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ALDOSTERONE 11/10/05 Bruno Fouqueray Service dExplorations Fonctionnelles Hôpital Tenon.

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1 ALDOSTERONE 11/10/05 Bruno Fouqueray Service dExplorations Fonctionnelles Hôpital Tenon

2 Données classiques sur laldostérone Laldostérone est une hormone dorigine surrénalienne Qui agit au niveau rénal Et a des effets sur lhoméostasie du Na + et du K +.

3 Données récentes sur laldostérone Laldostérone a une synthèse extra-surrénalienne (cœur et vaisseaux) Elle a des effets extra-rénaux (paracrines) Laldostérone a des effets génomiques et non génomiques avec des conséquences physiopathologiques importantes dans les maladies cardiovasculaires

4 Quelques dates 1563: Bartolomeo Eustacchio décrit la surrénale et ses 2 parties (cortex et médullaire) 1849: Addison décrit l insuffisance sécrétoire, syndrome léthal lié à la destruction des 2 surrénales 1932: Cushing décrit le syndrome d excès de glucocorticoïdes 1930: la DOC est considérée longtemps comme le « produit actif » 1930: Facteur hypophysaire de régulation 1937: différence entre glucocorticoïdes et minéralocorticoïdes 1940: mise sur le marché de produits à activité glucocorticoïdes avec effets minéralo: désoxycorticostérone et cortisone 1948: Deane démontre que lélectrocortine est produite par la zone glomérulée du cortex surrénalien après stimulation par un régime pauvre en NaCl et riche en K chez le rat

5 Quelques dates 1951: le SRA stimule directement lélectrocortine; effet augmenté par la restriction sodée 1953: Simpson et Tait cristallisent lélectrocortine: identification de laldostérone 1950: Facteur hypothalamique (CRF) 1955: Conn décrit le syndrome dhyperaldostéronisme primaire Synthèse du facteur hypophysaire : Leaf décrit un modèle détude de lactivité minéralocorticoïde: monocouche de cellules de vessie de crapaud et mesure des transports de Na et K en réponse à laldostérone et ses antagonistes Fin des années 60: les voies de biosynthèse sont établies Synthèse du facteur hypothalamique CRF 1981

6 Généralités 2 surrénales: au pôle supérieur des reins. Environ 4 g. 2-3 cm sur 4-6 cm Corticosurrénale provient du mésoderme: 90% de la masse Médullosurrénale provient de l ectoderme Les cellules migrent à la 5° semaine et sont en place à la 8° semaine, au dessus du rein. Naissance: –1) zone fœtale qui a déjà commencé à régresser et disparaît dans le courant de la première année –2) zone définitive qui ne sera complètement développée que vers 3 ans en ses 3 couches et augmentera en taille jusqu à l âge adulte (glomérulée, réticulée, fasciculée) La taille du cortex dépend de la stimulation par l ACTH Le volume de la glomérulée (15% du cortex) dépend de l angio II et du K +

7 La surrénale

8 Principaux stéroïdes ayant une activité minéralocorticoïde DOC: 11 deoxycorticostérone, Naturel, précurseur de l aldo 21-hydroxypregn 4-ène-3, 20 dione CORTICOSTERONE: précurseur immédiat de laldo, Naturel, 11, 21-dihydroxypregn 4-ène-3, 20 dione TETRAHYDROALDOSTERONE, Naturel, métabolite de l aldo, 3, 11, 21-trihydroxy 20-oxo 5 pregnane-18 al 17-HYDROXYPROGESTERONE, Naturel, précurseur du cortisol 17 -hydroxypregn-4ène-3, 20 dione FLUDROCORTISONE, Synthèse (9 Fluorocortisol) CORTISOL, Naturel, trihydroxypregn-4ène 3, 20 dione

9 Structure Aldostérone: 11, 21-dihydroxy-3, 20-dione oxo pregn 4 ène 18 al Les stéroïdes de synthèse sont identifiés par leur nomenclature mais ils ont aussi des noms « courants »

