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Récepteur des œstrogènes et traitements hormonaux.

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1 Récepteur des œstrogènes et traitements hormonaux

2 Historique 1896:Sir G Beatson: Ovariectomie chez deux patientes présentant un cancer du sein métastatique 1905:de Coumelles: Irradiation des ovaires (1948) 1955:Huggins, Jensen: Antiestrogènes 1975:Horwitz, McGuire: [ER-PR] 1975:Tamoxifen mis sur le marché (UK) 1980:Kumar-Chambon: clonage de ERa 1982:LH-RH agonists (patientes préménopausées) 1996:Gustavson: un second ER est cloné: ERb 's:Inhibiteurs daromatase

3 Le cancer du sein est un cancer hormono-dépendant Les œstrogènes induisent la prolifération de 60 à 70% des cancers du sein Cancers du sein hormono-dépendants = tumeurs présentant des récepteurs hormonaux (RE +/- RP) Les RE sont des cibles de traitement

4 Hormono-dépendance des cancers du sein Cibles de l'hormonothérapie ? Les patientes dont les tumeurs expriment des récepteurs hormonaux (RE et/ou RP) répondent en règle à une privation hormonale Tumeurs hormono-dépendantes

5 Récepteurs d'œstrogènes

6 La famille des récepteurs d'hormones stéroïdes

7 ER E7E8E6E5E4E3E2E1 E = Exon Estradiol receptor (gene) A/BCDE F Ligand Binding Domain (LBD) Dimerisation Transcriptional activation 2 (TAF 2) Transcriptional Activation 1 (TAF1) DNA Binding Domain (DBD) Estradiol receptor (protein)

8 CYTOPLASME RE ERE NOYAU Activation de la transcription Œstrogènes (Gènes hormono- dépendants) Cellule épithéliale du cancer du sein HSP90 AF2 AF1 Cellule

9 E2 + + Tamoxifène + – Antiœstrogènes purs – – AF1AF2 Transactivation du ER

10 Site d'activation de la transcription (1) [classique] "Estrogen Responsive Element" (ERE) E2 RE Activation des gènes Transcription ER E ADN

11 AP1 Element Fos Jun RE E2 Transcription Une autre voie d'activation de la transcription via le site AP 1 Activation des gènes AP1 Site d'activation de la transcription (2) [non classique]

12 Bases moléculaires de l'agonisme et de l'antagonisme

13 Interaction du ligand avec le LBD Le ligand modifie la conformation du LBD Œstrogènes Antiœstrogènes

14 La conformation du LBD (Re ) dépend du ligand Brzozowski et al, 1997 H11 H5 H6 H3 K362 H11 K362 H3 H5 H6

15 La conformation du LBD (Re ) dépend du ligand E H9 N H1 H6 H7 H8 H10 H11 H3 S1 + œstrogène + antiœstrogène H2 S2 H4 H5 C H12 H9 N H1 H6 H7 H8 H10 H11 H3 S1 H2 S2 H4 H5 C H12 AE E

16 Co-activateurs et Co-répresseurs

17 Transactivation des REs

18 Co-régulateurs Coactivateurs L'activité de histone acetyltransferasefacilite l'initiation de la transcription (SRC-1, AIB1….) Corépresseurs L'activité de deacetylaseinhibe la transcription (Ncor, SMRT….) Modification du recrutement ou de l'expression d'un co-régulateurrésistance ?

19 From Ali & Coombes, 2002 Co-régulateurs TAM E2

20 Proteins interacting with ER ProteinFunctionReference SRC-1, TIF2 (GRIP1, SRC2), Co-activators Bevan et al, 1999 AIB1(ACTR, RAC3, PCIP, SRC3)Recruitment HATsMcKenna et al, 1999 ARN70, BRG-1histone acetyl transferaseFuqua, 2001 P300, CBP, pCAF,p68 NcoR, SMRT (TRAC2) (RIP13)Co-repressorsWestin et al, 2000 REA, SSM3 Recruitment HADs Sommer and Fuqua, 2001 (déacétylase)

21 Co-régulateurs: co-activateurs et co-répresseurs La balance co-activateur/co-répresseur peut expliquer les effets agonistes ou antagonistes du même ligand dans différents tissus L'équilibre co-activateur/co-répresseur peut expliquer la résistance au traitement hormonal E2 RE EREgène activé Transcription DNA Pol Co act Co rép

