La présentation est en train de télécharger. S'il vous plaît, attendez

La présentation est en train de télécharger. S'il vous plaît, attendez

Syndromes myélodysplasiques Diagnostic et thérapeutique D. Guyotat Saint-Etienne.

Présentations similaires


Présentation au sujet: "Syndromes myélodysplasiques Diagnostic et thérapeutique D. Guyotat Saint-Etienne."— Transcription de la présentation:

1 Syndromes myélodysplasiques Diagnostic et thérapeutique D. Guyotat Saint-Etienne

2 Syndromes myélodysplasiques Caractères généraux Pathologie hétérogène Anomalie clonale dune cellule souche hématopoiétique Cytopénie (s) à moelle riche Dysplasie des lignées myéloïdes Evolution fréquente vers LAM 10-20% des anémies du sujet âgé

3 Physiopathologie Hématopoïèse inefficace Transformation leucémique Précurseur Anomalie clonale Avantage de survie Apoptose Prolifération Phase précoce Phase tardive Instabilité génétique Daprès P. Flandrin, 2007 Microenvironnement

4 Physiopathologie Apoptose cellules hématopoïétiques Excès dapoptose compensée par une prolifération accue des progéniteurs CD34+ (Parker, Blood, 2000) Surtout lignée érythroïde Fas Ligand surexprimé (Claessens, Blood, 2005) Activation caspases (Boudard, Leukemia, 2002) Implication mitochondries (Terhanchi, Blood, 2003) Déséquilibre de protéines pro/anti-apoptotiques (Campos, Leuk Lymphoma, 2002)

5 Physiopathologie Anomalies génetiques Prolifération clonale (G6PD) Anomalies cytogénétiques Mutations (tardives): TP53 Ras TET2 (Delhommeau ASH 2008) SNP-array : decription de regions remaniees 7q, 11q, 14q Rôle de la telomerase Mutations (formes familiales) (Kirwan ASH 2008) Racourcissement télomeres (exposition professionnelle) (Rollison ASH 2008)

6 Physiopathologie Anomalies épigénétiques Pertes dexpression par Hypermethylation genes suppresseurs de tumeurs p15 (DMT) Conformation de la chromatine (HDAC) Methylome Profil lie a la survie (Martin ASH 2008) Methylation plus faible dans les faibles risques Hypomethylation precoce sous 5-AZA (Martin ASH 2008)

7 Physiopathologie Microenvironnement Anomalies du homing Anomalies fonctionnelles cell stromales Confluence Sécrétion cytokines Support hématopoïèse Fibrose non rare IL-1, TNFα, TGFβ, IFNγ Rôle du système immunitaire

8 Etiologies SMD primaires SMD secondaires Surtout post-thérapeutiques (15 à 20% des SMD) Agents alkylants (3 à 10 ans) Inhibiteurs de topo-isomerase II (1 à 2 ans) Radiothérapie Environnementales Benzène, pesticides, herbicides, tabac Age moins élévé Dysmyélopoïèse +++ Evolution rapide en LAM Anomalies cytogénétiques dans 80 à 100% des cas

9 Epidémiologie Incidence : 3 à 5 / hab / An Augmentation de prévalence Meilleur diagnostic Vieillissement de la population 50 – 70 ans : 3 à 15 / Hab / an > 70 ans : 15 à 50 / Hab / an Augmentation survie des anémies du sujet age (Guralink, Blood, 2004) Rare chez lenfant

10 Incidence : Programme SEER (USA) Ma, Cancer 2007 Prédominance masculine (4.5 vs 2.7) Blancs > noirs > asiatiques 86% ont plus de 60 ans : <1/ en dessous de 60 ans 5.4/ entre 60 et 64 ans 10/ / / / Survie médiane : 3 ans

11 Registre français des myélodysplasies : pyramide des âges (Courtoisie F. Dreyfus 2007)

12 Présentation, clinique Cytopénie Anémie (90%) Neutropénie (30%) Thrombopénie (50%) Manifestations générales (15-20%) Vascularites Dermatoses (Sweet) Behcet Polyarthrites Plutôt formes évoluées, mauvais pronostic

13 Hémogramme Anémie Normochrome, macrocytaire Arégénérative Neutropénie PN dégranulés Anomalie de segmentation (Peuso-Pelger) Thrombopénie Fréquente Anisocytose plaquettaire

