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MENACE DACCOUCHEMENT PREMATURE Dr Serigne M. Kane GUEYE Clinique Gynécologique et Obstétricale CHU A. LE Dantec - Dakar / UCAD D.U de Périnatalogie – 15.

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1 MENACE DACCOUCHEMENT PREMATURE Dr Serigne M. Kane GUEYE Clinique Gynécologique et Obstétricale CHU A. LE Dantec - Dakar / UCAD D.U de Périnatalogie – 15 Mai 2012

2 OBJECTIFS 1.Définir la Menace dAccouchement Prématuré (MAP) 2.Dépister les facteurs de risque daccouchement prématuré 3.Reconnaître les signes de menace daccouchement prématuré 4.Etablir le pronostic dune menace daccouchement prématuré 5.Conduire le traitement tocolytique dune menace daccouchement prématuré 6.Décrire les mesures de prévention dune menace daccouchement prématuré

3 PLAN I.INTRODUCTION II.FACTEURS DE RISQUE DACCOUCHEMENT PREMATURE III.DEPISTAGE DU RISQUE DACCOUCHEMENT PREMATURE IV.DIAGNOSTICS DE LA MENACE DACCOUCHEMENT PREMATURE V.EVOLUTION ET PRONOSTIC VI.TRAITEMENT CONCLUSION

4 INTRODUCTION 1 La menace daccouchement prématuré (MAP) survient entre 22 et 37 SA et se caractérise par lassociation de modifications cervicales et de contractions utérines (CU) régulières et douloureuses qui conduiront à laccouchement prématuré en labsence dintervention médicale. Selon lOMS, on appelle accouchement prématuré toute naissance survenant entre 22 et 37 SA, soit avant 259 jours daménorrhée dun enfant de plus de 500 g.

5 INTRODUCTION 2 La MAP est quantitativement la première cause dhospitalisation pendant la grossesse. Pendant la grossesse, les hospitalisations pour MAP (33%) sont de loin plus fréquentes devant lHTA (13%), le diabète (10%), les hémorragies (9%), la RPM (7%) Malgré les thérapeutiques, 1/3 accoucheront avant 37 SA; ce qui repose la question de lefficacité des choix thérapeutiques ?

6 INTRODUCTION 3 Le taux de prématurité a peu évolué ces 20 dernières années En France : 8,2% en 1972 à 7% en 2003 Pays occidentaux : entre 6 et 12% de 2001 à 2005 USA : 12,5% (2005) Afrique : 8-10% Maitrise des facteurs de risque et des Etiologies (quelle valeur des outils dévaluation du risque ?)

7 INTRODUCTION 4 Problématique de lélevage du prématuré + Coût financier non négligeable de la prise en charge Lourde mortalité 37% de la mortalité périnatale, 62% mortalité néonatale précoce, ex 47,76% étude hospitalière - HALD

8 INTRODUCTION 5 Séquelles neurologiques (SN) importantes Conséquences dautant plus graves que de lâge gestationnel est faible: – extrême prématurité: entre 24 et 27 SA + 6j (50% SN à 5 ans) – grande prématurité: entre 28 et 32 SA + 6j (36% SN à 5 ans) – moyenne prématurité: entre 33 et 36 SA + 6j (12% SN à 5 ans) ==> impératifs dune bonne prévention et gestion rigoureuse de la MAP

9 INTRODUCTION 5 PHYSIOPATHOLOGIE : facteurs mécaniques et infectieuses surdistension utérine (hydramnios,GG) infection / inflammation production prostaglandine E 2 ischémie / collagénase +++ cytokines, phospholipases amincissement des membranes modif cervic /Hémorragie / RPM Contraction utérine

10 Modifications cervicales, Sécrétion de fibronectine

11 FACTEURS DE RISQUE ET DEPISTAGE

12 FACTEURS DE RISQUE 1 Antécédents gynéco-obstétricaux – lantécédent daccouchement prématuré – lintervalle entre deux grossesses; un délai de moins de 12 mois (RR x 3 à 4) – la menace davortement au 1 er trimestre – les IVG (surtout si > 3 IVG / traumatismes sur le col +++) – antécédent de conisation ( RR x 1,7 si cône > 2 cm)

