JL Schmit° et G. Beaucaire°° CHU Amiens° °°Réanimation Médicale et Maladies Infectieuses. CH Tourcoing Université Lille 2 © FHUMIR 2001.

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1 JL Schmit° et G. Beaucaire°° CHU Amiens° °°Réanimation Médicale et Maladies Infectieuses. CH Tourcoing Université Lille 2 © FHUMIR 2001

2 GENERALITES  Antibiotiques bactéricides, toxiques, synergiques avec les béta-lactamines le plus souvent, irremplaçables dans les infections graves

3 Mécanisme d’action  Antibiotiques inhibiteurs de la synthèse protéique : Action au niveau de la sous unité 30s du ribosome bactérien (initiation de la traduction)

4 FORMULES: ce sont des oses à trois cycles substitués: différentes familles en fonction de la molécule naturelle initiale, puis des dérivés hémisynthétiques Néomycine, paromomycine, spectinomycine (trobicine°, antigonocoque)

5 Streptomycine 1944 (BK, streptocoques en association avec la péniG)

6 Hémisynthèse: sisomicine1970, nétilmicine1982, isépamicine1995

7 Hemisynthèse : tobramycine1974, dibekacine1981, amikacine1976

8 ACTIVITE ANTIBACTERIENNE  Bactéricidie concentration dépendante: c’est le pic qui compte  EPA+++ sur les BGN (effet post- antibiotique)  Pas d’action sur les anaérobies (transporteur membranaire O2 dépendant), y compris sur les streptocoques et entérocoques (sauf en synergie avec les BL si R bas niveau)  G+: staphylocoques (genta et netil >amika sur streptocoques, entéroques (associations avec amoxicilline)  G-: variables selon les AG: meilleur=amika et isépa  Pas d’activité en milieu acide (abcès: drainer!)

9 RESISTANCE ENZYMATIQUE  Enzymatique: phosphotransférases, nucléotidyltransférases, acétyltransférases,, inactivant les AG selon leur structure chimique médiation plasmidique  une bactérie peut avoir plusieurs enzymes  Amika résiste le mieux, sauf à AAC6’  AAC6’ inactive amika et pas la genta!, ni isépa  ATBG: phénotype de R

10 AUTRES RESISTANCES  IMPERMEABILITE: croisée avec cephalo, quinolones…  Mutation niveau du ribosome (enterocoque de haut niveau de R à genta)  ATTENTION: PRESSION DE SELECTION +++ démontrée dans les études reliant consommation et émergence des R R des SARM aux AG: question de clones

11 PHARMACOLOGIE  Pas d’absorption par voie orale (très faible,mais attention chez le cirrhotique)  Pas de métabolisme  Elimination rénale exclusive, hémodialysables (50% en 6h)  Faible LP, diffusion limitée (très faible dans secrétions bronchiques, LCR, œil, prostate)  T1/2 de l’ordre de 120mn, mais on ne fait plus 3 doses /jour! (EPA, bactéridie pic dépendante, toxicité fonction ASC)

12 NEPHROTOXICITE  Néphrotoxicité dépend de la molécule, mais est systématique+++ tubulaire, par accumulation dans les lysosomes, mort de la cellule tubulaire  G>N>A  Dépend de la durée d’exposition (> 7 jours), de l’état d’hydratation, de l’association éventuelles à d’autres drogues néphrotoxiques, du n injections/j  Non liée au pic de concentration mais à la surface sous courbe (captation saturable)

13 NEPHROTOXICITE  Prévention: respects des posologies %fonction rénale  Dosages sériques au résiduel+++  Traitements courts <10 jours si possible (5 jours)

14 OTOTOXICITE  Accumulation car la demi vie dans la périlymphe est plus longue que dans le plasma  Captation rapide, mais saturable+++ pic non nocif  Surdité irréversible, atteint vestibulaire symétrique  Tox cochlée: A>G>T>N  Tox vestibulaire:A>G>N

15 AUTRES TOXICITES: RARES  Exanthèmes, rares  Nausées vomissements  Blocage neuromusculaire (post anesthésique, CI chez myasthénique)  Neuropathies périphériques

16 INDICATIONS CLASSIQUES  Associations avec BL pour augmenter la vitesse de bactéricidie, et éviter la recroissance secondaire, et l’émergence de mutants R( +/-) Pneumopathies nosocomiales syndromes septiques sévères, chocTI, infections chez neutropéniques endocardites Gauches à Strepto, entérocoques Infections ostéoarticulaires à la phase initiale du traitement.

