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ACTUALITES SUR LES GLUCOCORTICOIDES Dr AE Perrin / Dr E Wurtz FMC SAVERNE 26 MARS 2009.

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1 ACTUALITES SUR LES GLUCOCORTICOIDES Dr AE Perrin / Dr E Wurtz FMC SAVERNE 26 MARS 2009

2 Introduction Largement prescrits ; 0,2-0,5 % population générale Implication active des médecins généralistes : 97% suivent au moins un patient sous corticothérapie orale prolongée

3 Introduction Indications les plus fréquemment citées

4 Plan Pharmacologie Modalités corticothérapie Cures courtes Cures prolongées Complications et traitements adjuvants

5 PHARMACOLOGIE

6 Glucocorticoïdes endogènes ou naturels : cortisol ou hydrocortisone régulation de nombreux processus métaboliques réaction au stress pharmacologie : traitement des déficits cortico- surrénaliens Glucocorticoïdes de synthèse = puissants modulateurs des réponses immunitaires et inflammatoires Mécanisme daction des glucocorticoïdes

7 transactivation transrépression

8 Effets thérapeutiques : inhibition des facteurs de transcription NF-kB et AP-1, qui activent de nombreux gènes codant pour des médiateurs inflammatoires (interleukines, TNFα, interféron, GM-CSF…) Effets indésirables : diabète, HTA, hypokaliémie, rétention hydrosodée, fonte musculaire, glaucome, ostéoporose, insuffisance corticotrope Mécanisme daction des glucocorticoïdes

9 Pharmacocinétique : « les brèves »… Comparaison des activités des corticoïdes représentatifs

10 Pharmacocinétique : « les brèves »… absorption de prednisone dans le jéjunum haut prednisone prednisolone, métabolite actif par 11β hydroxylation hépatique forme circulante = forme liée à 2 protéines de transport albumine cortisol binding globulin (CBG) ou transcortine fraction libre (10-20 % quantité totale corticoïdes) = forme biologiquement active élimination par voie hépatique (CYP450)

11 Pharmacocinétique : « les bonus »… Equivalence pharmacocinétique de prednisone (Cortancyl*) / prednisolone (Solupred*) prednisolone moins bien absorbée que prednisone moins bonne disponibilité efficacité supérieure de prednisone privilégier prednisone en traitement dattaque des maladies inflammatoires Horaire prise corticoïdes : variations de la cinétique de prednisone / prednisolone au cours nycthémère, en faveur dune meilleure biodisponibilité après la prise matinale effet + important

12 Interactions médicamenteuses (1)

13 Interactions médicamenteuses (2)

14 MODALITES DE TRAITEMENT

15 CORTICOTHERAPIE EN CURE COURTE

16 Les cures courtes Arbitrairement définies par une durée < à 15 jours Posologie initiale élevée, décroissance rapide, arrêt brutal Permet une amélioration rapide de la pathologie en limitant les effets secondaires dune prise prolongée Pratique répandue alors que les indications documentées et les études contrôlées sont limitées Modalités de prescription floues+++

17 Les indications Pathologies inflammatoires non infectieuses Asthme Œdème de quincke Pathologies rhumatismales Affections neurologiques Pathologies infectieuses Méningites bactériennes Pneumocystose pulmonaire Tuberculose Thyphoïde avec choc endotoxinique Syphillis MNI Laryngite aiguë Otorrhée chronique après otite Infections respiratoires hautes Pathologies malignes Compression médullaire Œdème cérébral péritumoral Cancers hématologiques

18 Asthme Intérêt sur la composante inflammatoire Indiquées dans les crises dasthme sévères De < à 10 jours jusquà quelques semaines 0,5 à 1 mg/kg chez ladulte; 1 à 2 mg/kg chez lenfant Prescription de corticoïdes inhalés quelques jours avant larrêt en relais

19 Oedème de Quincke Seulement en cas durticaire grave avec atteinte des muqueuses En relais dune administration parentérale En association avec les antihistaminiques En association avec ladrénaline lors du choc anaphylactique

20 Pathologies rhumatismales Utilisés dans un but antalgique en alternative aux AINS Indications Sciatiques et NCB hyperalgiques Poussées dépaule hyperalgique par bursite calcaire Meilleure tolérance que les AINS chez le sujet âgé