10 Synthèse Dérivé du CHOLESTEROL PREGNENOLONE 17 Hydroxypregnenolone 17 OH Progesterone 18 HYDROXYCORTICOSTERONE PROGESTERONE 11-DEOXYCORTICOSTERONE (DOC) CORTICOSTERONE (composé B) 16 OH-Pro ALDOSTERONE Cholestérol: synthétisé dans les cellules surrénaliennes Prélevé à partir des LDL ou des HDL Foie 80% Esters de cholestérol intra-cellulaires

11 Synthèse Mécanisme: si LDL, synthèse de novo et utilisation de HDL. Les LDL viennent des récepteurs de surface. Les complexes se regroupent, passent dans les cellules sous forme de vésicules et fusionnent avec des lysosomes qui contiennent des enzymes de dégradation et relarguent le cholestérol. Activation par lACTH qui augmente –la libération du cholestérol estérifié –La synthèse de novo –La captation des LDL par laugmentation des sites récepteurs membranaires

12 Synthèse Le Cholestérol est alors converti en Pregnénolone qui est le précurseur de toutes les hormones stéroïdiennes des vertébrés. Lieu: mitochondrie –1ère étape: soustraction de la chaîne latérale du cholestérol et nécessité de NADH, O 2 et cytochrome P450 –Importance: étape limitante dans la synthèse des stéroïdes, déterminée par la quantité de cholestérol liée au cytochrome P450 et contrôlée par lACTH, langio II et le K + La Pregnénolone est modifiée dans la glomérulée et la fasciculée. Lieu: reticulum endoplasmique. Chimie: modification des doubles liaisons 4-5. –Pregnénolone Progestérone DOC

13 Synthèse Aldostérone est dérivée de la Progestérone via –DOC –Corticostérone –18 hydroxycorticostérone Possible uniquement dans la zone glomérulée qui contient seule la 18-hydroxystéroïde deshydrogénase qui est responsable de la fonction aldéhyde en C18 et contrôlée par le SRA et le K + La DOC peut être synthétisée dans toutes les zones de la cortico- surrénale et en majeure partie dans la zone fasciculée. Des modifications en C18 et C19 aboutissent à des composés à activité minéralocorticoïde fabriqués aussi bien dans la glomérulée que dans la fasciculée.

14 Synthèse – Résumé 2 points importants Cholestérol Pregnénolone = PRECOCE –A partir de LDL; si : synthèse de novo (utilisation de HDL) peu importante. Activée par ACTH +++, libération desters de cholestérol, synthèse de novo, captation du HDL par récepteurs membranaires dont le nombre augmente. –Soustraction de la chaîne latérale après liaison au cytochrome P450, activée par lACTH, langio II et le K + dans les mitochondries de la glomérulée et de la fasciculée. DOC – Corticostérone 18 OH Corticostérone Aldostérone –Dans la glomérulée seulement ; DOC synthétisée partout, activée par SRA et K + = TARDIF

15 Régulation de la synthèse La production daldostérone est essentiellement sous la dépendance: –Du système rénine-angiotensine –De la concentration en potassium Et plus accessoirement –De lACTH –De la sérotonine Certaines étapes de la synthèse, en particulier la synthèse de DOC (dans les 3 zones) sont sous la dépendance de lACTH et lactivité sexerce sur la fasciculée Les composés en C18 qui proviennent de la glomérulée (18-OH- Cortisol, 18-OH-Corticostérone, 18-oxo-Cortisol) sont sous la dépendance du SRA et de la kaliémie dont leffet sexerce aussi à la phase initiale de la synthèse dans la glomérulée

16 Régulation de la synthèse: angiotensine II ANGIOTENSINE II –SRA –Sécrétion de rénine: Na, Pression artériole afférente, stimulation adrénergique –Rénine + angiotensinogène Angio I + enzyme de conversion – Angiotensine II + peptidases Angiotensine III A II et A III: même activité et même ½ vie Concentrations différentes (AII 20 fois supérieures à celles dAIII) Stimulent à la fois les stades Précoce et Tardif de la synthèse Mode daction: Angiotensine II se lie aux récepteurs de surface des cellules de la zone glomérulée avec une affinité denviron 0.5 nM, le nombre de ces récepteurs augmentant avec la stimulation par langiotensine II et la kaliémie. Lhypokaliémie diminue la concentration des récepteurs