17 Mode des méta-analyses…  Remise en cause des associations BL + AG pour manque de preuve de gain d’efficacité, augmentation de la toxicité…

18 Beta-lactam versus beta-lactam-aminoglycoside combination therapy in cancer patients with neutropaenia. Paul M, Soares-Weiser K, Grozinsky S, Leibovici L. Paul MSoares-Weiser KGrozinsky SLeibovici L Cochrane Database Syst Rev. 2002;(2):CD003038.. Cochrane Database Syst Rev. 2002;(2):CD003038.  BACKGROUND: Chemotherapy treated cancer patients are prone to neutropaenia and life-threatening infections. Early, empirical antibiotic treatment is therefore administered routinely to febrile neutropaenic patients. Currently, either beta-lactam-aminoglycoside combination treatment or beta-lactam monotherapy are recommended. OBJECTIVES: We compared beta-lactam monotherapy versus beta-lactam-aminoglycoside combination therapy for cancer patients with fever and neutroepaenia.

19 Beta-lactam versus beta-lactam-aminoglycoside combination therapy in cancer patients with neutropaenia.  SEARCH STRATEGY: We searched the Cochrane Cancer Network Register (searched July, 2000), the Cochrane Controlled Trials Register (Cochrane Library Issue 4, 2001), EMBASE (January 1980 to December 2000), LILACS (January 1982 to August 2001), MEDLINE (January 1966 to August 2001), and ICAAC conference proceedings (1995 to 2000). We scanned references of all included studies, pertinent reviews, and contacted the first author of each included trial and the pharmaceutical companies.  SELECTION CRITERIA: Randomised controlled trials comparing any beta-lactam antibiotic monotherapy to any combination of a beta- lactam and an aminoglycoside antibiotic, for the initial, empirical treatment of febrile neutropaenic cancer patients.

20 Beta-lactam versus beta-lactam-aminoglycoside combination therapy in cancer patients with neutropaenia.  DATA COLLECTION AND ANALYSIS: Data concerning mortality, treatment failure (including treatment modifications), superinfections, adverse effects and study quality measures were extracted independently by two reviewers. Relative risks with their 95% confidence intervals (CI) were estimated. Outcomes were extracted by intention-to-treat analysis whenever possible.  MAIN RESULTS: Forty-six trials and 7642 patients were included. All cause mortality was the primary outcome assessed. For all mortality comparisons, no significant difference between monotherapy and combination therapy was seen, relative risk 0.85 (95% CI 0.72-1.02) for all studies combined. Treatment failure was the outcome reported in all included trials. No significant difference between study groups was shown for studies comparing the same beta-lactam, relative risk 1.12 (95% CI 0.96-1.29).

21 Beta-lactam versus beta-lactam-aminoglycoside combination therapy in cancer patients with neutropaenia.  A significant advantage to monotherapy was observed for studies comparing different beta-lactams, relative risk 0.86 (95% CI 0.80-0.93). Bacterial and fungal superinfections developed with similar frequencies in the monotherapy and combination treatment groups. Adverse events were significantly more common in the combination treatment group, relative risk 0.83, (95% CI 0.72-0.97). These included events associated with significant morbidity, primarily renal toxicity. Results were consistent for subgroup and sensitivity analyses.

22 Beta-lactam versus beta-lactam-aminoglycoside combination therapy in cancer patients with neutropaenia.  REVIEWER'S CONCLUSIONS: We have shown an advantage to broad-spectrum beta-lactam monotherapy over beta-lactam-aminoglycoside combination therapy for febrile neutropaenia. This advantage comprises of 1) a similar, if not better, survival, 2) a significantly lower treatment failure rate, 3) comparable probability for secondary infections and, 4) most importantly, a lower rate of adverse events associated with significant morbidity. Monotherapy can be regarded, therefore, as the standard of care for febrile neutropaenic patients.