22 RE

23 RE isoformes RE 2 = cx 469 aa495aa RE aa513 aa A/BEDCF 149 aa258 aa530 aa aa RE aa AF-1 DBD NLAF nt aa 481 aa 409 aa RE RE aa472 aa nt ARN m

24 ER ER and ER ER and ER are distinct gene products ER and ER are distributed in different tissues Regulate different genes and may sometimes have opposite effects Have common and specific ligands Homo- and heterodimers ER /ER

25 ER expression in mammary gland ER and ER Overall, ER is expressed at much lower rates than ER in mammary gland ER expression is lower in tumors than in healthy mammary glands (Er tb < ER nb ) ER is often co-expressed with ER

26 Distribution cellulaire des RE ( et ) UtérusHypophyse Testicules ProstateVessieOvaires FoieRein RE – RE – – From Kuiper et al, 1997

27 Récepteurs d'hormone ERESite AP1 RE RE RE RE E – DES++++++– Tam – –++++ ICI – –+++ Ral – –+++ d 'a près K. Paech (1997) Science 277,

28 Speirs, Lancet Oncol 2004 Schematic representation of wildtype human ER and variant isoforms Variant 2 ( cx)neutralise l'effet de Re fonctionnel

29 Spécificité de la réponse biologique Type of récepteur (RE, RE,…) Type de cellule, tumeur, organe Ligand (E2, SERMs, SERDs),… Co-régulateurs (activateurs, répresseurs) Type d'action

30 Actions génomiques et non- génomiques (rapides)

31 Activité RE non génomique (RE et RE Les hormones stéroïdes peuvent avoir une action rapide sur des cellules (trop rapides pour invoquer des mécanismes transcriptionnels) Les RE liés sont identifiés dans la membrane des cellules (os CNS, col utérin, cellules endothéliales). Complexes stables du ligand-récepteur Membrane RE : action de RE non génomique ou membrane initiated steroid signaling (MISS): sec or min Représente 5% des effets biologique du RE

32 Mechanisms of rapid non-genomic receptor- dependent actions of estrogen in four cell types Collins P, Nature Medicine 1999

33 Activité RE non génomique (2) Les réponses biologiques sont médiées par un système de second-messager MAP kinase Tyr kinases et phosphatases Récepteur de Facteur de Croissance SRC kinase… Activation de facteurs de croissance

34 Effets non génomiques Osborne & Schiff, 2005

35 Interactions entre RE et récepteurs des facteurs de croissance

36 Réseau intracellulaire La signalisation RE ne peut plus être considérée indépendamment Des facteurs de croissance peuvent modifier la réponse RE et peuvent être modifiés par E Des facteurs de croissance peuvent être des éléments daction dans la réponse hormonale Réseaux interactifs

37 Résistance à la privation en œstrogènes

38 Modèles expérimentaux Privation à long terme en œstrogènes entraîne une hypersensibilité aux œstrogènes Augmentation de phosphorylée ER (ser118) Augmentation de l'activité aromatase Augmentation de l'activité MAPK en raison de l'augmentation de l'expression erbB-2 Augmentation de l'expression IGF1-R Ces effets sont supprimés par un inhibiteur MEK (U0126) Mécanisme non unique Berstein et al, 2003; Martin, Dowsett et al, 2004

39 Récepteurs d'œstrogènes Médie les effets pléiotropiques des hormones stéroïdes Facteur nucléaire de transcription activé par leurs ligands Agonistes purs : Œstrogènes (17 E 2,...) SERMs (Selective Estrogen Receptor Modulators) Tamoxifène, Torémifène, Raloxifène, ….. SERD (Selective Estrogen Receptor Down regulators) antagonistes purs : (EM 800; Fulvestrant; ICI 164,184 ….) Deux récepteurs distincts : RE et RE

40 Traitements anti-hormonaux

41 Hormonothérapie Pour lessentiel, deux cancers hormonodépendants: –Cancer du sein –Cancer de la prostate – cancer de lendomètre Empêcher laction ou la sécrétion dhormones qui agissent comme des facteurs de croissance ou qui interfèrent avec des facteurs de croissance dans la carcinogenèse