17 LA LIAISON HORMONE-RECEPTEUR: Ne stimule pas ladénylate cyclase Augmente lhydrolyse du phosphatidylinositol et entraîne la mobilisation du calcium intra et extracellulaire et la stimulation de la PKC Ce qui entraîne le clivage de la chaîne latérale du cholestérol et active les autres étapes de la stéroïdogenèse (idem ACTH) en particulier la liaison au cytochrome P450. Donc, par une action différente, lAII arrive au même résultat que lACTH: la liaison au cytochrome P450. Effet trophique de lAII sur la glomérulée

18 Régulation de la synthèse: K + Laugmentation de la concentration de potassium stimule la production daldostérone et inversement quand la kaliémie baisse il y a diminution de la production daldostérone Delta 0.1 mEq/l modifie le taux de sécrétion indépendamment du contenu en Na et de lAII; Importance chez lhomme anéphrique Comme avec lAII, lexposition prolongée au K + a un effet trophique sur la glomérulée et entraîne une sensibilité accrue au K +. Pas deffet sur la fasciculée et la production de cortisol Charge en K + diminue la production de rénine Déplétion en K + augmente la production de rénine Les effets sur la sécrétion de rénine sont inverses de ceux sur laldostérone qui prévalent toujours

19 Régulation de la synthèse: K + Stimule à la fois le stade PRECOCE (Cholestérol---- Pregnénolone) et TARDIF (Corticostérone---- Aldostérone) in vivo chez lanimal et in vitro sur des cellules en culture danimaux soumis à une surcharge chronique en K +. Lhypokaliémie augmente le rapport 18-OH-cortisol/Aldo (témoin de la diminution de synthèse). Mode daction probable: dépolarisation de la membrane cellulaire entraîne augmentation de la captation du Ca extracellulaire et de lhydrolyse des phosphoinositides avec mobilisation accrue du Ca intracellulaire et activation de la PKC et clivage de la chaîne latérale du cholestérol et fixation au cytochrome P450. Donc, actions de AII et K + semblables dans la séquence des effets et différentes dans la première étape de la régulation –K + augmente la captation du Ca et diminue la synthèse dacide phosphatidique –AII augmente lhydrolyse du phosphatidylinositol

20 Régulation de la synthèse: ACTH Effet réel: si administration, augmentation transitoire de la libération daldostérone Mais lhypophysectomie na aucun effet immédiat Ladministration continue dACTH chez le chien entraîne une diminution de la taille de la glomérulée et de sa réponse à lACTH et à langiotensine II Le stress augmente lACTH et laldo, phénomène supprimé par lhypophysectomie. Mécanisme: lACTH stimule la conversion cholestérol– pregnénolone ainsi que les stades plus tardifs en augmentant la liaison du cholestérol au cytochrome P450. Mode daction: récepteur membranaire et activation de ladénylate cyclase et de la PKA. A ce point, laction sur le cholestérol est la même quavec tous les stimuli de la synthèse des stéroïdes

21 Régulation de la synthèse: autres facteurs Inhibiteurs: ANP, somatostatine, dopamine, ouabaïne, androgènes, glucocorticoïdes Activateurs; MSH, prolactine, vasopressine, H +, NH4 +, sérotonine, histamine Déplétion sodée: leffet du Na est-il direct ou via langio II? La synthèse daldostérone induite par langio II est modulée par lapport sodé. Un régime riche en Na inhibe la réponse aldo à de faibles doses dangio II perfusée, comparée à un régime pauvre en Na. Leffet dun régime pauvre en Na peut être reproduit par ladministration exogène de rénine et dangio II. Le blocage du SRA abolit leffet stimulant du régime pauvre en Na. La restriction sodée et la surcharge en K stimulent lactivité de laldostérone synthase (étape tardive).