23 DISCUSSION  Etudes inhomogènes, s’étalant sur 2 décennies, avec des bétalactamines différentes. Ex ceftriaxone vs carbénicilline plus aminoside!  Différentes durées d’AG

24 Beta lactam antibiotic monotherapy versus beta lactam- aminoglycoside antibiotic combination therapy for sepsis.  Paul M, Silbiger I, Grozinsky S, Soares-Weiser K, Leibovici L. Paul MSilbiger IGrozinsky SSoares-Weiser KLeibovici L  Cochrane Database Syst Rev. 2006 Jan 25;(1):CD003344  BACKGROUND: Optimal antibiotic treatment for sepsis is imperative. Combining a beta-lactam antibiotic with an aminoglycoside antibiotic may have certain advantages over beta-lactam monotherapy.  OBJECTIVES: We compared clinical outcomes for beta lactam- aminoglycoside combination therapy versus beta lactam monotherapy for sepsis.  SEARCH STRATEGY: We searched the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), (The Cochrane Library, Issue 3, 2004); MEDLINE (1966 to July 2004); EMBASE (1980 to March 2003); LILACS (1982 to July 2004); and conference proceedings of the Interscience Conference of Antimicrobial Agents and Chemotherapy (1995 to 2003).

25 Beta lactam antibiotic monotherapy versus beta lactam- aminoglycoside antibiotic combination therapy for sepsis.  SELECTION CRITERIA: We included randomized and quasi-randomized trials comparing any beta-lactam monotherapy to any combination of one beta-lactam and one aminoglycoside for sepsis.  DATA COLLECTION AND ANALYSIS: The primary outcome was all-cause fatality. Secondary outcomes included treatment failure, superinfections, colonization, and adverse events. Two authors independently collected data. We pooled relative risks (RR) with their 95% confidence intervals (CI) using the fixed effect model. We extracted outcomes by intention-to-treat analysis whenever possible.

26 Beta lactam antibiotic monotherapy versus beta lactam- aminoglycoside antibiotic combination therapy for sepsis.  MAIN RESULTS: We included 64 trials, randomizing 7586 patients. Twenty trials compared the same beta- lactam in both study arms, while the remaining compared different beta-lactams using a broader spectrum beta- lactam in the monotherapy arm. In studies comparing the same beta-lactam, we observed no difference between study groups with regard to all-cause fatality, RR 1.01 (95% CI 0.75-1.35) and clinical failure, RR 1.11 (95% CI 0.95-1.29). In studies comparing different beta-lactams, we observed an advantage to monotherapy: all cause fatality RR 0.85 (95% CI 0.71-1.01), clinical failure RR 0.77 (95% CI 0.69-0.86).

27 Beta lactam antibiotic monotherapy versus beta lactam- aminoglycoside antibiotic combination therapy for sepsis.  No significant disparities emerged from subgroup and sensitivity analyses, including the assessment of patients with Gram-negative and Pseudomonas aeruginosa infections. We detected no differences in the rate of resistance development. Adverse events rates did not differ significantly between the study groups overall, although nephrotoxicity was significantly more frequent with combination therapy, RR 0.30 (95% CI 0.23-0.39).

28 Beta lactam antibiotic monotherapy versus beta lactam- aminoglycoside antibiotic combination therapy for sepsis.  We found no heterogeneity for all comparisons. We included a small subset of studies addressing patients with Gram- positive infections, mainly endocarditis. We identified no difference between monotherapy and combination therapy in these studies.  CONCLUSIONS: The addition of an aminoglycoside to beta-lactams for sepsis should be discouraged. All-cause fatality rates are unchanged. Combination treatment carries a significant risk of nephrotoxicity.

29 Beta lactam monotherapy versus beta lactam-aminoglycoside combination therapy for sepsis in immunocompetent patients: systematic review and meta-analysis of randomised trials.  BMJ. 2004 Mar 20;328(7441):668. Paul M, Benuri-Silbiger I, Soares- Weiser K, Leibovici L.Paul MBenuri-Silbiger ISoares- Weiser KLeibovici L OBJECTIVE: To compare beta lactam monotherapy with beta lactam-aminoglycoside combination therapy for severe infections. DATA SOURCES: Medline, Embase, Lilacs, Cochrane Library, and conference proceedings, to 2003; references of included studies; contact with all authors. No restrictions, such as language, year of publication, or publication status. STUDY SELECTION: All randomised trials of beta lactam monotherapy compared with beta lactam-aminoglycoside combination therapy for patients without neutropenia who fulfilled criteria for sepsis.