21 Affections neurologiques Sclérose en plaques En cas de poussée Parentérale: 1g/j, 3 jours consécutifs Orale: 60 mg/j pendant 7j puis 30 mg/j pendant 7j puis 15 mg/j pendant 7j puis arrêt ( Barnes et al., 1997) Paralysie faciale a frigore 1mg/kg dès le diagnostic et pendant 10 j puis diminution progressive

22 Pathologies infectieuses MNI Pas dindication dans la forme simple Cure courte dans les formes avec obstruction pharyngée Discutée en cas de complication hématologique, cardiaque, neurologique ou hépatique Laryngite aiguë sous glottique de lenfant 0,5 à 1 mg/kg pendant 2 à 3 jours Otorrhée chronique après otite moyenne Prednisolone + cotrimoxazole > cotrimoxazole seul

23 Indication « consacrée » mais non validée dans les infections respiratoires hautes: otites, sinusites, angines, phlegmon amygdalien Permettent surtout lamélioration rapide des douleurs et du confort du malade Nécessitent une antibiothérapie Rhinite allergique: pas de corticoïdes retard Infections respiratoires hautes

24 Exacerbation de BPCO Etude portant sur 27 patients 1mg/kg/j à doses décroissantes sur 9 jours versus placebo =>augmentation du VEMS, de la PaO2 et du débit de pointe Attention aux vascularites débutantes…

25 CORTICOTHERAPIE EN CURE PROLONGEE

26 Indications de la corticothérapie prolongée

27 Traitement dattaque Choix de la voie dadministration Voie orale : la + simple et la + adaptée à un traitement au long cours Corticoïdes de ½ vie courte prednisone, Cortancyl* prednisolone, Solupred* méthylprednisolone, Medrol

28 Traitement dattaque Choix de la voie dadministration Voie injectable : administration IV de fortes doses de méthylprednisolone (10-20 mg/kg/j) = bolus Intérêts : contrôler rapidement la poussée juger rapidement de la corticosensibilité juger rapidement du poids thérapeutique nécessaire réaliser éventuellement un test diagnostique réduire les doses cumulée de corticoïdes

29 Traitement dattaque Choix de la voie dadministration Inhalations Infiltrations Dermocorticoïdes

30 Traitement dattaque Choix de la posologie : fortes doses = 0,5 – 1 mg/kg/j Répartition des prises : privilégier la prise matinale en cas de fortes doses (> 50 mg/j), doses fractionnées en 2-3 prises (posologie le + forte le matin) Mise en place de mesures adjuvantes

31 Phase de décroissance Décroissance envisagée après traitement dattaque de 4-6 semaines si pathologie de fond parfaitement contrôlée depuis plusieurs semaines Surveillance régulière Diminution de la posologie, par paliers successifs de 1-2 semaines, en pourcentage de la dose antérieure (~ 10% dose antérieure) jusquà la dose minimale efficace (5-20 mg/j)

32 Schéma de décroissance : dose initiale = 50 mg/j - 45 mg/j - 40 mg/j - 35 mg/j - 30 mg/j - 27,5 mg/j - 25 mg/j - 22,5 mg/j - 20 mg/j - 17,5 mg/j - 16 mg/j - 15 mg/j (…)

33 Obstacles à la décroissance Résistance Rebond Rechute

34 Obstacles à la décroissance Résistance ! Diagnostic ??? Rebond : reprise du syndrome inflammatoire clinique et biologique > symptomatologie initiale Rechute : réapparition, le + souvent insidieuse, des symptômes à distance de larrêt du traitement : récidive lors de la décroissance : corticodépendance

35 Obstacles à la décroissance Corticodépendance événement fréquent principal facteur de la prolongation de la durée de traitement nécessite daugmenter les posologies de corticoïdes si obstacle « infranchissable » : associer une thérapeutique « dépargne cortisonique »

36 Sevrage Arrêt du traitement ou corticothérapie dentretien ? Le stress des derniers milligrammes…

37 Modalités darrêt de la corticothérapie arrêt de la corticoT à 7,5 ou 5 mg/j puis relais par 20 à 30 mg dhydrocortisone pendant 3 mois suivi dun dosage du cortisol même attitude mais avec remplacement du dosage du cortisol par un test au Synacthène arrêt de la corticoT à 7,5 ou 5 mg/j puis test au Synacthène diminution de la corticoT de 1 mg/mois jusquau sevrage complet diminution de la corticoT de 1 mg/mois jusquau sevrage complet puis dosage du cortisol diminution de la corticoT de 1 mg/mois jusquau sevrage complet puis test au Synacthène passage à la corticoT double dose 1 jour sur 2 puis arrêt progressif par réduction de la posologie de 50 % tous les mois (...)

