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Les médicaments du remodelage osseux et de lostéoporose PCEM2 2006-2007.

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1 Les médicaments du remodelage osseux et de lostéoporose PCEM

2 Ostéoblastes Ostéoclastes Carence vitamine D et calcium Age, sexe féminin Réduction activité physique Vitamines D Médicaments

3 Les vitamines D Colécalciférol Vitamine D3) Ergocalciférol (Vitamine D2) Calcifédiol (1-OH D3) Calcitriol (1,25-OH D3) Foie Rein Cholestérol Prévitamine D3 Peau, UV AlimentationErgostérol (provitamine D2) Alfacalcidol (1) OH (25) PTH Oestrogènes

4 Les vitamines D Vitamines D naturelles –Ergocalciférol: Stérogyl° –Colécalciférol: Uvédose° Vitamines D3 hydroxylées –25(OH)D3: Dédrogyl° –1alpha(OH)D3: Un-Alpha° –1,25(OH): Rocaltrol° Vitamines D3+calcium –Carences en vitamine D –Ostéomalacie, Insuffisance rénale –HyperPTH de insuffisance rénale –Rachitisme et ostéomalacie vitaminoresistants –Ostéoporose chez le carencé ou à risque de carence

5 Vitamine D + Calcium Pharmacodynamie (vit D) –Augmente la synthèse des calbindines et absorption intestinale du calcium –Augmente synthèse des phosphatases alcalines et absorption des phosphates –Inhibe la sécrétion de PTH Action indirecte: élévation Calcémie Action directe: gène codant pour PTH

6 Vitamine D + Calcium Effets indésirables –Troubles digestifs: constipation, flatulence, nausées… –Surdosage:(traitement prolongé à forte dose) Hypercalciurie ou hypercalcémie Nausées, vomissements Polyurie, polydipsie Hypertension artérielle Calcifications artérielles…

7 Vitamine D + Calcium Interactions médicamenteuses –Liées au Calcium Biphosphonates: diminution absorption Cyclines: complexe insoluble Diurétiques thiazidiques: hypercalcémie Digitaliques: troubles du rythme –Liées à la vitamine D Phénytoïne: inhibition métabolisme D3 Association à autres spécialités contenant vit D

8 Vitamine D + Calcium Contre-indications –Hypercalcémie, hypercalciurie, lithiase calcique –Immobilisation prolongée –Grossesse: pas plus de 1500 mg de Ca/j

9 Ostéoblastes Ostéoclastes Carence vitamine D et calcium Age, sexe féminin Réduction activité physique Vitamines D Biphosphonates + -

10 Les biphosphonates Alendronate, Fosamax° Etidronate, Didronel° Risédronate, Actonel° Tiludronate, Skelid° Pamidronate, Aredia° Zolédronate, Aclasta° Ibandronate Clodronate P C O P O O OH HO R1 R2 Na + 3H2O

11 Les biphosphonates Pharmacodynamie –Incorporation aux cristaux dhydroxyapatite –Inhibition de lactivité des ostéoclastes –Inhibition de la résorption osseuse induite par la parathormone ou spontanée –Augmentation de la densité osseuse

12 Les biphosphonates Pharmacocinétique –Absorption: Administration A JEUN Biodisponibilité faible: 1-5% Diminuée par: –repas, café, jus dorange: –Médicaments contenant du calcium, anti-acides –Diffusion ½ vie plasmatique courte: ½ vie osseuse longue: plusieurs années –Métabolisme: aucun –Élimination Rénale: CI en cas dinsuffisance rénale sévère

13 Les biphosphonates Effets indésirables –Gastro-intestinaux Ulcère oesophagien, sténoses (mode dadministration) PUS (ATCD UGD, AINS, aspirine) Constipation, flatulence, douleurs abdominales –Musculo-squelettiques Douleurs ostéoarticulaires ou musculaires Ostéonécrose de la mâchoire (infection ou extraction dentaire car cicatrisation retardée) –Neurologiques Céphalées –Métaboliques Hypocalcémie (à corriger avant le début du traitement) –Immunitaires Hypersensibilité: urticaire, angioedème Syndrome pseudo-grippal

14 Les biphosphonates Utilisations –Ostéoporose post-ménopausique –Prévenir le risque de fracture vertébrale ou de hanche chez les patientes à risque (risédronate, alendronate) –Traitement curatif en cas de fracture (étidronate) Cortisonée (Étidronate, alendronate) –Maladie de Paget étidronate, risédronate Pamidronate, tiludronate, zolédronate –Métastases osseuses

15 Ostéoblastes Ostéoclastes Carence vitamine D et calcium Age, sexe féminin Réduction activité physique Vitamines D Biphosphonates + - Ranélate de Strontium - +

16 Augmente la formation osseuse: –Réplication des ostéoblastes –Production de collagène Inhibe la résorption osseuse –Diminue la différentiation des ostéoclastes Ne se substitue pas au calcium –Adsorption à la surface dun cristal osseux normal