30 Beta lactam monotherapy versus beta lactam-aminoglycoside combination therapy for sepsis in immunocompetent patients: DATA SELECTION: Two reviewers independently applied selection criteria, performed quality assessment, and extracted the data. The primary outcome assessed was all cause fatality by intention to treat. Relative risks were pooled with the random effect model (relative risk < 1 favours monotherapy). RESULTS: 64 trials with 7586 patients were included. There was no difference in all cause fatality (relative risk 0.90, 95% confidence interval 0.77 to 1.06). 12 studies compared the same beta lactam (1.02, 0.76 to 1.38), and 31 studies compared different beta lactams (0.85, 0.69 to 1.05). Clinical failure was more common with combination treatment overall (0.87, 0.78 to 0.97) and among studies comparing different beta lactams (0.76, 0.68 to 0.86).

31 Beta lactam monotherapy versus beta lactam-aminoglycoside combination therapy for sepsis in immunocompetent patients: There was no advantage to combination therapy among patients with Gram negative infections (1835 patients) or Pseudomonas aeruginosa infections (426 patients). There was no difference in the rate of development of resistance. Nephrotoxicity was significantly more common with combination therapy (0.36, 0.28 to 0.47). Heterogeneity was not significant for these comparisons. CONCLUSIONS: In the treatment of sepsis the addition of an aminoglycoside to beta lactams should be discouraged. Fatality remains unchanged, while the risk for adverse events is increased.

32 The role of aminoglycosides in combination with a beta-lactam for the treatment of bacterial endocarditis: a meta-analysis of comparative trials. Falagas ME, Matthaiou DK, Bliziotis IA. J Antimicrob Chemother. 2006 Apr;57(4):639-47. Falagas MEMatthaiou DKBliziotis IA  BACKGROUND: The addition of an aminoglycoside to a beta-lactam for the treatment of patients with infective endocarditis has been supported by data from laboratory and animal studies.  Purpose: review the evidence from the available comparative clinical trials regarding the role of aminoglycosides in combination with a beta-lactam for the treatment of bacterial endocarditis caused by Gram-positive cocci.  DATA SOURCES: The studies for our meta-analysis were retrieved from searches of the PubMed and Cochrane Central Register of Controlled Trials databases, as well as from the references cited in relevant articles. No limits were set regarding the language and date of publication of the studies.

33 Bacterial endocarditis: a meta-analysis of comparative trials BL alone vs BL +AG.  STUDY SELECTION: Included studies were prospective studies that provided comparative data regarding the effectiveness of the treatment and/or mortality in patients receiving monotherapy with a beta-lactam or beta- lactam/aminoglycoside combination therapy. DATA EXTRACTION: Two independent reviewers performed the literature search, study selection and extraction of data from relevant studies. DATA SYNTHESIS: No clinical trial comparing beta-lactam monotherapy with beta-lactam/aminoglycoside combination therapy for the treatment of enterococcal endocarditis was found.

34 Bacterial endocarditis: a meta-analysis of comparative trials BL alone vs BL +AG.  meta-analysis of five available comparative trials [four randomized controlled trials (RCTs) and one comparative prospective trial], which included 261 patients with bacterial endocarditis in native valves due to Staphylococcus aureus (four studies) or streptococci of the viridans group (one study).  There was no statistically significant difference between beta-lactam monotherapy and beta- lactam/aminoglycoside combination therapy regarding mortality [odds ratio (OR) = 0.59, 95% confidence interval (95% CI) = 0.21-1.66], treatment success (OR = 1.25, 95% CI = 0.49-3.05), treatment success without surgery (OR = 1.66, 95% CI = 0.64-4.30) or relapse of endocarditis (OR = 0.79, 95% CI = 0.15-4.29).