14 Myélogramme Indispensable Moelle riche ou normocellulaire Prélèvement de bonne qualité Dysplasie Excès de blastes Fibrose possible (aspiration difficile)

15 Lignée erythroblastique Erythroblastes mégaloblastoïdes Anomalies nucléaires (Chromatine, Multinucléés, Fragmentation nucléaire

16 Lignée érythroblastique Défaut d´hemoglobinisation Ponctuation basophile

17 Coloration de Perls Sidéroblastes en anneau

18 Lignée granuleuse Myélocytes, métamyélocytes, polynucléaires dégranulés

19 Lignée granuleuse Excès de cellules immatures Corps dAuer Polynucléaires pseudo-Pelgeroïdes Anomalies de condensation de la chromatine

20 Lignée plaquettaire Micromégacaryocytes Grands Mégacaryocytes multinucléés Mégacaryocytes à noyau non lobulé

21 Cytogénétique (médullaire) Examen capital Valeur diagnostique : SMD primaires Valeur pronostique (score IPSS) Thérapeutique (5q-) Anormal 50% SMD primaires 95% SMD chimio-induits Type danomalies Pertes chromosomiques Gains, translocations

22 Monosomie 7

23 Trisomie 8

24 Caryotype complexe

25 Cytogénétique Anomalie% MDS / t-MDSRisque de progression / LAM Del(20q)5-7%Faible Syndrome 5q-5%Faible Monosomie Y8%Faible 11q235-6% / 2-3%Intermédiaire Trisomie 810%Intermédiaire 17p-7%Fort Monosomie 75% / 55%Fort Monosomie % / 40%Fort Caryotype complexe10-20% / 90%Fort Catenacci, Blood Rev, 2005

26 Difficultés diagnostiques Cytologie sans dysplasie évidente 20% hypocellulaire, ou aspiration difficile (BM) Caryotype Anomalie dans 50% des MDS primaires Diagnostic différentiel Médicaments… Infections virales (Parvovirus B19, HIV) Cirrhose

27 Immunophénotypage sur moelle Feuillard, Blood, 2004 Dysplasie granuleuse (84% des cas) Expression asynchone (CD71…) Phénotypes aberrants (CD34) Moelle normaleMoelle AREB

28 Culture de progéniteurs Anomalies quantitatives A. qualitatives (rapport clusters/colonies) CFU-GM (x 100)Clusters (x 100)

29 Classifications Liées à la biologie et à la clinique des SMD Importante pour la prise en charge des patients et la décision thérapeutique FAB (1982) Morphologie % blastes médullaires OMS (2001, 2008) Cytogénétique Score IPSS (1997) Score pronostic Score WPSS (2007) OMS + cytogénétique + transfusion

30 Classification FAB (1982) Type SangMoelle ARBlastes < 1% Anémie arégénérative souvent macrocytaire +/- neutropénie +/ thrombopénie Blastes < 5% ASIASidéroblastes en couronne > 15% AREBBlastes < 5% Cytopénies 2-3 lignées 5% < Blastes < 20% AREB-TBlastes > 5%20% < Blastes < 30% +/- Corps dAuer LMMCBlastes < 5% Monocytes > 1 G/L Blastes < 20% Présurseurs monocytaires dystrophiques

31 Classification OMS (2001) Type SangMoelle ARAnémieBlastes < 5% Dysplasie érythroïde isolée AR + sidéroblastesAnémieAR + 15% sidéroblates en anneau Cytopénie réfractaire avec dysplasie multilignée CytopéniesAR + dysplasie de 2 ou 3 lignées CRDM + sidéroblastesCytopéniesCDRM + 15% sidéroblastes en anneau AREB (1 et 2)Cytopénies Blastes < 5% Monocytes < 1 G/L 1 : 5% < Blastes < 10% 2 : 10% < Blastes < 20% Syndrome 5q-Anémie + Plaquettes N ou SMD inclassable

32 Classification OMS 2008 Cytopénies avec dysplasie unilignée (jusquà 2 cytopénie) Unification CRDM CRDM-RS CMML juvénile SMD/SMP inclassable LMC bcr/abl négative ARS avec thrombocytose (provisoire)