38 Modalités darrêt de la corticothérapie

39 Linsuffisance surrénale post-corticothérapie… ce qui est sûr Freination de laxe HHS liée à linhibition de la sécrétion dACTH = insuffisance corticotrope (# insuffisance surrénale) atrophie des surrénales (données autopsiques) Durée de la corticoT nécessaire à linstallation dune suppression de laxe HHS = 3 mois ( 1 an)

40 Temps mis par laxe HHS pour retrouver une fonction normale : quelques jours 1 an Prise matinale (entre 6h et 9h) = mode dadministration le moins freinateur Facteurs prédictifs du risque dinsuffisance surrénale: Ø dose maximale Ø doses cumulées?? pente de décroissance Ø durée traitement Linsuffisance surrénale post-corticothérapie… ce qui est sûr

41 Administration un jour sur deux : Ø intérêt sur la récupération de la fonction surrénalienne Dose minimale quotidienne à laquelle le traitement a progressivement été réduit : facteur prédictif important du risque dinsuffisance surrénalienne < 5 mg/j : restauration complète 5 – 7,5 mg/j : restauration incomplète > 10 mg/j : freinage constant

42 Comment reconnaître une insuffisance surrénalienne ? Manifestations cliniques peu spécifiques, pouvant être confondues avec des signes de rechute de la maladie initiale Syndrome de sevrage : aspect clinique proche de linsuffisance surrénale mais explorations fonctionnelles surrénaliennes strictement normales Insuffisance surrénale aiguë : douleurs abdo pseudo-chirurgicales, vomissements, hypotension, fièvre, déshydratation

43 Linsuffisance surrénale post-corticothérapie… les questions qui restent posées Quelle est lincidence réelle de linsuffisance surrénalienne ? = événement rare, risque probablement largement surestimé Existe t'il des situations à risque de décompensation dune insuffisance surrénalienne ? = risque vital essentiellement (sinon exclusivement) lié à lexposition au stress, en particulier chirurgical

44 Existe t'il un test fiable permettant didentifier les sujets à risque dinsuffisance surrénalienne ? Linsuffisance surrénale post-corticothérapie… les questions qui restent posées Organisation générale de laxe corticotrope et niveaux explorés par les différents tests dynamiques

45 Dosage du cortisol basal < 30 μg/l insuffisance surrénale > 190 μg/l Ø insuffisance surrénale > 30 μg/l et < 190 μg/l tests dynamiques Test au Synacthène injection IV ou IM de 250 μg ACTH avec dosage cortisol à 30 et 60 mn réponse positive : cortisol base % bien corrélé à la réponse surrénalienne au stress mais pas à la survenue dévénements cliniques nexplore que la réactivité de la surrénale et non pas lensemble de laxe HHS utilise des doses largement supraphysiologiques

46 Dans quels cas, une hormonothérapie substitutive par Hydrocortisone est-elle justifiée ? Hydrocortisone mg/j pendant joursChoc septique Linsuffisance surrénale post-corticothérapie… les questions qui restent posées

47 Alors… en pratique ? Il faut évacuer… le stress des derniers mg CorticoT en cure courte : arrêt brutal, « du jour au lendemain », après décroissance rapide CorticoT en cure prolongée : ne pas prolonger le traitement alors que tout est peut-être terminé (guérison de la maladie et… restauration de laxe HHS) Réduire les doses de corticoïdes aussi vite que lactivité de la maladie traitée et labsence de manifestations cliniques de sevrage le permettent … jusquà une dose minimale < 5 mg/j

48 Alors… en pratique ? Tant que la dose quotidienne > 5 mg/j, considérer les malades à risque dinsuffisance surrénalienne en cas de situation de stress médicale ou chirurgicale supplémentation pendant la période de stress, selon les recommandations En cas de suspicion dinsuffisance surrénalienne dosage du cortisol, test au Synacthène supplémentation par Hydrocortisone mg/j

49 COMPLICATIONS ET MESURES ADJUVANTES Mythe ou réalité? Comment les éviter

50 Cortisone! Ca doit être grave… Je vais prendre 20kg, ressembler à un hamster … Cortancyl 1mg/kg: voilà un traitement adapté et efficace qui va rapidement soulager mon patient! …

