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Cas cliniques Atelier co-infections VIH-VHC Bordeaux, septembre 2013 I Pellegrin – L Piroth.

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1 Cas cliniques Atelier co-infections VIH-VHC Bordeaux, septembre 2013 I Pellegrin – L Piroth

2 Cas clinique 1

3 Patient né en 1969 Antécédents – HDLM: –Notion de RCH non traitée –Syphilis en décembre 2012 –VIH Séropositivité VIH diagnostiquée en avril 2011 (sérologie négative en février 2011 Mai 2011: –Pas de manifestations cliniques de primo-infection –Premier bilan 600 CD4 (29%), CV VIH 4,80 log10 copies/ml –Stade CDC A1 –IgG VHA négatifs –Sérologie VHB négative –Sérologie VHC positive, ARN VHC négatif –TPHA 1/5120, VDRL 1 / 2

4 Cas clinique 1 pas dinstauration de traitement antirétroviral Juin 2011 CD4 466 (34%), CV VIH 5,73 –PCR ARN VHC négative Sept 2011 CD4 469 (34%), CV VIH 5,12 Déc CD4 363 (37%), CV VIH 5,03 –ASAT 205 UI/l, ALAT 731 UI/l (normales auparavant) ?

5 Cas clinique 1 Sérologies VHA et VHB toujours négatives –PCR ADN VHB négatif Sérologie VHE (IgM) négative CMV positif en IgG TPHA 1/5120, VDRL 1 / 2 PCR ARN VHC + –A posteriori neg en sept 2011 –Notion dexposition très à risque en octobre 2011 –Génotype VHC 1a –Polymorphisme IL28B rs : C/C Quelle attitude mi décembre 2012? ?

6 Mono-infection VHC et clairance femme Âge jeune HC aigüe symptomatique +++ (réponse immunologique CD4 CD8) Transaminases, bilirubine élevées Pente rapide de décroissance de lARN-VHC Co-infection VHC-VIH: idem CD4+ élevés Evolution spontanée de lhépatite

7 Evolution spontanée de lhépatite Polymorphisme de lIL-28 Taux sérique dIFNλ selon le génotype IL28 (rs ) Langhans, J Hepatol 2011 Allèle majeur associé à la résolution spontanée de lhépatite chez les mono- et les co-infectés Allèle majeur associé à un taux dIFNλ sérique significativement plus élevée Stratification des patients selon génotype IL28: Différences ++ de niveau dIFNλ sérique entre évolution vers HCV chronique versus spontanément résolutive All. majeurAll. mineur Taux IFNλ (pg/ml) All. mineur Taux IFNλ (pg/ml) All. majeur 6,1 24,4 64, T/T (n = 2/33) C/T (n = 22/90) C/C (n = 43/67) % patients achieving spontaneous clearance

8 Réponse CD8+ cytotoxique –robuste –Dirigée contre plusieurs épitopes dominants présentés par différents CMH classe I Réponse CD4+ helper spécifique robuste Thimme R, J Exp Med 2001 HLA classe I/ clairance: A3, B27, Cw*01 HLA classe II/ clairance: DRB1*1101, DQB1*301 HLA classe I/ persistance: B7 Evolution spontanée de lhépatite Réponses CD4+ et CD8+ spécifiques robustes CLAIRANCE SPONTANEE PERSISTANCE

9 IL10, TGF-ß…. Harfouch S et al, J Hepatol 2012 Evolution spontanée de lhépatite Réponses CD4+ et CD8+ inhibitrices

10 CD4 et CD8 mémoires multifonctionnels détectés chez les patients qui présentent une résolution spontanée et chez les patients SVR traités au cours de linfection aigue. Les dommages du compartiment CD4+ surviennent très précocément, progressent avec la persistance de la virémie, difficilement réversibles Réponse mémoire limitée chez les patients traités en phase chronique. Fenêtre en phase aigue où le traitement préserve la RI adaptative Abdel-Hakeem, J Virol 2010 Comparaison de la restauration immune anti-VHC chez les patients traités précocément versus tardivement par IFN Schulze zur Wiesch, J Exp Med 2012

11 HEPATITE C AIGUE ET INFECTION PAR LE VIH Qui traiter ? Si contamination récente ( 3 mois) et/ou IL28B C/C: Si contamination plus tardive: traiter Comment traiter ? Bithérapie standard interféron pégylé + ribavirine (taux de réponse ~ 80%) Prise en charge médicale des personnes vivant avec le VIH Rapport 2013

12 HEPATITE C AIGUE ET INFECTION PAR LE VIH Vers un score prédictif affiné ? 136 patients caucasiens autrichiens ayant présenté une hep C aiguë