35 Bacterial endocarditis: a meta-analysis of comparative trials BL alone vs BL +AG..  Nephrotoxicity was less common in the beta-lactam monotherapy arm than in the beta-lactam/aminoglycoside combination therapy arm (OR = 0.38, 95% CI = 0.16- 0.88, P = 0.024).  No difference between the two treatment arms was found in subanalyses of the four studies that included only patients with staphylococcal infections in terms of mortality (OR = 0.69, 95% CI = 0.26-1.86, fixed effects model), treatment success (OR = 1.27, 95% CI = 0.47- 3.43, fixed effects model) or relapse (OR = 0.76, 95% CI = 0.12-4.92, fixed effects model). LIMITATIONS: The relatively small number of available comparative trials was the major limitation of this meta-analysis. 

36 Bacterial endocarditis: a meta-analysis of comparative trials BL alone vs BL +AG.  CONCLUSIONS: The limited evidence from the available prospective comparative studies does not offer support for the addition of an aminoglycoside to beta-lactam treatment of patients with endocarditis caused by Gram- positive cocci. A large multicentre RCT is necessary to reach a definitive conclusion on this issue.

37 Actualités (G Beaucaire)  Niveau de résistance après 30 ans d’utilisation  Dose unique journalière (DUJ)  Quelle posologie ?  Monitoring des concentrations sériques en cas de DUJ  Quelle posologie en cas d’insuffisance rénale ?  Quel aminoside choisir ?

38 % de sensibilité BGN (bactériémies)2005 ONERBA gentaamoxamoxiclava nalciprocefotaximeimipénème E. coli9648678398 K pneumonia e 98083809295 E cloacae9300698164 E aerogenes (Bact nosoco) 100 Amik 70 0057 47 Ps aeruginosa 70 Amik 90 6888 (cefta 77)

39 % sensibilité des staphylocoques bactériémies 2005 ONERBA gentaoxaFQ S aureus96 (92% pour SARM) 7471 (7% pour SARM)

40 DOSE UNIQUE JOURNALIERE DES AMINOSIDES  Rendue possible par les propriétés pharmacodynamiques des AG: ○ vitesse de bactéricidie fortement concentration - dépendante ○ EPA majeur, prolongé, concentration - dépendant ○ résistance adaptative les données toxicologiques  Bénéfice en terme d’efficacité et de tolérance difficile à démontrer par les essais cliniques

41 EFFICACITE CLINIQUE ET BACTERIOLOGIQUE DE LA DUJ p < 0.001 Marick et al, JAC, 1991,28,753-64 52/64 33/57 129/155 96/145 300 patients de réanimation; amikacine 15 ou 20 mg/kg/j après dose de charge de 20 ou 25 mg/kg % 57.8% 81.2% 66% 83% p < 0.005

42 ECHECS CLINIQUES DE LA DUJ p < 0.01 Marick et al, JAC, 1991,28,753-64 8/20 11/14 3/31 7/36 300 patients de réanimation; amikacine 15 ou 20 mg/kg/j après dose de charge de 20 ou 25 mg/kg % p < 0.05 7/17 1/21

43 DOSE UNIQUE JOURNALIERE EFFICACITE - TOLERANCE  9 meta-analyses publiées entre 1995 et 1997 Galloe AM Eur. J. Clin. Pharmacol. 1995;48,39-43 Blaser J Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 1995;14,1029-38 Hatala R Ann. Intern. Med. 1996;124,717-25 Barza M BMJ. 1996;312,338-45 Ferriols-Lisart R Am. J. Health Syst. Pharm. 1996;53,1141-50 Munckhof WJ J. Antimicrobial Chemother. 1996;37,645-63 Bailey TC Clinical Infect. Dis.1997;24,786-95 Ali MZ Clinical Infect. Dis. 1997;24,796-809 Hatala R Clinical Infect. Dis. 1997;24,810-5.