17 Ranélate de Strontium Pharmacocinétique Acide ranélique: « inerte sur le plan pharmacologique » –Absorption: Biodisponibilité: 25% diminuée par le repas, le Calcium ou les antiacides Prise à distance des repas (le soir de préférence) Arrêt du traitement si quinolones ou tétracyclines –Distribution VD: 1l/kg (concentration au niveau de los) ½ vie: 60 heures (1/2 vie élimination osseuse ?) –Métabolisme: aucun –Elimination: rein et foie Surveillance fonction rénale

18 Ranélate de Strontium Effets indésirables –Gastro-intestinaux: Nausées, diarrhées –Neurologiques Céphalées, Troubles de la mémoire, crises convulsives –Vasculaires: Risque thrombotique accru (RR: 1.42) –Cutanés Dermatites, eczéma –Biologiques Augmentation transitoire des CPK

19 Ranélate de Strontium Indications / utilisations –Ostéoporose post-ménopausique pour réduire le risque de fractures vertébrales et de hanche –Études SOLI et TROPOS Diminution du risque de nouvelle fracture vertébrale sur 3 ans de traitement: –Diminution du risque relatif: 40% –Diminution du risque absolu: 9.7% –NNT: 10

20 Ostéoblastes Ostéoclastes Carence vitamine D et calcium Age, sexe féminin Réduction activité physique Vitamines D Biphosphonates + - Ranélate de Strontium - + Parathormone +

21 Analogues de la parathormone Une seule molécule –Tériparatide (Forsteo°): Polypeptide séquence active de la parathormone humaine (rhPTH(1-34)) Pharmacodynamie –Stimulation activité ostéoblastes: augmente lapposition osseuse à la surface de los trabéculaire et cortical –Métabolisme phospho-calcique Augmente réabsorption digestive et rénale du Ca Augmente excrétion rénale du phosphate

22 Tériparatide Pharmacocinétique –Absorption Peptide (biodisponibilité orale nulle): voie sous- cutanée –Distribution ½ vie: 1 heure –Métabolisme ? –Elimination: hépatique et rénale CI insuffisance rénale sévère

23 Tériparatide Effets indésirables –Liés au mode dadministration Douleur, érythème, hématomes –Dysimmunitaires Réactions allergiques: urticaire, dyspnée, œdème Production danticorps: 2.8% –Musculo-squelettiques Myalgies, arthralgies –Métaboliques Hypercalcémie (autres hypercalcémiants, digitaliques) hyperuricémie

24 Tériparatide Indications/Utilisation –Ostéoporose post-ménopausique avérée Réduction des fractures vertébrales Contre-indications: – maladie de Paget –Tumeurs osseuses primitives ou secondaires –Élévation inexpliquée des phosphatases alcalines –Utilisation Autoinjection sous-cutanée (1/j pendant 18 mois) Supplémentation calcium et Vit D –Remboursement Femmes présentant au moins 2 fractures vertébrales Médicament dexception

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26 Ostéoblastes Ostéoclastes Carence vitamine D et calcium Age, sexe féminin Réduction activité physique Vitamines D Biphosphonates + - Ranélate de Strontium - + Parathormone + Oestrogènes -

27 Les médicaments hormonaux Les oestrogènes –Effets « anti-ostéoporose » anabolisants et trophiques (inhibition de la résorption osseuse) « activent » la vitamine D Les médicaments oestrogéniques de lostéoporose –Les THS (risque accru de K sein et utérus) –Les modulateurs sélectifs du récepteur des oestrogènes (SERMs)

28 Les SERMs: raloxifène Pharmacodynamie –Action agoniste des récepteurs estrogènes Os –Freine la résorption osseuse –Augmente labsorption du calcium (effet indirect) Métabolisme du cholestérol –Réduction du LDL cholestérol (effet modéré) –Action antagoniste Sein et utérus –Pas de risque accru de cancer démontré Facteurs de la coagulation –Risque modéré daccidents thromboemboliques

29 Les calcitonines Différents types –Humaines: Cibacalcine° –Saumon: Calsyn°, Miacalcic° Mécanismes daction (calciotrope) –Inhibition de activité ostéoclastique –Inhibition résorption tubulaire du Calcium Effets indésirables –Douleurs abdominales, diarrhées… –Eczéma –Syndrome pseudo-grippal Utilisations –Prévention perte osseuse aiguë liée à immobilisation –Maladie de paget –Hypercalcémie dorigine maligne

30 Ostéoporose médicamenteuse Héparines –Non fractionnées et HBPM – ostéoclastes, synthèse collagène Corticoïdes –Effet temps (dose) dépendant –Prednisolone 15mg/j induit ostéoporose en 18 mois Antiépileptiques –Phénobarbital, phénytoïne Thiazolidinediones (rosiglitazone) –Augmentation du risque fracturaire Analogues LH-RH (leuproréline) –Inhibe la sécrétion des oestrogènes –Traitement de endométriose Médicaments de infection VIH –Rôle du médicament et/ou du virus


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