13 HEPATITE C AIGUE ET INFECTION PAR LE VIH Est-ce une stratégie efficace? Période inclusion: !!! – inclusions arrêtées à 132/150

14 HEPATITE C AIGUE ET INFECTION PAR LE VIH Est-ce une stratégie efficace? Ttt immédiat Ttt différé (incluant 11 clairances spontanées et 17 post ttt) 18/2528/5237/55

15 HEPATITE C AIGUE ET INFECTION PAR LE VIH Est-ce une stratégie efficace ?

16 HEPATITE C AIGUE ET INFECTION PAR LE VIH Vers …… ? Attitude dépendant de la probabilité « résiduelle » de clairance spontanée du VHC au temps donné De la probabilité de réponse au traitement anti-VHC en fonction du délai dévolution depuis la contamination si réduction de la différence attendue entre probabilité de réponse avec traitement précoce vs tardif diminution du « coût »/risque lié à lattente avant traitement Mais dépend de la faisabilité de ces nouveaux traitements Une seule étude dans le contexte aigu avec telaprevir (CROI 2013) – 40 patients inclus, 20 traités Taux RVS 82% après traitement 3 mois

17 Cas clinique 1 Contrôle de la cinétique: CV VHC stable en janvier 2012 (6,57 log 10 UI/mL) Décision de débuter le traitement anti-VHC dabord –Bithérapie PEG-IFN a2a 180 ug/sem + riba 1200 mg/jour –PCR ARN VHC 5 semaines après début du traitement indétectable (<15 UI/mL) –Idem à M3 –CD4 à M3: 285 (33%); CV VIH = 4,22 log 10 copies/ml ?

18 Cas clinique 1 Introduction du traitement ARV à M3 (ATZ/r + TVD) Intolérance majeure avec apparition après 10 jours daphtes buccaux+++ + pharyngite, difficultés dalimentation et perte de 6 kgs en 1 mois (poids stable jusque là) ?

19 Cas clinique 2

20 Patient né en 1962 Antécédents – HDLM: –Hépatite chronique C diagnostiquée en 1994, post transfusionnelle sur AVP, traitée par PEG-IFN a2b et ribavirine en 2002 pdt 10 mois interrompu sur asthénie malgré décroissance des doses – répondeur partiel? –Infection par le VIH découverte en 2003 sur encéphalite VIH et AEG avec CD4 à 30 –Mis sous trithérapie ARV amélioration clinique importante / CV VIH indétectable

21 Cas clinique 2 CD4 remontant progressivement à 250/mm3, CV VIH indétectable sous ATZ/r - TVD Evaluation fin 2010 sous ce traitement –Fibrotest F3-F4 –Fibroscan 15,5 kPa –PBH A2 F4 ?

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24 * la concordance sévalue en fonction de la question posée ; il est admis en règle générale que les tests sont concordants lorsque lécart des deux estimations de la fibrose est inférieur ou égal à un Bilan initial Evaluation de la fibrose en première intention par méthodes non invasives Deux méthodes différentes sauf si suspicion de cirrhose où élastométrie impulsionnelle seule suffit si la valeur mesurée est supérieure à 14,5 kPa Prise en charge médicale des personnes vivant avec le VIH Rapport 2013 CO-INFECTION VIH-VHC

25 Réponse au traitement par PEG-IFN-RBV Répondeurs nuls PEG-IFN et Ribavirine Rechute Echappement Répondeurs partiels > 2 log Répondeurs prolongés

26 Efficacité de la trithérapie en fonction de la réponse au traitement antérieur 1. Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2011;364: Bacon BR, et al. N Engl J Med. 2011;364: Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364: Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011;364: Zeuzem S, et al. EASL Abstract Vierling JM, et al. AASLD Abstract RVS (%) RechuteursNaïfs caucasiens Répondeurs nuls Naïfs AARépondeurs partiels Cirrhotiques répondeurs nuls [3,4] [3-4] [1,2] [1,2] [1,6] 14 [5] *

27 CO-INFECTION VIH-VHC Qui traiter? Concertation pluridisciplinaire Prise en charge médicale des personnes vivant avec le VIH Rapport 2013