44 DOSE UNIQUE JOURNALIERE 9 META-ANALYSES  Mêmes publications sources (1966-1996)  Hétérogénéité des méthodologies utilisées Mode de recherche Critères d’inclusion et d’exclusion Nombre d’infections urinaires tolérées Présence ou non de patients immunodéprimés Nombre d’études et de patients finalement retenus Critères de toxicité retenus AG majoritairement analysés Outils statistiques d’évaluation utilisés  Conclusions parfois contradictoires

45 DOSE UNIQUE JOURNALIERE META-ANALYSES: RESULTATS (I)  Réponse clinique non évaluation : 1 réponse identique: 1 tendance non significative en faveur de la DUJ: 1 différence statistiquement significative en faveur de la DUJ ( 0.001 < p < 0.05 ): 6

46 DOSE UNIQUE JOURNALIERE META-ANALYSES: RESULTATS (II)  Réponse microbiologique non évaluation : 3 réponse identique: 3 tendance non significative en faveur de la DUJ: 2 différence statistiquement significative en faveur de la DUJ ( p < 0.01 ): 1

47 DOSE UNIQUE JOURNALIERE META-ANALYSES: RESULTATS (III)  Néphrotoxicité non évaluation : 0 réponse identique: 1 tendance non significative en faveur de la DUJ: 7 différence statistiquement significative en faveur de la DMJ ( p < 0.05 ): 1

48 DOSE UNIQUE JOURNALIERE META-ANALYSES: RESULTATS (IV)  Toxicité cochléaire (évaluation audiométrique) non évaluation : 0 réponse identique: 1 tendance non significative en faveur de la DUJ: 2 tendance non significative en faveur de la DMJ: 6

49 DOSE UNIQUE JOURNALIERE META-ANALYSES: CONCLUSIONS  Réponses clinique et microbiologique: Résultats très en faveur de la DUJ Aucune méta-analyse permet de soutenir le concept de la classique DMJ  Tolérance: Diminution vraisemblable de l’incidence de la néphrotoxicité avec la DUJ Pas d’influence de la DUJ sur la toxicité cochléaire ?  Absence d’informations: Mortalité Toxicité vestibulaire

50 CONCLUSION  Les aminosides utilisés en DUJ ont été suffisamment étudiés chez l’adulte (hors grossesse et endocardites).  La DUJ apparaît sûre et efficace, et si elle ne diminue pas la toxicité intrinsèque des AG, elle semble réduire le risque d’intolérance.  Dans ces conditions, il ne sert à rien d’attendre plus longtemps pour utiliser les AG en DUJ. David N. Gilbert. Editorial Response. Clinical Infectious Diseases 1997; 24:816-9

51 DOSE DE CHARGE ET OPTIMISATION DE LA POSOLOGIE  Données in vitro Rapport concentration/CMI > 10 prévient la recroissance de variants résistants de P. aeruginosa (Nilsson et al, JAC, 1987, 20, 255-9) Rapport pic de concentration/CMI > 8 prévient la recroissance de sous-populations résistantes, dans un modèle pharmacodynamique (Blaser et al, AAC, 1987, 31, 1054-60) Bactéricidie et EPA concentration - dépendant  Essais cliniques

52 Relation entre le rapport Pic Max/CMI et le taux de guérison clinique Taux de guérison clinique (%) Rapport Pic Max/CMI D’après Moore et al, JID, 1987, 155, 93-99

53 Relation entre le rapport Pic Max/CMI et le risque relatif de guérison clinique Risque relatif de guérison clinique (%) Pic Max/CMI D’après Moore et al, JID, 1987, 155, 93-99

54 DOSE DE CHARGE ET OPTIMISATION DE LA POSOLOGIE Evolution clinique et 1er pic sérique p < 0.05 Beaucaire et al, Réa Med Urg, 1991,7,352-8 n= 46 n= 7 n= 38 n= 0 91 patients de réanimation; amikacine 15 mg/kg/j (n)

55 DOSE DE CHARGE ET OPTIMISATION DE LA POSOLOGIE  En pratique A partir des données in vitro (concentrations critiques inférieures), et des données cliniques, les concentrations sériques en pic devraient être ○ > 24 (40) mg/l pour tobramycine, gentamicine, et nétilmicine ○ > 48 (80) mg/l pour amikacine, et isépamicine En fait, pour ces aminosides administrés en DUJ, et en présence d’une fonction rénale normale, les concentrations sériques en pic excèdent très rarement respectivement 15 et 40 mg/l