51 Une liste qui fait peur!

52 Ostéoporose cortisonique Problème majeur, fréquent souvent négligé Perte osseuse précoce et rapide Complications fracturaires graves à lorigine dune morbi-mortalité qui obère le bénéfice de la corticothérapie sur la maladie sous jacente

53 Quelques chiffres La perte osseuse est constante, augmente avec la dose et la durée de la corticothérapie >10mg/j: importante Entre 7 et 10mg: moins marquée <7mg: minime La perte osseuse est rapide, maximale dans les 6 à 12 premiers mois, estimée antre 10à 20%/an en DO La moitié des patients est concernée par lostéoporose cortisonique 11 à 42% des patients vont souffrir dune fracture symptomatique

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55 Mécanismes de lostéoporose cortisonique Mécanisme direct : inhibition des ostéoblastes (récepteurs ostéoblastiques des corticoïdes) conduisant à la réduction de la production de matrice osseuse et à un amincissement des travées Mécanisme indirect : diminution de labsorption intestinale du calcium et augmentation de son élimination rénale générant une hyper PTH responsable dune activation des ostéoclastes Diminution de la sécrétion dhormones sexuelles Diminution de lactivité physique

56 Ostéoporose cortisonique : recommandations HAS 2006 Sa prévention doit être envisagée lors dune corticothérapie prolongée (supérieure à 3 mois), administrée par voie générale, à des doses supérieures à 7,5 mg/j déquivalent prednisone Supplémentation vitaminocalcique pour tous En cas dantécédent de fracture ostéoporotique, un traitement doit être systématiquement instauré En labsence de fracture ostéoporotique, un traitement devra être envisagé si le T-score rachidien ou fémoral est < -1,5 Traitement : Risédronate (Actonel 5mg): AMM et remboursement pour tous les patients Etidronate (Didronel 400mg): AMM chez la femme ménopausée Alendronate (Fosamax 5mg): AMM pour tous les patients mais non remboursé

57 Une piste davenir? Les bisphosphonates nagissent que sur la résorption osseuse Le tériparatide pourrait améliorer la prise en charge de lostéoporose cortisonique par son action sur les ostéoblastes

58 Mesures adjuvantes à une corticothérapie systémique : quelles recommandations? Seule la prise en charge de lostéoporose cortisonique fait lobjet de recommandations consensuelles Les autres mesures médicamenteuses ou hygiéno- diététiques ne font lobjet daucune recommandation La prescription des mesures adjuvantes est donc liée aux habitudes et à lexpérience du praticien prescripteur

59 Les recommandations usuelles… La supplémentation vitaminocalcique Le régime alimentaire: hyposodé hypocalorique, hypoglucidique hyperprotidique La supplémentation potassique La protection gastrique Lexercice physique Et le reste…..

60 …les pratiques Les pratiques des MG sont variées Pas de consensus évident La littérature sur les pratiques est pauvre Et vous ?

61 Description des pratiques Mesures adjuvantes à une corticothérapie prolongée: description des pratiques des médecins internistes français L. Fardet et al., La Revue de médecine interne 29 (2008)

62 Le régime hyposodé

63 Le régime hypocalorique

64 Le régime hypoglucidique

65 Le régime hyperprotidique

66 La supplémentation potassique

67 La protection gastrique

68 La kinésithérapie dentretien musculaire

69 Lexercice physique

70 Le régime alimentaire Traditionnellement: hypocalorique hypoglucidique, hyposodé hyperprotidique Est-il suivi? Peu de données concernant lobservance des recommandations diététiques chez le patient traité par corticoïdes Sert-il a quelque chose?

71 Observance du régime Etude de cohorte bicentrique Maladie de Horton ou connectivite Posologie à linclusion: 54+/-17mg/j Conseils diététiques par une diététicienne à linclusion Evaluation des apports alimentaires à M1 et M3 à partir dun semainier Corticothérapie systémique et alimentation: suivi des recommandations diététiques et relation entre apports alimentaires et apparition dune lipodystrophie L Fardet et al.; La Revue de médecine interne; 2007

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73 Utilité du régime Hyposodé Hypoglucidique Hyperprotodique Hypocalorique

74 Pourquoi un régime hyposodé? Pour éviter lHTA (10% des patients) Pour éviter la lipodystrophie 61% à 3 mois et 69% à 1 an Considéré comme leffet indésirable le plus invalidant Frein à lobservance thérapeutique

75 Efficacité du régime hyposodé sur lHTA corticoinduite LHTA corticoinduite nest pas liée à une rétention hydro sodée Augmentation des résistances vasculaires périphériques? Augmentation de la contractilité cardiaque?