22 Devenir de laldostérone Production: jugée sur les urines de 24 heures où on dose le 18-glycuronide. Par acidification, il libère laldostérone libre qui est mesurée par RIA UV aldo: 5-15 g/24 h Production: 100 à 200 g/24h, volume de distribution 40% Poids Corporel Concentration plasmatique mesurée sur sang hépariné ou EDTA après extraction et séparation par chromatographie puis dosée par RIA. Normale de 40 à 120 pg/ml en position couché Production influencée par la balance K + et le régime sodé Concentration influencée par la production, la dégradation hépatique et l excrétion

23 Rythme de sécrétion Max: 0 à 8h30 Min: 16h30 à 23h Modifications de la sécrétion Tout ce qui affecte le SRA, le K +, la concentration d ACTH quelle que soit l heure –Déplétion sodée, DEC –Position debout –l occlusion carotidienne –l exercice physique –constriction de la veine cave

24 Modifications de la sécrétion Toute stimulation du SRA entraîne une stimulation de la sécrétion d aldostérone Lhyperkaliémie et laugmentation de l ACTH stimulent l aldo A l inverse: l hypokaliémie, la charge en sel et l insuffisance hypophysaire prolongée inhibent la sécrétion d aldostérone

25 Dégradation de l aldostérone RAPIDE: 1/2 vie: 15 min max; clearance métabolique = 1.5 l/min. Epuration hépatique presque totale en 1 passage. Clearance métabolique sensiblement égale au débit plasmatique hépatique environ 0.5% libre dans l urine 35% excrétés comme glycuronide de tétrahydroaldostérone, soluble 20% comme glycuronide du composé en 18: « acide-labile conjugué » ou « 3-oxo-conjugué » L aldostéronurie mesure les 3 composés Augmente la clearance métabolique: hyper T3, augmentation du flux hépatique Diminue la clearance métabolique: hypo T3, pathologies diminuant le flux sanguin hépatique

26 Etat de l aldostérone dans la circulation Pas de protéine vectrice spécifique connue pour lier spécifiquement l hormone avec une haute affinité Aldo faiblement associée aux protéines plasmatiques: albumine 60% et CBG 20% ainsi qu aux GR La forme libre est active mais la liaison est faible; dissociation rapide et disponibilité immédiate dans les tissus cibles La liaison à la CBG est dautant plus grande que le cortisol est bas et est solide (résiste à la traversée hépatique et diminue la clearance métabolique de l hormone)

27 Action physiologique des Minéralocorticoïdes Régulation de la balance Na + K + H + Tissus cibles: rein, intestin, Glandes salivaires et sudoripares, cœur, endothélium vasculaire et cerveau REIN: le + important CN « connecting tubule » tube distal CLC collecteur cortical CLM collecteur médullaire Effet permissif sur la réabsorption deau due à l ADH dans le collecteur cortical

28 Structure générale des épithéliums transportant des électrolytes 1 seule couche cellulaire Jonctions serrées transports paracellulaires et transports transcellulaires Transport transépithélial VECTORIEL

29 Action physiologique des minéralocorticoïdes Insuffisance en aldo: réabsorption Na + UNa + Déshydratation extracellulaire, Hyperkaliémie Acidose métabolique Excès d aldo : sécrétion K + et H + UK + Volume extracellulaire Hypokaliémie Tendance à l alcalose

30 Réabsorption du Sodium Seulement une faible partie du Na + filtré est réabsorbée sous l effet de l aldo dans le distal, mais importance capitale. La diminution du Na + excrété ne s observe que si la charge en Na + est faible car l augmentation de la réabsorption est négligeable comparée à la quantité de Na + perfusant le collecteur quand le débit de Na + est important. L augmentation du Na + retenu est limitée si le rein et le cœur sont normaux en raison du phénomène d »échappement ». Le rein diminuant la réabsorption du Na + filtré: apport Na + = excrétion Na + Si oedèmes, I. cardiaque, cirrhose, d néphrotique, pas de réponse normale et pas déchappement. Lhyperaldostéronisme secondaire augmente la rétention sodée: augmentation du VEC et oedèmes

