporose T-score -2,5 femmeCol fémoral (n = 23)2 (8%)13 (57%)8 (35%) Hanche totale (n = 23)5 (22%)12 (52%)6 (26%) rachis lombaire (L2-L4) (n = 25) 8 (32%)9 (36%)8 (32%) DMO et fractures périphériques Levasseur R. Joint Bone Spine 2007

55 Relations rachis - hanche à la ménopause Pouilles et al. CTI à 48 % des femmes ayant un T-score lombaire < -1 ont un T-score fémoral normal 24 à 37 % des femmes ayant un T-score fémoral < -1 ont un T-score lombaire < -1 Parmi les femmes qui ont une perte osseuse vertébrale rapide (sur 2 mesures Δ21 mois) 48 à 67% ont une perte osseuse lente à la hanche

56 Que faire en pratique ? 1.Peser 2.Mesurer 3.Déterminer lIMC 4.Rechercher les FDR incitant à demander une DPX 5.Demander un bilan biologique

57 Objectifs des explorations biologiques 1.Rechercher une cause maligne surtout lors des fractures spontanées 2.Rechercher une ostéoporose secondaire Évaluation pré thérapeutique : Statut en 25(OH) vit D +++ Fonction rénale Rechercher certaines contre-indications relatives aux traitements (syndrome myéloprolifératif et TVP) 4.Suivi sous traitement pharmacologique (calcémie, créatininémie)

58 Examens biologiques 1.Hémogramme 2.VS ou CRP 3.Électrophorèse des protides sang. (albuminémie) et protéinurie des 24h (Myélome) 4.Calcémie, phosphorémie, créatininémie [Ca corrigée = Ca mesurée + (40 – albumine(g/l)) 0,02] 5.25(OH) vitamine D 6.Phosphatases alcalines (fractures, ostéomalacie, Paget), ASAT-ALAT, -GT 7.TSHus 8.Testostéronémie totale et libre, prolactine, LH chez lhomme en seconde intention : –PTHintacte (couplée à la calcémie), Calciurie des 24h (avec natriurèse et creatininurie des 24h) –Cortisolurie des 24h –Ac anti-transglutaminase (maladie coeliaque) –Fer sérique, ferritine, coefficient de saturation de la transferrine (>50% chez la femme) et glycémie –Tryptase sérique (mastocytose)

59 Définitions actuelles selon le taux sérique de 25(OH) vitamine D Holick M, NEJM 2007 Bischoff-Ferrari HA, Bone ng/ml 374 nmol/l InsuffisanceCarence PTH IntoxicationNormal 30 ng/ml 75 nmol/l Valeur seuil anti-fracturaire Douleurs osseuses DMO très basse Phosphatases alcalines 80 ng/ml 200 nmol/l Dosage par immunoanalyse reconnaissant la 25(OH)D2 et la 25(OH)D3 (spectrométrie de masse et HPLC = méthodes lourdes)

60 Prévalence des GMSI (« MGUS ») 3,2 % chez > 50 ans 5,3 % chez > 70 ans 7,5 % chez > 85 ans 1% des MGUS se transforment en myélome tous les ans EPP Sg au moins annuelle Kyle, NEJM 2006

61 Ostéoporoses secondaires Endocrinopathies – hyperparathyroidie primitive +++ (DPX au poignet) – hyperthyroïdie non traitée, Thyroxine à dose suppressive – hypogonadisme – hypercorticisme – diabète Maladie coeliaque Mastocytose osseuse Cirrhose, Insuffisance hépatique Hémochromatose VIH et anti-protéases Ostéogenèse imparfaite Transplantés Pathologies chroniques inflammatoires, neuromusculaires… Iatrogènes : cortisone systémique, inhibiteurs de laromatase, agonistes de la Gn-RH, antidépresseurs et antiépileptiques, glitazones, omeprazole…

62 Maladie coeliaque Clinique : –typique dans 20% des cas (asthénie, douleurs abdominales, diarrhée de type malabsorption avec stéatorrhée, amaigrissement et dénutrition) anémie associée à une carence en fer, folates, vitamine B12 ou facteurs II, VII et X hypoprotidémie avec hypo-albuminémie hypocalcémie, hypomagnésémie et déficit en zinc une augmentation inexpliquée des transaminases hypocalciurie –atypique dans 80% des cas anémie ferriprive, voire une hyposidérémie isolée aphtose buccale récidivante troubles menstruels tels qu'une aménorrhée primaire ou secondaire ou une stérilité avortements à répétition hypotrophie fœtale épilepsie ou une ataxie douleurs osseuses ou des arthrites périphériques inexpliquées ostéoporose idiopathique associée ou non à des fractures augmentation inexpliquée des transaminases