76 Effet dune corticothérapie sur la PA

77 Efficacité du régime hyposodé sur lapparition dune lipodystrophie? Les apports sodés ne sont pas associés au risque de développer cette complication Corticothérapie systémique et alimentation : suivi des recommandations diététiques et relation entre apports alimentaires et apparition dune lipodystrophie La Revue de médecine interne 2007 Incidence and risk factors for corticostéroid-induced lipodystrophie: a prospective study J Am Acad Dermatol 2007

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79 Pourquoi un régime hypoglucidique ?

80 Les glucocorticoïdes sont fréquemment associés à une insulinorésistance et un diabète Pas de données sur la nature de la restriction glucidique: glucides simples et / ou complexes? Et si les corticoïdes nétait quun révélateur dun trouble de la tolérance glucidique?

81 Pourquoi un régime hyperprotidique? Aucune donnée ne confirme lintérêt dune telle prescription Absence dintérêt prouvé dans la prévention de la myopathie cortisonique Absence dintérêt prouvé dans la prévention des troubles cutanés Difficilement réalisable en pratique

82 Pourquoi un régime hypocalorique? Pour éviter la prise de poids? Peu de données directes Pour éviter la lipodystrophie? Un intérêt potentiel Seuil se situant à <30Kcal/kg

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84 Régime ou pas? Le régime hyposodé (star des co-prescriptions) est à remettre en cause Le régime hyper protidique nest pas réaliste et ne sert à rien Le régime hypoglucidique ne doit pas induire un déséquilibre au profit des lipides Le régime modérément hypocalorique (<30kcal/kg) a un intérêt sur le risque de survenue dune lipodystrophie (= limiter la polyphagie?) Les contraintes diététiques limitent lobservance+++ Et si lalimentation normale équilibrée était la solution?

85 Pourquoi une supplémentation potassique? Aucune donnée dans la littérature établissant lien entre corticoïdes et hypokaliémie Cas rapportés chez des patients ayant par ailleurs une autre cause dhypokaliémie Pertes urinaires de K+ : 48 mmol/j Apports alimentaires : 50 à 100 mmol/j Pertes estimées: à 0.4 mmol/l

86 Intérêt dune supplémentation potassique?

87 Prévention de la myopathie cortisonique

88 Intérêt de lexercice physique

89 Intérêt de la prescription dun protecteur gastrique? Messer, 71 études, 5961 patients (NEJM 1983) OR: 2.3 [ ] pour ulcère OR: 1.5 [ ] pour hémorragie digestive NS pour les patients sans antécédents dulcère Conn, 91 études, 6602 patients (Am J Hypert 1994) OR: 1.2 [ ] pour ulcère OR: 1.2 [ ] pour hémorragie digestive

90 Risque dulcère peptique faible ne justifiant pas de prescription systématique A reconsidérer en cas dantécédent dulcère Risque x 4 à 7 chez les patients sous AINS+corticoïdes/ AINS seuls

91 Corticoïdes et risque cardiovasculaire

92 Conclusion Ne doivent pas être systématiques Les régimes sans sel, hypocaloriques, sans sucres etc… Ladjonction de potassium Fortement recommandés Lexercice physique La surveillance cardiovasculaire +++

93 Pourquoi il ne mécoute pas quand je lui dis que je tremble et que je ne dors plus? … Cacit D3, Actonel, kiné dentretien musculaire… Voilà des prescriptions qui vont aider mon patient …

94 Surveillance clinique et biologique des patients recevant une corticothérapie orale prolongée

95 Prescription du ostéodensitométrie chez les patients recevant une corticothérapie orale prolongée

96 Prescription dune supplémentation vitamino-calcique chez les patients recevant une corticothérapie orale prolongée

97 Prescription dun traitement par biphosphonates chez les patients recevant une corticothérapie orale prolongée

98 Prescription dun traitement par inhibiteurs de la pompe à protons chez les patients recevant une corticothérapie orale prolongée


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