13 FACTEURS DE RISQUE 2 Facteurs socio-économiques, anthropométriques, démographiques et environnementaux – Origine ethnique: femme noire plus à risque – Poids: faible prise de poids surtout si poids de départ faible – Age: jeune âge chez les moins de 18 ans – Situation socio-économique : faible revenu, violences conjugales, statut de femme isolée (MAMELLE N, 1997) – Stress et facteurs psycho-sociaux ?! résultats contradictoires – Drogues: alcool, tabac, cocaïne augmentent le risque

14 DEPISTAGE 1 EXAMEN CLINIQUE – anamnèse sur les facteurs de risque – évaluation des CU par autopalpation ou consultation à domicile par une SFE: 40% de faux positif et ne diminue pas le taux dhospitalisation (LANSAC, 2008). – Les touchers vaginaux : peu dintérêt du fait de la grande variabilité des résultats inter et intra observateur

15 DEPISTAGE 2 SCORES DE RISQUE – Permettent dévaluer les différents facteurs de risque et leur accorder un coefficient. Cependant leur sensibilité est faible (moins de 50%); donc peu recommandés en pratique courante ( BUEKENS P, Lancet 1994) – Coefficient de risque daccouchement prématuré (CRAP) de Papiernik qui conclue: score < 5: pas de risque daccouchement prématuré (AP) score entre 5 et 10: risque potentiel dAP score > 10: risque certain dAP

16 1 2 enfants ou + sans aide familiale Bas niveau socio-économique 1 curetage court intervalle inter génésique (<1an) Travail à lextérieurFatigue inhabituelle prise de poids exceptionnelle 2 Grossesse illégitime non hospitalisée moins de 20 ans, plus de 40 ans 2 curetagesplus de 3 étages sans ascenseur; albuminurie, + de 10 cigarettes par j moins de ( kg de prise pondérale HTA > 13/8 3 très bas niveau socio-économique moins de 1,50 m moins de 45 kg 3 curetages ou + ; utérus cylindrique longs trajets quotidiens; efforts inhabituels; travail fatigant grand voyage chute de poids le mois précédent; tête basse; segment inférieur amplié, siège à 7 mois 4 moins de 18 anspyélonéphritemétrorragies 2T; col court; col perméable; utérus contractile 5 malformation utérine; 1 avortement tardif; 1 accouchement prématuré grossesse gémellaire; placenta prævia; hydramnios Coefficient de risque daccouchement prématuré daprès Papiernik, MAJ 1996 Satut socioprofessionnel, antécédents et événements au cours de la grossesse

17 DIAGNOSTICS

18 DIAGNOSTIC POSITIF 1 Suppose une datation précise du début de la grossesse (DDR, rapport fécondant, échographie précoce) Les contractions utérines douloureuses, régulières, perceptibles, au moins 1 à 2 toutes les 10 min pendant 1 H avec un facteur déclenchant souvent retrouvé (voyage, stress, déménagement…)

19 DIAGNOSTIC POSITIF 2 Métrorragies, – pas toujours mais facteur pronostique important TV: examen de référence ==> modifications du col un col court, médian, ramolli, tendant à souvrir une modification précoce du segment inférieur présentation bien appuyée sur le col ==> envie de pousser

20 DIAGNOSTIC POSITIF 3 – la rupture prématurée des membranes tournant décisif: risque infectieux +++ et risque daccouchement+++ Entre 50 et 90 % des patientes entrent en travail spontanément dans la semaine suivant la RPM si discrète: alors examen au spéculum avec PV, tests de détection de lIGFBP-1 (PROM-test), recherche de cellules fœtales, test à la diamino- oxydase – hospitalisation obligatoire et éviter les TV répétés

21 DIAGNOSTIC POSITIF 4 ECHOGRAPHIE – échographie du col (biométrie cervicale) par voie vaginale +++ longueur du col (LC) et morphologie de lorifice interne et/ou protrusion des membranes Plus le col est court plus le risque dAP est grand – seuils de risque entre LC 20 et 30 mm – en pratique, valeur seuil = 26 mm Pas dindication déchographie de dépistage

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23 DIAGNOSTIC POSITIF 5 – échographie utérine participe à la recherche étiologique (GG, malformation utérine, fibrome, PP…) étudie le fœtus (estimation poids fœtal, bien-être fœtal, les mouvements respiratoires…) étudie les anomalies du LA après rupture des membranes