33 Le syndrome 5q- (Van den Berghe Nature 1975) Anémie macrocytaire Plaquettes N ou élevées Prédominance féminine Moelle : Dysplasie mégacaryocytaire Blastes < 5% Délétion 5q isolée (variable, région commune q31-32) Délétion gêne RSP14 Sensibilité au lenalidomide

34 Score IPSS Greenberg Blood Blastes médullaires Cytogénétique Nb de cytopénies P. Flandrin

35 Survie globale et survie sans transformation suivant IPSS Greenberg Blood 1997

36 Score OMS et pronostic

37

38 Traitements « Palliatif », de la cytopénie Transfusions (et chélation) Facteurs de croissance (EPO, G-CSF,romiplostim) Androgènes « Curatif », agissant sur la maladie Immunosuppresseurs Agents différenciants (AraC, rétinoïdes) Imides (thalidomide, lenalidomide) Agents à visée épigénétique (inhibiteurs de DMT et de HDAC) Chimiothérapie anti-leucémique (dont autogreffe) Allogreffe

39 Traitements initiaux SMD faible risque (données GFM)

40 « Instantané » de la prise en charge en 2008 (GFM) KELAIDI ASH patients vus pendant une semaine (février 2008) dans 74 centres du GFM en consultation, hospitalisation ou hôpital de jour 28% de sujets de plus de 80 ans Un grand nombre de caryotypes effectués (82%) Une majorité de SMD de faible risque (71%) Prise en charge principalement ambulatoire : consultation 40% et hospitalisation de jour 46% (principalement pour transfusions) Hospitalisation traditionnelle 13% Pour infection ou thrombopénie 35% Pour traitement 65% Traitements Transfusions 65% (24,9% chélatés) EPO 47,4% (taux de réponse globale 51%)

41 « Instantané » de la prise en charge en 2008, par le GFM KELAIDI ASH 2008 Différence de prise en charge entre 80 ans Traitement de support EPO Hypométhylants AlloBMT Chemo High Dose Chemo Low Dose ESA Hypomethylating Agent Supportive Androgens Lenalidomide Traitements reçus <65 ans >80 ans

42 Transfusions érythrocytaires : recommandations GFM Seuil dHb Le seuil critique dHb pour des transfusions érythrocytaires se situe généralement à 8 g/dL Toutefois, ce seuil a généralement été fixé pour des populations plus jeunes, hospitalisées, etc… seuil supérieur à 8 g/dL dans toutes les circonstances avec une co-morbidité associée ( consommation d'O2) Qualité de vie La finalité de la transfusion est de participer au maintien optimal d'un certain degré de qualité de vie. Il convient d'évaluer l'impact de la transfusion sur l'asthénie physique aux efforts de la vie courante, son retentissement sur les capacités intellectuelles voire le comportement pour fixer le seuil transfusionnel, qui sera aussi individualisé que possible

43 Nb de CGR à apprécier en fonction : -du volume sanguin total du patient -de la concentration dHb souhaitée (Δ Hb) -Attention à la surcharge En général chez l'adulte : 2 CGR, renouvelés dans certains cas le lendemain afin d'atteindre le seuil souhaité Dune façon générale, il est donc souhaitable lors de chaque série de transfuser un nombre suffisant de CGR, de façon à remonter le taux dHb au dessus de 12 g/dL environ, pour éviter que le patient ait en permanence un syndrome anémique. Transfusions érythrocytaires

44 Evolution selon besoins transfusionnels Malcovati Hematologica 2006

45 Hémochromatose Environ 1/3 des patients Apparaît après 20 CGR Risque si ferritinémie > 1000 Risque essentiel : insuffisance cardiaque (en 4 ans) La prévention améliore la survie

46 Indications de chélation Sujets les plus jeunes : moins de 70 ans Faible grade : IPSS Low; Int -1 Survie supérieure à 4 ans : Pas de comorbidité associée Greffe Allogénique

47 Hémochromatose : traitement Déferoxamine :DESFERAL Toxicité : visuelle, auditive, cutanée 40 à 50mg/Kg 6 jours sur 7 en 8 à 12 heures en SC 2 à 3g IV lors des transfusions :pas intérêt Deferriprone ou L1 Chélateur per os Agranulocytose dans 0,3% des cas Très efficace sur h. cardiaque

48 Deferasirox (Exjade, ICL670) mg/kg per os Effets secondaires Troubles digestifs - rash cutané Augmentation créatinine > 33% de la valeur dans 40% des cas ( Au delà des valeurs normales dans 16%) Pas dagranulocytose