28 CO-INFECTION VIH-VHC Quel traitement choisir? Trithérapie (avec bocéprévir ou télaprévir) Patients infectés par un génotype VHC 1, naïfs de traitement anti-VHC en labsence de facteurs prédictifs de bonne réponse en échec dun traitement antérieur de type rechuteur ou répondeur partiel Bithérapie interféron pégylé - ribavirine Patients infectés par un génotype VHC 1 naïfs de traitement anti-VHC, et ayant tous les facteurs prédictifs de bonne réponse : (polymorphisme IL28B CC et charge virale VHC < UI/ml et score de fibrose 2) Patients infectés par un génotype VHC 2, 3, 4 naïfs de traitement anti-VHC Prise en charge médicale des personnes vivant avec le VIH Rapport 2013

29 CO-INFECTION VIH-VHC Quelles interactions avec le traitement antirétroviral?

30 Cas clinique 2 Imagerie (IRM) pas de HCC AFP normale FOGD: pas de signes dHTTP CV VHC 6,48 log 10 UI/mL Début dun traitement par telaprevir 750 mg x 3/j, riba 1200 mg/j, Peg-IFN a2a 180 ug/sem –Ribavirinémie M1 4,06 mg/l –CV VHC J15 2,60 log 10 UI/mL –CV VHC M1 48 UI/mL –CV VHC M2 <20 UI/mL (mais détectable) M2: éruption des extrémités (mains +++) sous formes de micro-kystes et de bulles ?

31 CO-INFECTION VIH-VHC Quelle surveillance pharmacologique sous trithérapie anti-VHC? Bithérapie interféron pégylé - ribavirine Dosage de la ribavirinémie recommandé en particulier pour les infections VHC de génotype 4, en visant une concentration > 2 µg/ml à S4 (voire 2,5 à 3 µg/ml si réponse virologique suboptimale à S4 et S12) en cas de toxicité hématologique ou suspicion dinobservance Trithérapie (avec bocéprévir ou télaprévir) Dosage de la ribavirinémie non recommandé car insuffisance de données éventuellement si toxicité hématologique ou suspicion dinobservance Dosage des IP du VHC non recommandé, en labsence de valeurs cibles définies à envisager en cas dinteraction médicamenteuse ou en cas dévènement indésirable, pour incrémenter les données de pharmacovigilance Prise en charge médicale des personnes vivant avec le VIH Rapport 2013

32 Tests de quantification de lARN VHC

33 SVR en fonction du statut de lARN VHC

34 Cas clinique 2 Avis dermatologique: porphyrie cutanée tardive en rapport avec lhépatite C (confirmée par dosages urinaires et sanguins) (+ xérose cutanée) poursuite du traitement anti-VHC inchangé –CV VHC M3 33 UI/mL –CV VHC M4 36 UI/mL –CV VHC M6 36 UI/mL ?

35 Fig. 5 Treatment response to PEG-IFNa-2a with or without RBV according to the Core 70 mutation (wild-type versus mutant Core 70) Shuhei Nishiguchi et al. Relevance of the Core 70 and IL-28B polymorphism and response-guided therapy of pegIFNa-2a/RBV for CHC of Genotype 1b: a multicenter randomized trial, ReGIT-J study. J Gastroenter 2013 HCV chronique Polymorphisme de lIL-28 pas seulement…

36 Valeur prédictive de la RVR sur la SVR

37 CO-INFECTION VIH-VHC Quelle surveillance virologique sous trithérapie anti-VHC? Evaluation de la réponse au traitement 24 semaines après son arrêt (RVS24) - même si RVS12 très fortement prédictive de la RVS24

38 Monitoring fréquent de lARN VHC permet de détecter léchec du traitement et la résistance ARN VHC à S2 et S4 V36M+R155K Semaines Arrêt du traitement Mutations de résistance + mutations compensatoires augmentation du fitness viral Persistance du virus muté après larrêt du traitement // augmentation du fitness (WT) Options thérapeutiques futures? Santé Publique: transmission de virus résistants Pas de réservoirs (cycle de réplication du VHC entièrement cytoplasmique)

39 Choix du seuil de positivité de lARN VHC pour les règles darrêt

40 Règles darrêt: analyse rétrospective des essais de phase III-TVR Aucun pt avec HCV RNA > 1000 IU/mL à S4 (n = 25) ou S12 (n = 12) na de SVR Analyse des cinétiques virales des pts avec HCV RNA > 1000 IU/mL à S4 –23/25 atteignent le nadir ARN VHC avant S4 –Chez la plupart des pts, ARN VHC remonte par rapport au nadir à S4 Emergence de variants à haut niveau de résistance au TVR chez la majorité des pts avec HCV RNA > 1000 IU/mL à S4 Adda et al. Clinical Gastroenterology and hepatology 2013;11: HCV NS3/4A Variant Level of TVR Resistance Tx-Naive Pts With HCV RNA > 1000 IU/mL at Wk 4, n (n = 14) Tx-Expd Pts With HCV RNA > 1000 IU/mL at Wk 4, n (n = 11) V36M + R155KHigh 12* 8 A156S/T/VHigh 1 0 R155KLow 0 2 Wild typeNone 1 1 *1 patient had R155K present at baseline. Tx Experienced (n = 11)Tx Naive (n = 14) Wks on Treatment HCV RNA, IU/mL Wks on Treatment