24 DIAGNOSTIC POSITIF 6 TOCOGRAPHIE / CARDIOTOCOGRAPHIE – pratiquée chez une patiente symptomatique – pour apprécier intensité et rythme des CU – pour évaluer lefficacité dune tocolyse – surveiller la dynamique utérine

25 DIAGNOSTIC POSITIF 7 MARQUEURS BIOCHIMIQUES – FIBRONECTINE oncofoetale (FBNf) produit par linterface chorion-décidue, le liquide amniotique et la matrice extracellulaire. En cas de CU pathologiques cette FBN est détectée au niveau des sécrétions vaginales Outil diagnostique: CU physiologiques # CU pathologiques prélèvement à membranes intactes, dilatation < 3 cm, et entre 24 et 34 SA

26 DIAGNOSTIC POSITIF 8 – AUTRES MARQUEURS En cours détudes et de validation – cytokines – corticotropine releasing hormone (CRH) – oestriol salivaire (SaltEst)

27 DIAGNOSTIC POSITIF 9 EN SOMME, Devant des symptômes, le TV demeure lexamen de référence Léchographie est un examen de deuxième ligne permettant de «chiffrer» les modifications cervicales dont la LC ( mm) avec un seuil de LC = 26 mm (VPN > 90%) La fibronectine, peut être utilisée pour une LC entre 15 et 26 mm car si FBN négative, on peut éviter lhospitalisation (car VPN 96 à 99%)

28 ETIOLOGIES 1 CAUSES INFECTIEUSES Chorioamniotite (20 – 75%) – infection maternelle systémique – infection urinaire haute ou basse – infection cervico-vaginale – infection bucco-dentaire (gingivite) – infection iatrogène CAUSES UTERINES Béance cervico-utérine – au moins 2 avortements tardifs ou AP avant 32 SA – test à la bougie de Hegar n°8 ou HSG – traitement prophylactique par cerclage SA Malformations utérines – congénitales (cloison, …) – acquises (synéchies, fibromes Exposition au distilbène (av 1977)

29 ETIOLOGIES 2 CAUSES OVULAIRES Grossesses multiples (10%) Hydramnios Placenta praevia (10%) CAUSES GENERALES – Prééclampsie – RCIU – HRP – Diabète – Iatrogène par décision médicale

30 EVOLUTION ET PRONOSTIC

31 SURVEILLANCE 1 / Clinique (Douleur, les CU, écoulement vaginal…) / Echographie / Cardiotocographie CRP, NFS, PV, ECBU LES FACTEURS DU PRONOSTIC ==> SCORE DE TOCOLYSE (= élément de décision et de gravité vs échographie)

32 PRONOSTIC CU0IrrégulièresRégulières MembranesIntactesRupture Haute Rupture Basse Métrorragies0MinimesMassives Dilatation01 cm2 cm3 cm > 4 cm Score de tocolyse de Baumgarten,

33 PRONOSTIC 2 Tenir compte du terme gestationnel, des résultats de léchographie et du score : Score 3 : Menace légère; repos, traitement ambulatoire Score 4-6 : Menace modérée; tocolyse active Score 7: Menace sévère; préparer laccouchement, transfert

34 EVOLUTION 1 Favorable – arrêt des contractions, stabilisation des modifications cervicales et poursuite de la grossesse > 15 jours surtout si tocolyse efficace étiologie bien prise en charge Récidive – possible si étiologie non ou mal traitée facteurs de risque non pris en compte dans la consolidation du traitement

35 EVOLUTION 2 Défavorable vers laccouchement prématuré inéluctable dautant que: – cliniquement: le score de tocolyse est élevé (TV) – à léchographie que la LC est < 15 mm – une recherche de fibronectine est positive – inefficacité de la tocolyse et étiologie non traitée – signes dalarme présents (pré éclampsie sévère, décollement placentaire, infection intra-utérine)

36 TRAITEMENT

37 BUTS Stopper la menace d accouchement prématuré Eviter lévolution vers laccouchement prématuré Prévenir les complications de la prématurité PRINCIPES – Arrêt de l activité physique et repos – Inhibition pharmacologique de la contraction utérine – Identification et traitement adapté de l étiologie – Prévoir les conséquences de léchec de la tocolyse

38 REPOS / HOSPITALISATION TOCOLYTIQUES bêta-mimétiques inhibiteurs calciques antagonistes ocytocine progestérone, AINS, Sulfate de magnésie PREVENTION DE LA MMH corticoïdes MESURES ADJUVANTES traitement étiologique, antibiotiques, transfert in utéro, cerclage?