42 Principaux agents Agonistes LH-RH: Ce sont des peptides qui ont une structure proche de la LH-RH naturelle, après une stimulation initiale des sécrétions hormonales, blocage hypothalamo-hypophysaire et chute des gonadotrophines et arrêt de la sécrétion des estrogènes ou des androgènes. Cet effet est réversible. Les principaux agents utilisés sont : la Gosériline (Zoladex), la triptoréline (Décapeptyl) et la leuproréline (Enantone)

43 Principaux agents oEffets indésirables des analogues LH-RH : castration –Chez la femme, troubles de la ménopause: BVM, sécheresse vaginale, libido, ostéoporose, troubles urologiques… –Chez lhomme: impuissance, andropause Blocage périphérique des sécrétions hormonales –Chirurgical: ovariectomie, pulpectomie, surrénalectomie, hypophysectomie… (rapidité, coût, irréversibilité) –radiothérapie

44 Principaux agents Anti-aromatases: enzymes qui bloquent la conversion des androgènes en estrogènes au niveau du tissu adipeux et en intra-tumoral. Chez la femme ménopausée permettent de bloquer la formation des oestrogènes. Les principaux agents sont: Le létrozole (Fémara), lanastrozole (Arimidex), lexemestane (Aromasine)

45 Principaux agents oEffets indésirables des inhibiteurs de laromatase: BVM, sueurs, douleurs musculaires et articulaires, ostéoporose, rares troubles digestifs Blocage des récepteurs hormonaux: bloquer le récepteur pour empêcher lhormone dagir –Anti-androgènes: ils bloquent la conversion de la testostérone en dihydrotestostérone. Les principaux agents sont: le flutamide (Eulexine), le nilutamide (Anandron), le bicalutamide (Casodex)

46 Principaux agents oEffets indésirables des anti-androgènes: troubles de la libido, élévation des transaminases, troubles digestifs, gynécomastie… Antiestrogènes: ils se fixent sur les récepteurs de loestradiol, action antagoniste mais aussi agoniste partiel des estrogènes en fonction des tissus (tamoxifène: Nolvadex, Kessar, Tamofène…, torémifène: Fareston, raloxifène: Evista… ) Antiestrogènes purs: Faslodex Notion de SERM Effets indésirables du tamoxifène: BVM, leucorrhées, phlébite, cancer de lendomètre, troubles oculaires

47 Principaux agents Progestatifs: agiraient par un effet central, les principaux agents sont lacétate de médroxyprogestérone (Farlutal) et lacétate de mégestrol (Megace) oEffets indésirables: HTA, phlébite, embolie pulmonaire, prise de poids, cushing Oestrogènes: agiraient par un effet central. Diethylstilboestrol (Distilbène) oEffets indésirables: HTA, accidents cardiovasculaires et thromboemboliques, ictère …gynécomastie, impuissance

48 Indications Cancer du sein hormono-dépendant métastasé –Récepteurs hormonaux: si RE-: moins de 10% de TR, si RE + et RP + : 60% de TR –Critères cliniques dhormonosensibilité: âge, long intervalle libre, localisations osseuses ou cutanées, réponse à une première hormonothérapie, tumeur dévolution lente –Tamoxifène molécule de première intention, puis les inhibiteurs de laromatase, puis les progestatifs et les ant-estrogènes purs

49 Indications Cancer du sein non métastasé: –Uniquement si RE + –Tamoxifène, seul ou en association séquentielle avec la chimiothérapie, ou en association simultanée avec les analogues LH-RH avant la ménopause –Chez les patientes ménopausées : inhibiteurs de laromatase

50 Indications Cancer de la prostate métastasé: Pulpectomie ou Analogues LH-RH et anti- androgènes, on débute par un anti-androgène pour éviter une stimulation hormonale, lintérêt dune association au long cours nest pas démontré, le taux de réponse est denviron 60% avec une durée de la réponse de 18 mois, après échappement moins de 10% defficacité Cancer de lendomètre à un stade avancé: Progestatifs

51

52 Etude rétrospective de 98 tumeurs du sein non traitées Analyses de RE, RE, RP par RT-PCR quantitative Validation clinique du dosage RE, RP par RT- PCR (corrélation avec EIA ) RE et dépendance avec hormone Corrélations ER, ER