41 SVR 12 = SVR 24? Co-infectés VIH-VHC PARADIGM Russell Fleisher FFDA; Dieterich DT, et al. AASLD 2012; Abstract 809

42 Cas clinique 3

43 Patient né en 1963 Antécédents – HDLM: –Infection par le VIH découverte en 1989 SIDA en 1993 (MAC) début traitement ARV Indétectable à partir de 1999 sous Ritonavir + didanosine + epivir –Cardiovasculaires (fumeur jusquen 2000) IDM en avril 2000 en latéral angioplastie Angor instable en nouveaux stents Plaques athéromateuses non sténosantes (carotide notamment) –Osseux : ostéopénie à la DMO

44 Cas clinique 3 –Hépatite C chronique Génotype 4c/4d Traitement entre juin et nov 2002 par PEG-IFN a2b 1ug/kg/sem + ribavirine 800 mg/j –Arrêt car réponse partielle + syndrome dépressif (pas danémie) Réplication VHC oscillant dans le temps entre 5,5 et 7,0 log 10 UI/mL Réévaluation histologique –PBH en 2002 A2 F2 –Fibrotest 2010 F3-F4 –Fibroscan ,2 et 6,8 kPa –Transaminases quasi normales sur les 2 dernières années –CV VIH indétectable sous fAPV/r TVD, CD4 560 (47%) ?

45 Cas clinique 3 Début dun traitement par riba 1600 mg/j, Peg-IFN a2a 180 ug/sem (poids 80 kgs), après réévaluation cardio et psy notamment –Ribavirinémie M1 2,71 mg/l et M2 3,05 mg/l –CV VHC J0 6,97 log 10 UI/mL –CV VHC M1 3,75 UI/mL –CV VHC M2 <20 UI/mL (mais détectable) –CV suivantes indétectables ?

46 Co-morbidités liées à linflammation dans linfection VHC Par analogie au VIH, retentissement de linfection par le VHC dans la Pathologie cardiovasculaire Pathologie neurocognitive Pathologie osseuse Indépendamment des manifestations extra-hépatiques de lhépatite C des conséquences de la cirrhose ou de linsuffisance hépato-cellulaire sur dautres organes

47 National, electronically retrieved cohort of HCV-infected veterans (ERCHIVES) National cohort of HCV-infected veterans from the VA National Patient Care Database, U.S. veterans over a 5-year period Infection par le VHC associée à une augmentation de 27% de l'incidence des événements cardiovasculaires définis comme l'infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque congestive, ou un pontage aorto- coronarien ou angioplastie coronarienne Butt AA, et col. Hepatitis C virus infection and the risk of coronary disease. Clin Infect Dis 2009; 49(2): 225–232. Augmentation des événements cardiovasculaire dans une population VHC +

48 VHC associé à lépaississement de lintima-média carotidienne, indépendamment des facteurs de risque d'athérosclérose. Ishizaka N, et al. Association between hepatitis C virus seropositivity, carotid-artery plaque, and intima-media thickening. Lancet 2002; 359(9301): 133– patients (3197 hommes, 1587 femmes), 24–86 ans 605 (14%) épaississement de lintima-média carotidienne 104 (2.2%) VHC + VHC + plus fréquent chez les patients ayant des plaques carotidiennes [3·7%] vs sans plaque: [1·7%] Idem pour épaississement de lintima-média : ([6·3%] vs [1·6%]. Luigi E. Adinolfi et col. Chronic HCV infection is a risk of atherosclerosis. Role of HCV and HCV-related steatosis. Atherosclerosis 221 (2012) 496–502

49 VHC et lésions myocardiques 217 patients consécutifs (âge moyen : 57±9 ans) ayant une infection chronique par le VHC (104 hommes et 113 femmes) Critères dexclusion : hépatite auto-immune, cirrhose biliaire primitive, abus d'alcool (consommation d'alcool de plus de 20 g par jour pendant plus de 5 ans), et consommation de drogues, cardiopathie ischémique ou valvulaire. Score de sévérité (SS) : Les images scintigraphiques ont été interprétées indépendamment par 2 examinateurs expérimentés sans connaissance des résultats cliniques. Le score de sévérité totale a été calculée comme la somme de toutes les anomalies de perfusion. Mye SS chez les sujets sains = 1,2 ± 0,7 (extrêmes: 0-2). SS >= 3 points défini comme anormale. Shigeo Maruyama et col. Myocardial injury in patients with chronic hepatitis C infection. Journal of Hepatology 2013; 58:11–15 Anomalies de perfusion myocardique : retrouvés dans 87% des patients atteints d'hépatite chronique C Amélioration avec l'éradication virale avec traitement par l'IFN.