39 REPOS ET HOSPITALISATION Cessation dactivité et non un repos strict au lit (risque thrombotique) Pas de preuves defficacité darrêt des rapports sexuels Hospitalisation ou le maintien à domicile – tient compte des CU, résultats TV, état membranes, échographie, fibronectine, score – également de léloignement de la résidence, situation familiale, degré de compréhension et dobservance du repos

40 BÊTA-MIMÉTIQUES 1 Dérivés de catécholamines : stimulation récepteurs ß- adrénergiques ==> inhibe interaction actine myosine ==> relâchement de la fibre musculaire (utérus, autres organes) Traitement tocolytique de référence Efficacité prouvée:

41 BÊTA-MIMÉTIQUES 2 Une revue de la Cochrane incluant 1332 patientes dans 11 essais randomisés une diminution des patientes accouchant dans les 48 heures voire les 7 jours denviron 35% versus placebo. Anotayanonth S et col. betamimetics for inhibiting preterm labour. Cochrane Database syst Rev 2004: CD

42 BÊTA-MIMÉTIQUES 3 Molécule: Salbutamol ( Salbumol®, Salbumol fort®) / Voies d administration et posologie – intraveineuse (ou IM): Salbumol Amp 0,5 mg/ml 5 amp / 500 ml Ringer à débit 25 ml / heure efficace, demi-vie = 6h, diminution rapide de son action dés l arrêt. – orale: Salbumol cp 2 mg, plusieurs prises (4 à 6 h): 4 comp / j – rectale: Salbumol suppo de 1 mg: 1 suppo / 4 à 6 heure

43 BÊTA-MIMÉTIQUES 4 Conduite du traitement aux bêta-mimétiques – Traitement d attaque: IV au plus 48 heures – Traitement d entretien: orale et/ou rectale jusqu à la 37SA (le relai IV-per-os sera fait 30 min avant l arrêt de la perfusion. – Surveillance du traitement: contractions utérines, pouls ( 120min),TA, diurése, signes fonctionnels

44 BÊTA-MIMÉTIQUES 5 Effet utéro relaxant mais effets non sélectifs Effets secondaires +++ – palpitations, tachycardie, tremblements, oppression thoracique, 0,3% dOAP surtout GG, nausées, vomissements, vertiges, hyperglycémie, kypokaliémie…. – tachycardie et hypoglycémie néonatales… Contre-indications – cardiopathie décompensée, coronaropathie, myocardiopathie – hta, HTA sévère, diabète, hyperthyroïdie Balance bénéfices / risques: pas avantageuse

45 INHIBITEURS CALCIQUES 1 Fermeture des canaux calciques; empêche lentrée des ions ca+ en intra cellulaire et favorise le flux extracelluliare du ca+ ==> ca+ intracell ==> relâchement de la fibre musculaire

46 INHIBITEURS CALCIQUES 2 Molécules – Nifédipine / Adalate (cap 10 mg, cp 20mg LP), / Chronadalate LP (cp 30mg) Attaque: 1 cp 10mg / 20 min jusqu 4 cp / heure Relais par Adalate LP 20 mg; 3 cp /j pendant 48H « Il nest pas recommandé de faire un traitement tocolytique dentretien qui na jamais fait les preuves de son efficacité » – Nicardipine / Loxen (amp 10mg ; cp 20mg) posologie: 3 à 4 cp/j ou 2,5 amp dans 250 SGI à 2mg/H jusqu 4mg/H

47 INHIBITEURS CALCIQUES 3 Efficacité largement démontrée MAIS pas dAMM Moins d effets secondaires (tachycardie, hta, bouffées de chaleur, céphalées…) Meilleure tolérance = Alternative aux ß mimétiques King JF, and all. Calcium channel blokers for inhibiting preterm labour. Cochrane database Syst Rev 2003; CD002255

48 INHIBITEURS CALCIQUES 4 12 essais portant sur femmes une réduction du nombre de femmes accouchant dans les 7 jours suivant le traitement ( RR = 0,76 [intervalle de confiance (IC) 95 : 0,60-0,97]) une réduction du nombre de femmes nécessitant une interruption du traitement pour cause: – d'effets secondaires (RR = 0,14 [IC95 : 0,05-0,36]), – de détresse respiratoire du nouveau-né (RR = 0,63 [IC95 : 0,46-0,88]), – de l'entérocolite nécrosante (RR = 0,21 [IC95 : 0,05-0,96]), – de l'hémorragie intraventriculaire (RR = 0,59 [IC95 : 0,36-0,98]) et – de l'ictère néonatal (RR = 0,73 [IC95 : 0,57-0,93]).