49 EPO : données GFM (S. Park, ASH 2006) Response* No Responsetotal Rate of response EPO alone ,9% EPO+G-CSF ,8% Darbepoietin ,2% Darbe+G-CSF ,0% P=0.59 *IWG2000

50 Predictive factors of response to EPO in multivariate analysis (IWG 2006) VariableNumber of ptsRisk, OR95% CIp EPO level > < , ,0003 IPSS score int-2/High431- low/ int Transfusion yes2211- no < Age, type of EPO, WHO, ERB, blasts, dysplasia, not significant in multivariate analysis

51 Thrombopénie Prévalence :40 à 65 % des MDS (<100 G/l). Environ 50% de formes avancées Responsable de 14 à 24% des décès Thrombopathie associée fréquente Traitement Transfusions plaquettaires Androgènes (danatrol) Il-11, romiplostim (AMG531)

52 Romiplostim et thrombopénie chimio- induite au cours du traitement par Azaciditine des SMD de faible risque (Kantarjian, ASH 2009) D1 D8 D15 D22 Cycle 1 Numération plaquettaire médiane 10 9 /L Cycles de traitement Placebo Romiplostin 500 µg Romiplostin 750 µg BLD1 D8 D15 D22 Cycle 3 D1 D8 D15 D22 Cycle 4 IFUP EOT 50

53 Traitements à visée étiologique

54 Immunosuppression Agents différenciants : AraC, ATRA Trioxyde darsenic Thalidomide, lenalidomide Agents à visée « épigénétique » Déméthylants (5-azacitidine, décitabine) Inhibiteurs dHDAC (ac. valproïque, vorinostat) Chimiothérapie intensive Greffe de CSH

55 Immunosuppression Rationnel Critères de réponses Age <60 ans HLA-DR15 Durée des transfusions (moelles pauvres) 133 Patients traités 74 ATG 44 ATG +Ciclosporine 14 Ciclosporine

56 AraC faible dose Peu de données solides Une seule étude randomisée AraC (10 mg/m2X2 pendant 21 jours) vs palliatif : pas de bénéfice de survie (31% PR/CR) (Miller, Ann Hematol, 1992) LDARAC +/- GM-CSF ou IL3 : sur 201 pts, 17.8% CR 9% décès toxiques (Zwierzina, Leukemia 2005)

57 Thalidomide - lenalidomide Mode daction mal connu Angiogénèse Immunosuppression Antiprolifératif? Thalidomide 15-20% de réponses (formes favorables) Toxicité importante

58

59

60 Lenalidomide et 5q- 80% de réponses érythrocytaires dans le syndrôme 5q- Hématotoxicité initiale importante (G-CSF) Rémissions cytogénétiques Possibilité démergence de clones secondaires chez les patients en RCC Activité également dans les 5q- non isolés Mécanisme daction inconnu

61 5-Azacytidine (Vidaza) Initialement : Agent antimitotique (1964) Depuis 10 ans: renouveau pour son effet déméthylant Méthylation se fait au niveau des promoteurs sur des groupements cytosines (« îlots CpG »). Empêche laccès à lADN du promoteur de facteurs de régulation Certains gênes suppresseurs de tumeur sont hyperméthylés (p15)

62 Résultats 4 études publiées Vidaza actif dans tous les types de SMD 45 à 61% de réponses 8-10% de rémission, 15-20% de réponses partielle, 30-40% damélioration Amélioration significative de la survie (± indépendamment de la réponse) Diminution du taux de transformation en leucémies aiguës (21 vs 12 mois en médiane) Amélioration de la qualité de vie Meilleurs résultats si caryotype N ou +8?