50 VHC et modifications des marqueurs de l'inflammation et de la dysfonction endothéliale Etude rétrospective 69 patients VIH/VHC traités par IFN/RBV Groupe contrôle : 47 sujets infectés par le VIH L'éradication du VHC réduit l'activation immunitaire ainsi que des marqueurs de l'inflammation et de la dysfonction endothéliale. Marıa Guzman-Fulgencio et col. Sustained virological response to interferon-a plus ribavirin decreases inflammation and endothelial dysfunction markers in HIV/HCV co-infected patients J Antimicrob Chemother 2011; 66: 645–649

51 VHC et densité minérale osseuse Cohorte prospective de patients mono- infectés par le VHC, n= 69 41% dhommes avec un âge moyen de 53,6 ans Densité minérale osseuse (DMO) évaluée par DEXA scan. Objectif: Evaluer lien entre la DMO et la maladie hépatique (fibrose évaluée par marqueurs non invasive FIB-4). Résultats Z et T score (rachis) significativement inférieurs à ceux des sujets sains (p <0,001). Niveau dostéoporose (patients âgés de ans) significativement plus élevé que celui du groupe témoin (p = 0,011). Association inverse entre la DMO et la fibrose hépatique Lin JC, et al. Association between chronic hepatitis C virus infection and bone mineral density. Calcif Tissue Int Dec;91(6):423-9.

52 VHC et troubles neurocognitifs Environ 50% des patients infectés par le VHC se plaignent de symptômes neuro-psychiatriques (sensation dêtre dans le brouillard, faiblesse, fatigue, atteinte de la qualité de vie, quelle que soit la sévérité de la maladie hépatique). Deux hypothèses ont été avancées: Effet direct neurotoxique du virus Pénétration dans le cerveau en infectant les cellules mononucléées du sang périphérique, qui sont des précurseurs de la microglie et pourrait agir comme un "cheval de Troie » Très faible réplication des quasi-espèces dans le cerveau et ARN-VHC indétectable dans le liquide céphalo-rachidien Pas de corrélation entre ARN-VHC et déficience cognitive chez les patients infectés par le VHC Inflammation systémique ou locale Niveaux élevés d'IL-6 associés à des troubles de l'apprentissage spatial et la mémoire. Sur des modèles animaux, laugmentation de IL-1 et IL-6 sont associés à des niveaux accrus de ces cytokines dans le cortex préfrontal et l'hippocampe In vitro : de petites quantités de VHC dans le cerveau peut être à lorigine dune réaction inflammatoire locale (activation macrophagique par le VHC et induction de TNF-α et d'IL-8). Activation des macrophages du cerveau/microglie dans le tissu cérébral d'autopsie de patients infectés par le VHC Senzolo M, et al. Neuropsychological alterations in hepatitis C infection: the role of inflammation. World J Gastroenterol 2011;17:3369–3374.

53 Amélioration des fonctions neurocognitives sous traitement anti-VHC 15 patients non cirrhotiques VHC positifs vs 7 contrôles VHC Spectroscopie par résonance magnétique avant, pendant et après le traitement par peginterferon/ribavirine. N-acetylaspartate (NAA), la choline (Cho), le myo-inositol (MI), et la créatine (Cr), acquises dans 3 régions du cerveau (cortex frontal et préfrontal gauche et striatum/pallidum/thallamus (système extrapyramidal)). Batterie de tests neuropsychologiques pour évaluer les domaines de l'apprentissage verbal, la mémoire, l'attention, le langage, fonctionnement exécutif et la motricité. Résultats : amélioration du rapport Cho/Cr (striatum) et de du rapport MI/Cr au niveau des noyaux gris centraux chez les patients avec RVS (n=8) Amélioration significative des fonctions neurocognitives Effet bénéfique de léradication du VHC sur le métabolisme cérébral et sur certains aspects des fonctions neurocognitives Valerie Byrnes et col. Effects of anti-viral therapy and HCV clearance on cerebral metabolism and cognition. Journal of Hepatology 2012 vol. 56 ; 549–556


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