63 Nodules de mastocytes positifs au bleu de toluidine Mastocytose

64 Présence ou non de fractures Autres FDR identifiés T-score : ostéopénie ou ostéoporose Explorations biologiques réalisées Dépistage de lostéoporose : que faire en pratique ? Prise en charge thérapeutique

65 Ostéoporose 1.Définition de lostéoporose 2.Physiopathologie du tissu osseux 3.Épidémiologie 4.Dépistage en pratique 5.Thérapeutique –Non pharmacologique –Pharmacologique

66 Traitements de lostéoporose en 2009 moins agressif ?

67 Molécules anti-fracturaires efficaces THM Raloxifène (journalier) Alendronate (générique et combiné) Risédronate (hebdomadaire + combi + mensuel) Ibandronate (mensuel + IV trimestriel) Zolédronate (IV annuel) Tériparatide (PTH 1-34 ) : journalier en SC/18 mois Ranélate de Strontium (journalier) Calcium-colécalciférol (patients institutionnalisés)

68 Efficacité anti-fracturaire des molécules Geusens PP. Nat Clin Pract Rheumatol. 2008;4(5):240-8.

69 Mesures non pharmacologiques 1.Recharger en vitamine D : privilégier la vit D naturelle D3 : colécalciférol selon le taux initial de vit D. Puis apporter 800 UI/j 2.Adapter les apports en calcium (1g/j) 3.Pratiquer régulièrement une activité en charge : marche…

70 Recommandations thérapeutiques Afssaps 2006

71 Présence de fracture DMO T - 2,5 F Périph Bisphosphonates Ranélate de strontium Raloxifène Tériparatide si FV 2 F Vertébrale ou FESF -2,5 < T - 1 A discuter Si FDR +

72 Remboursement en préventif chez les femmes non fracturées 1.T-score < -3 2.T-score -2,5 associé à un FDR : –Âge > 60 ans –IMC < 19 kg/m² –Antécédent de FESF chez un parent du 1 er degré –Ménopause < 40 ans –Corticothérapie systémique en cours ou ancienne ( 7,5 mg/j déquivalent prednisone, > 3 mois) Journal Officiel 21 septembre 2006

73 Absence de fracture Femmes de 50 à 60 ans DMO T - 3 T - 2,5 + FDR T > - 1 Traitement : THM si troubles clim. raloxifène bisphosphonates ranélate de Sr Recherche de FDR -2,5 < T - 1 tbl clim Traitement THM T<-2 et FDR + A envisager : raloxifène bisphosphonate ranélate de Sr Pas de ttt

74 En pratique 1.Recharger puis remettre à niveau les apports quotidiens en calcium (1g/j) et vitamine D (colécalciférol 800 UI/j) 2.Choisir un traitement de fond pour une durée denviron 5 ans (excepté pour le tériparatide) 3.Vérifier la bonne observance et ladhésion au traitement : consultation à 3 mois et 6 mois puis annuelle au moins 4.Persistance dévènements fracturaires dans les groupes traités Préférer les séquences thérapeutiques (5 ans- 5 ans) au lieu dun même ttt au long cours ?

75 Les recommandations changent… Merci

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77

78 Remboursement de la DXA Pour un second examen : Chez la femme ménopausée traitée : - Réévaluation du risque fracturaire à larrêt dun traitement anti-OP (en dehors de larrêt précoce pour intolérance) Chez la femme ménopausée non traitée, sans fracture ayant une DMO normale ou une ostéopénie : - Réévaluation du risque fracturaire 3 à 5 ans après le premier examen de DXA (en fonction de lapparition de nouveaux facteurs de risque de fracture) Journal Officiel 26 juin 2006

79 DPX à la ménopause 2 situations : –DMO basse : risque dostéoporose –DMO haute : risque de Cancer du sein

80 Cotations Calcémie = B 15 Phosphorémie = B OH vit D = B 100 PTH = B 70 –B est à 0,27, soit pour la calcémie :4,05 phosphorémie :2,7 25 OH D :27 PTH :18,9


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