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51 INHIBITEURS CALCIQUES 5 Lorsqu'une tocolyse est indiquée chez la femme en travail prématuré, les inhibiteurs calciques sont préférables aux autres médicaments tocolytiques qui leur ont été comparés, principalement les bêtamimétiques.

52 ANTAGONISTES DE LOCYTOCINE 1 Atosiban (Tractocile ®): antagoniste sélectif des récepteurs à locytocine vasopressine Ca++ intracellulaire 6,75 mg en IVD en 1 min ==> consolidation (300μg/min dans du SGI pdt 3H ==> 100μg/min pdt 15 à 45H) aussi efficace que bétamimétiques

53 ANTAGONISTES DE LOCYTOCINE 2 Deux essais ont comparé l'atosiban à un placebo Atosiban a été associé à: – un poids de naissance plus faible (DMP = -138,31 g [IC95 : de -248,76 à -27,86]), – une augmentation de la mortalité infantile à 12 mois (RR = 6,15 % [IC95 : 1,39-27,22]) – une augmentation des réactions maternelles indésirables au médicament (RR = 4,02 [IC95 : 2,05-7,85]). Papatsonis D, et al. Oxytocin receptor antagonists for inhibiting preterm labour. Base de Données des Analyses Documentaires Systématiques Cochrane 2007, 4ème Édition. Art. No.: CD DOI:

54 Quatre essais ont comparé l'atosiban aux bêtamimétiques l'atosiban a été associé à: – un nombre plus élevé de nouveau-nés de poids de naissance inférieur à g (RR = 1,96 [IC95 : 1,15-3,35]), – aucune différence en matière de mortalité ou morbidité néonatales – un nombre significativement plus faible de réactions maternelles indésirables au médicament, (RR = 0,04 [IC95 : 0,02-0,11]) – aucune réduction de l'incidence de l'accouchement dans les 48 heures, du syndrome de détresse respiratoire ni de l'admission en soins intensifs néonatals. King Jf et al. Calcium channel blockers for inhibiting preterm labour. Base de Données des Analyses Documentaires Systématiques Cochrane 2007, 4ème Édition. Art. No.: CD

55 ANTAGONISTES DE LOCYTOCINE 4 En cas de récidive un autre cycle peut être prescrit Limite = cout environ 500 / cure Recommandations: utilisés quen cas de CI aux β mimétiques, CI à la nifédipine

56 AUTRES TOCOLYTIQUES 1 AINS (ex Indométacine 100 à 150 mg) – inhibe la synthèse des prostaglandines – Traitement de courte durée (< 72H) et avant 34SA – Effets secondaires fœtaux et néo-natals: PCA Progestérone: efficacité non prouvée en phase aigue Et Spasfon et autres antispasmodiques !? efficacité non établie

57 AUTRES TOCOLYTIQUES 2 Sulfate de magnésium (USA) – efficacité pas supérieure aux β mimétiques ni au placebo – réduction du risque de troubles neurologiques chez nouveau-né: réduction du risque d'infirmité motrice cérébrale chez les nouveau-nés (RR = 0,68 [IC95: 0,54-0,87]; 5 essais; 6145 Nnés). baisse significative des troubles moteurs importants (RR = 0,61 [IC95: 0,44-0,85]; 4 essais; 5980Nnés)

58 EN SOMME, La nifédipine présente l'avantage d'être facilement accessible, administrée par voie orale et moins onéreuse que les bêtamimétiques et les antagonistes des récepteurs à l'ocytocine. Ces avantages sont particulièrement importants dans les milieux défavorisés.