63 Azacitidine Survival Study (Fenaux ASH 2007) AZA 75 mg/m 2 /d x 7 d q28 d CCR Randomization BSC was included with each arm Tx continued until unacceptable toxicity or AML transformation or disease progression Best Supportive Care (BSC) only 20 mg/m 2 /d x 14 d q28-42 d )Low Dose Ara-C (LDAC, 20 mg/m 2 /d x 14 d q28-42 d ) Std Chemo (7 + 3) Screening/Central Pathology Review Investigator CCR Tx Selection

64 Baseline Clinical Characteristics N = IPSS (%) INT-1 INT-2High FAB (%) RAEB RAEB-TCMML 7076 CCR N= Age (yrs) Median Pts 65 (%) AZA N=179 Parameter

65 Overall Survival: ITT Population Log-Rank p= HR = 0.58 [95% CI: 0.43, 0.77] Deaths: AZA = 82, CCR = Time (months) from Randomization Proportion Surviving CCR AZA Difference: 9.4 months 24.4 months 15 months 50.8%26.2%

66 Evaluation de la réponse: savoir attendre 3 (1 - 17) = nombre médian de cycles nécessaire pour obtenir une réponse 50% des réponses sont obtenues à près le troisième cycle 75% après le 4 em 90% des réponses sont obtenues après 6 cycles La meilleure réponse est obtenue le plus souvent 2 cycles après

67 Le délai médian pour passer dune RP/HI à une RC est de 3,2 mois Le délai médian pour atteindre lindépendance transfusionnelle est de 1,6 mois % (2 cycles) Extrêmes : 1-22 cycles Probabilité cumulée Temps (cycles) : Nombre de cas : 87% (6 cycles) Vidaza : probabilité dobtenir une réponse Silverman, JCO 2006, ASH 2008

68 Vidaza: toxicité Hématologique Nadir J15-J16 du cycle Aggravation des cytopénies ~80% des cas Au premier et second cycles surtout avec atténuation significative aux cycles suivants Effets secondaires Erythème au point de ponction Troubles digestifs

69 Décitabine (Dacogen) Acceptation plus récente par la FDA IV exclusif : + difficile à utiliser Etude EORTC (octobre 2002-mai 2007) Risque intermédiaire ou élevé ou LMMC, âge >60 ans Décitabine 15mg/m² IV toutes les 8 heures pendant 3 jours toutes les 6 semaines versus BSC avantage en survie sans progression mais pas en survie globale (médiane de tt : 4 cycles)

70 Decitabine Supportive care Survie sans progression Mois Decitabine Supportive care Survie globale Mois Décitabine : étude EORTC WIJERMANS ASH 2008

71 Agents hypométhylants En résumé Dans les formes avancées, intérêt du Vidaza (réponses, survie) Actif également dans les formes de bas grade (réponses) Vidaza utilisable en entretien après chimio dinduction Toxicité non négligeable

72 Allogreffes de CSH Qui ? Comment ? Quand ? Pour quoi ?

73 Allogreffes de CSH Difficultés méthodologiques: Multiples études en général rétrospectives ou pilotes Peu dessais prospectifs Multiples entités (dont LA) Traitements antérieurs hétérogènes Conditionnement hétérogènes

74 Allogreffes : Données générales Allogreffe = seul traitement curatif actuel TRM, GVH et taux rechutes élevés Moelle ou CSP Conditionnement myéloablatif ou atténué Greffon familial, non-apparenté, sang placentaire Importance du statut tumoral à la greffe Rôle aggravant de la surcharge martiale et des co-morbidités Progrès importants ces 5 dernières années ( Anti infectieux, immunosuppresseurs, chélation)

75 75 Conditionnement : Std vs RIC 836 patients EBMT (Martino, Blood 2006)

76 P< Survie globale selon lIPSS Int2 Int1 élevé Mois Survie globale selon la cytogénétique défavorable favorable Intermédiaire Temps (mois) Allogreffe : les facteurs pronostiques traditionnels persistent

77 Greffes : Attitudes consensuelles MDS de haut risque Allogreffe indiquée si <65ans, et donneur géno ou phéno-identique (SP?) En situation non évolutive: en réponse post induction Conditionnement Myéloablatif ( 5%) Conditionnement atténué (RC, >50 ans) Co morbidités

78 Greffe : attitudes consensuelles MDS de faible risque Surveillance évolution IPSS, besoins transfusionnels, surcharge en fer Selon âge, choix du patient… Conditionnement? Co morbidités +++

79 En conclusion Diagnostic et pronostic Myélogramme et cytogénétique Traitement de support Dans tous les cas Parfois le seul tt (sujet très âgé, bas grade) Traitement spécifique Lenalidomide (5q-) 5-Azacytidine (haut grade) Allogreffe (haut grade, <65 ans)


Télécharger ppt "Syndromes myélodysplasiques Diagnostic et thérapeutique D. Guyotat Saint-Etienne."

Présentations similaires


Annonces Google