56 DOSE DE CHARGE ET OPTIMISATION DE LA POSOLOGIE  L’objectif est d’obtenir sans délai, donc dès la 1ère dose, un pic de concentration sérique élevé, garant de l’efficacité (bactéricidie, EPA prolongé)  Le pic de concentration sérique est directement proportionnel à la dose administrée inversement proportionnel au volume de distribution (Vd) de l’AG

57 DOSE DE CHARGE ET OPTIMISATION DE LA POSOLOGIE Patients adultes  G entamicine IV; dose journalière: 3 mg/kg; 3 injections/j  110 patients hospitalisés en chirurgie générale, réanimation et USI, urologie, chirurgie cardiovasculaire, obstétrique  Résultats Age (ans): 63 + 21 (18 - 96) Créatinine (mg/l): 1.0 + 0.4 (0.5 - 3.2) Vd (L/kg): 0.35 + 0.14 (0.16 - 1.05) Lackner et al, Pharmacotherapy, 1992, 12, 195-200

58 DOSE DE CHARGE ET OPTIMISATION DE LA POSOLOGIE Patients adultes de réanimation  Amikacine IV en DUJ à 15 mg/kg  Objectif de concentration en pic: > 40 mg/l  91 patients de réanimation (age 60.5 + 16.6 ans; SAPS I: 14.0 + 5.8)  Valeur moyenne du premier pic de concentration sérique (mg/l): 33.5 + 14.8 (8.7 - 110.0)  41 patients (45.1%) étaient sous dosés Beaucaire et al, Réa. Méd. Urg, 1991, 7, 352-8

59 DOSE DE CHARGE ET OPTIMISATION DE LA POSOLOGIE Patients adultes de réanimation Beaucaire et al, JAC, 1991 33.5 38.6 Cmax (mg/l) Amikacine

60 DOSE DE CHARGE ET OPTIMISATION DE LA POSOLOGIE Patients adultes (> 1 an) de réanimation  Dose de charge:20 mg/kg  Dose journalière:15 mg/kg  Vd:0.33 L/kg (0.17 - 0.61)  1er pic sérique:33.75 + 4.77 mg/L Marik et al, JAC, 1991, 27, Suppl.C, 81-9

61 DOSE DE CHARGE ET OPTIMISATION DE LA POSOLOGIE Hémopathies malignes  Réduction du pic de concentration sérique en fonction du Vd: Vd = 0.4 L/kg41% Vd = 0.67 L/kg63%  Doses initiales recommandées: gentamicine:6 à 7.5 mg/kg amikacine:22.5 à 30 mg/kg Zeitany et al, AAC, 1990, 34, 702-8

62 DOSE DE CHARGE ET OPTIMISATION DE LA POSOLOGIE Patients adultes granulopéniques Manny, 1986; Hary, 1988; Kaojarern, 1989; Zeitany, 1990 0.4 0.27 Vd (L/kg) Amikacine

63 SITUATIONS CLINIQUES ASSOCIEES A UNE AUGMENTATION DU VOLUME DE DISTRIBUTION ○ oedèmes localisés (ascites, épanchements pleuraux) ○ polytraumatisme ○ choc septique ou hémorragique ○ ventilation assistée ○ SDRA ○ Défaillance multiviscérale ○ mucoviscidose ○ hémopathies malignes ○ insuffisance cardiaque ○ brûlures étendues ○ consommation de drogue par voie IV ○ malnutrition ○...

64 DUREE DU TRAITEMENT PAR LES AG Pharmacodynamie  En terme de pharmacodynamie: bactéricidie concentration-dépendante EPA concentration-dépendant résistance adaptative  Un traitement par AG ne devrait nécessiter que 2 ou 3 doses journalières à posologie élevée.