59 PRÉVENTION DE LA MMH 1 Bêtaméthasone ( Célestène® ) ou Dexaméthasone ( Soludécadron® ) ? Efficacité prouvée pas de contre indications absolues Les preuves actuelles sont en faveur de l'utilisation de déxaméthasone comme premier choix de traitement : quatre doses de 6 mg administrées à 12 heures d'intervalle. Cependant, si la dexaméthasone n'est pas disponible, il est alors possible d'utiliser la bétaméthasone : deux doses de 12 mg administrées à 24 heures d'intervalle Hofmeyr GJ. Administration prénatale de corticostéroïdes chez les femmes présentant un risque d'accouchement prématuré : Commentaire de la BSG (dernière mise à jour : 2 février 2009). Bibliothèque de Santé Génésique de l'OMS

60 Revue systématique incluant dix essais portant sur femmes et nouveau-nés. Elle a mis en évidence que la dexaméthasone diminue l'incidence de l'hémorragie intraventriculaire par rapport à la bétaméthasone (RR = 0,44 [IC95 : 0,21-0,92] ; quatre essais portant sur 549 nouveau-nés). Aucune différence statistiquement significative n'a été observée pour les autres résultats principaux tels que le syndrome de détresse respiratoire, la dysplasie bronchopulmonaire, l'hémorragie intraventriculaire sévère, la leucomalacie périventriculère, la mortalité périnatale ou le poids de naissance moyen. Brownfoot FC, Crowther CA, Middleton P. Different corticosteroids and regimens for accelerating fetal lung maturation for women at risk of preterm birth. Cochrane Database of Systematic Reviews 2008; Issue 4. Art. No.: CD006764; DOI: / CD pub2.

61 PRÉVENTION DE LA MMH 2 Conseillée et entre 24 et 34 SA (plusieurs conférences de consensus) Efficace si entre injection et accouchement 24H Réduction considérable de la mortalité néonatale, du risque de détresse respiratoire, des hémorragies intra- ventriculaires et des entérocolites nécrosantes (NP1) Pas justifier de répéter systématiquement les cures si pas daccouchement au bout 7 jours

62 TRANSFERT IN UTERO ? Du centre périphérique vers le centre de référence néonatale Prescription de 1 comp dAdalate 20mg si durée trajet > 1H Mêmes règles de référence - contre référence

63 AUTRES MESURES 1 Antibiotiques – oui, car lien entre Accouchement prématuré et: infection urinaire (ECBU et traitement) infection cervico-vaginale (risque de chorioamniotite infra- clinique dans 60 et 75% des cas) ==> A traiter par Amoxicilline 2gr /j ou erythromycine 2gr /j – En dehors infection urinaire ou cervico-vaginale et à membranes intactes: pas de prescription systématique

64 AUTRES MESURES 2 Place du cerclage tardif ? – rôle préventif strict – aucun rôle devant la menace aigue /// geste risqué MAP avec Protrusion des membranes

65 AUTRES MESURES 3 Le pessaire; une nouveauté?! Autres mesures / accouchement prématuré inéluctable – accouchement et accueil du prématuré (mesures obstétricales et néonatales) Un pessaire en silicone pourrait efficacement retarder laccouchement prématuré chez 94% femmes à risque. Cette étude espagnole, dont les conclusions sont publiées dans lédition du 3 avril 2012 du Lancet montre que le taux de prématurité chez les femmes enceintes à risque accru peut être réduit de 27% à 6% grâce à ce dispositif médical en forme danneau, très peu coûteux. Et 95% des femmes qui lont porté, pourraient le recommander.

66 PRÉVENTION DE LA M.A.P Planification familiale Dépistage et suppression des facteurs de risques Multiplication des consultations prénatales Visites à domicile ? (sages-femmes) Repos à domicile, Congé prénatal Hospitalisation Traitement des anomalies du contenant Cerclage / BCI

67 EN SOMME, Prévention de la MAP dans tous les cas Abstention si fœtus mort ou malformé ou si évacuation utérine est meilleure traitement (HRP, Eclampsie,HTA sévère, SFA, Chorioamniotite, RPM avant 25SA,…) Traitement tocolytique et… étiologique – En fonction du score, échographie, RPM, – Par Nifedipine ou Salbutamol, Atociban (en 1 ère intention – NP1) – Au plus 48H si efficace (NP1) Prévention de la MMH entre 24 – 34 SA Transfert vers centre néonatologie avec les règles du TIU

68 « Mieux faire le travail de lobstétricien pour rendre plus aisé celui du pédiatre » Pr O. Ndiaye

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