53 Courbe d'amplification Courbe de régression Efficacité : 99% Temps-réel PCR (RE ) de Cremoux et al, 2002

54 Log (ER EIA) log(ER RT-PCR) 2468 Temps-réel PCR vs EIA (RE / RE ) de Cremoux et al, 2002

55 Temps-réel PCR vs EIA (RE / RE ) Log (RE -EIA) Log (ddctRE /RT-PCR) de Cremoux et al, 2002

56 MCF7 wt MCF7 Tam R 1 MCF7 164 R 1 MCF7 182 R 1 Tam ICI 164,384 ICI SelectionResistant cell linesWild cell line Modèles in vitro de résistance endocrinienne (A Lykkesfeldt et al)

57 Résultats (1) MCF-7 controlMCF-7/TAM R-1MCF-7/164 R-5MCF-7/182 R-6MCF-7/ 182 R-7 RE +++DecreaseDecrease DecreaseDecrease RE +NCNCNCNC PR++DecreaseDecrease Decrease Decrease AIB1+++NCNCIncrease NC BCAR1++NCNCNCNC CYP19Low levelIncrease NCIncrease NC EGFRLow levelIncreaseIncrease Increase Increase ErbB-2++NCNCNCNC de Cremoux, Lykkesfeldt,et al. Endoc Rel Cancer, 2003

58 Modèles Précliniques de résistance SERMs MCF7/HER2 E2 TAM Iressa ® Randomisation _ daprès Shou, Massarweh, Osborne, 2004

59 Résultats : Tamoxifen ± ZD1839 (Iressa®) daprès Shou, Massarweh, Osborne, Jours Volume tumoral (mm 3 ) TAM + Iressa ® TAM E2 + Iressa ® E2

60 Phosphorylation de RE, HER2 et MAPK daprès Shou, Massarweh, Osborne, E2Tam – E2 Iressa R –+–+– pRE – pHER2 +–+/––– pMAPK +–+––

61 Réseaux RE (RFC)

62 Synthèse EGFR et HER-2 sont impliqués dans la résistance tumorale MAPK phosphorylée est augmentée dans les modèles résistants Des anticorps dirigés contre EGFR, HER-2 et des inhibiteurs de erk1/2 (PD ) sont efficaces dans des modèles hormono-résistants

63 Expression de HER2 et RE dans les cancers du sein Dowsett et al, 2001 Les niveaux RE et HER2 sont inversement corrélés RE HER2 NégatifFaiblePositifTotal Positif63 (68%) 17 (27%) 51 (9%) 131 (16%) Négatif133 (32%) 47 (73%) 502 (91%) 682 (84%) Total

64 Données cliniques (1) Etudes rétrospectives positives HER-2 amplification et résistance à l'hormono-thérapie (Southwest Oncology study group) [Arpino et al, 2004] 349 pts (Tam), HER1 et HER2 (IHC) HER2 (FISH), RE, PR (EIA) Amplification HER-2 corrélée à RE, HER1+, HER2+ Taux de réponses objectives : HER2- (56%) vs HER2+ (47%), HER1- (50%) vs HER1+ (36%). TTP et OS significantly # by combining HER1 et HER2 Pts HER1+ et HER2+ taux de réponse faible à Tam Traitement néoadjuvant [Ellis et al, 2001] BK RE et /ou PR+ et EGFR et HER2 overexpressed letrozole 60% OU/et 48% lumpectomy vs tamoxifène 41% OU/et 36% lumpectomy

65 Données cliniques (2) Etude rétrospective négative HER2 Overexpression [Love et al, 2003] 282 patientes préménopausées, RH+, épreuve de randomisation oophorectomy + tam vs Oophorectomy HER2 (IHC, Dako) HER2+ et meilleure réponse au traitement d'hormone (mais analyses de sous-groupe !...) Les épreuves éventuelles sont en cours de développement (Traitement combiné : ITK ou inhibiteurs mTor et hormono-thérapie…)

66 Rôle de HER2 et AIB1 dans la résistance hormonale

67 HER2 et AIB1 expression /DFS Osborne CK, J Natl Cancer Inst, pts, N+ BK, tam AIB1 and HER2 (WB), RE (LBA) Suivi median 95 mois DFS diminué si HER2 et AIB1 sont surexprimés

68 1/Introduction 2/Récepteur des œstrogènes (RE) Structure Fonction (LBD, DBD, co-activateurs) ER and ER Génomique et non-génomique (rapide) RE 3/Intéractions entre RE et récepteurs de facteur de croissance 4/Les RE : cibles du traitement hormonal des cancers du sein Plan


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