65 LA RESISTANCE ADAPTATIVE Gilleland (1988-9), Daikos (1990-1), Barclay (1990), Gould (1991)  = effet 1ère dose, 1ère exposition  Elévation régulière de la CMI de la population bactérienne sous l’action de l’administration répétée d’AG  Phénomène réversible de diminution de perméabilité de la bactérie aux AG  Entraine une diminution de la bactéricidie et de la valeur de l’EPA

66 LA RESISTANCE ADAPTATIVE  AG et BGN  Décrite in vitro (statique et dynamique), in vivo  Phénomène PH et PO2 dépendant (trans- porteurs)  Durée: 8 - 24 h (liée à l’espèce bactérienne: P. aeruginosa > E. coli)

67 RESISTANCE ADAPTATIVE CMI; modèle statique in vitro tobramycine P. aeruginosa tobramycine P. aeruginosa D’après Karlowsky et al, JAC, 1994, 33, 937-42 CMI

68 RESISTANCE ADAPTATIVE Bactéricidie; modèle statique in vitro D’après Karlowsky et al, JAC, 1994, 33, 937-42 tobramycine P. aeruginosa log10 CFU/ml contact = 2h

69 RESISTANCE ADAPTATIVE EPA; modèle statique in vitro D’après Karlowsky et al, JAC, 1994, 33, 937-42 tobramycine P. aeruginosa minutes

70 RESISTANCE ADAPTATIVE Mucoviscidose D’après Barclay et al, JAC, 1996, 37, 1155-64 BACTERICIDIE (log10 CFU/ml) P. aeruginosa tobramycine 1 dose = 80 mg p < 0.05

71 DUREE DU TRAITEMENT PAR LES AG Toxicité rénale et auditive  En terme de toxicité rénale et auditive: Bertino et al. JID, 1993, 167, 173-9 Maller et al. JAC, 1993, 31, 939-48 Prins et al. JAC, 1994, 33, 823-35  Un traitement par AG ne devrait pas dépasser une durée de 6 à 7 jours.

72 DUREE DU TRAITEMENT PAR LES AG Néphrotoxicité  Maller et al., JAC, 1993, 31, 939-48 316 patients amikacine en DUJ/dosage conventionnel  la durée de traitement en DUJ apparaît comme un facteur de risque significatif de néphrotoxicité risque relatif = 3.6 (int. conf. 95%, 1.3 - 9.7) cut-off à 7 jours

73 DUREE DU TRAITEMENT PAR LES AG Toxicité rénale et auditive Prins et al, JAC, 1994, 33, 823-35 p < 0.01 p =0.07 NS jours 5.9 j 6.3 j

74 AMINOSIDES DES QUESTIONS ?  Quelle posologie ?  Quand doser / administration de l’AG ?  Quand doser le pic ?  Quand doser le creux ?  Peut on doser 24h/24h, 365jours/an ?  Y a t il urgence à doser ?  Y a t il des contre - indications à la DUJ ?  Comment faire en cas d’insuffisance rénale ?  Quel aminoside choisir ?

75 MONITORING DES CONCENTRATIONS SERIQUES * DUJ; FONCTION RENALE NORMALE DUJ (mg/kg) Pic** Vallée*** Amikacine 15 - 2540 - 60 < 2.5 Isepamicine Gentamicine4.5 - 715 - 25 < 0.5 Netilmicine 6 - 815 - 25 < 1 * mg/l ** 30 min après la fin d’une perfusion de 30 min *** immédiatement avant l’administration suivante

76 MONITORING DES POSOLOGIES DUJ; INSUFFISANCE RENALE  Insufisance rénale Cl. créatinine > 30 ml/mn ○ conserver dose unique standard, et espacer les administrations ○ surveiller la vallée; quand < 5 mg/l, nouvelle administration Cl. créatinine < ou = 30 ml/mn ○ réduire dose unique standard de moitié, et idem pour le reste ○ ou choisir un autre antibiotique  Hémodialyse ○ dose unique standard en fin de séance  Hémofiltration continue ○ 1ère dose unique standard ○ dosage à 18h; si concentrations sériques < 5mg/l, dose suivante environ 75% de la dose standard

77 QUEL AMINOSIDE CHOISIR ?  gentamicine infection communautaire, si nécessaire endocardite problème des SARM  amikacine et isepamicine infection nosocomiale ou BMR, quand nécessaire efficacité clinique comparable (AK BID = ISP OD) efficacité bactériologique comparable (AAC 6,, P. aeruginosa) tolérance rénale: ○ AK BID = ISP OD ○ AK BID > ISP BID argument économique

78 ACTUALITES  Formes liposomales en aerosols dans les infections chez les mucoviscidosiques  Difficultés à avoir de la nétromicine  Plus d’isépamicine…  Pas de nouvel AG en vue