31 Réabsorption du Sodium Le Phénomène d Echappement: ANF stimulé par l expansion du VEC et augmente la diurèse sodée Augmentation du débit cardiaque: FSR DFG – charge Na + filtré – excrétion sodée Réabsorption proximale de Na + par augmentation de la pression interstitielle et diminution de la capacité tubulaire de réabsorption du Na + Stimulation de la synthèse de Prostaglandines et de la Kallicréine qui ont un effet natriurétique

32 Excrétion d H + La baisse du pH urinaire est indépendante du Na + et du K +. Elle entraîne une augmentation du gradient de pH entre la lumière tubulaire et le sang. Une partie du Na + réabsorbé est échangée contre H +, ce qui accélère la fuite d H +. Entrée de H + dans les cellules contre le K + perdu dans les urines La déplétion en K + accroît l excrétion d H + en augmentant la production de NH 3 et en diminuant l échange Na + -K + au bénéfice de Na + -H +. L alcalose est masquée par la diminution de la réabsorption proximale des HCO 3 - en raison de l expansion volémique. A l inverse, dans l insuffisance en aldo, il y a une augmentation de la réabsorption proximale d HCO 3 -, une augmentation du pH urinaire et une baisse de l AT et du NH 3 ACIDOSE

33 Sécrétion de Potassium Elle dépend largement de l apport en Na + MAIS n est pas couplée avec la réabsorption de Na + La réabsorption de Na + augmente la DDP entre la lumière et le liquide péritubulaire diffusion passive de K + vers la lumière tubulaire électronégative. Si Na + diminue, Na + distal diminue ++, pas d électronégativité luminale et pas de sécrétion de K +

34 Ca ++ et Mg ++ : leur excrétion est influencée par les minéralocorticoïdes. Elle est augmentée dans l excès d aldo vraisemblablement par réduction de la réabsorption proximale par expansion du Volume ExtraCellulaire. Ils n affectent pas de façon notable directement: –l excrétion de l eau –le DFG et le FPR –la production de rénine Tissus extra-rénaux: les actions sont identiques. Importance pour le colon chez le sujet anéphrique dans la lutte contre l hyperkaliémie

35 Régulation de la perméabilité au Na + de la membrane apicale –Canal sodique: conductance faible, interaction avec lamiloride –Aldo active les canaux conductifs par (i) accroissement de la synthèse, (ii) activation de canaux inactifs, (iii) augmentation de la durée douverture –Identification – caractérisation du canal sodique: PM > 700 kDa avec 6 sous-unités. Lune de 150 kDa est le récepteur de lamiloride Régulation de la perméabilité au Na + de la membrane basolatérale –Pompe Na-K ATPase: couple lénergie libre contenue dans ATP à la translocation de Na + et K + à travers la membrane. –Aldo augmente lactivité de la pompe.

36 Transport du K + : –En partie via la pompe Na + /K + dans les cellules principales; entrée 3K + /sortie 2Na + et canaux K + à la membrane luminale et baso-latérale. La sortie est liée à la concentration intra- cellulaire donc à lactivité Na-K ATPase –Action de lAldo 1) augmente lentrée de Na et la sortie de K + par les canaux K + 2) stimule la Na-K ATPase et 3) accroît la conductance luminale au K + Transport dH + : –Stimule la génération du tampon NH 3 –Accroît la sécrétion de H + par les cellules intercalaires de type A qui contiennent une H + ATPase luminale –Lié à lactivité des cellules principales qui crée le delta électrique favorable

37 Mécanisme cellulaire Récepteur cytosolique de laldostérone: présent dans tous les tissus cibles. In vivo, identique à celui des glucocorticoïdes mais affinité supérieure pour laldostérone et la DOC à celle des glucocorticoïdes. Localisé dans le collecteur cortical et médullaire (Kd 0.5 nM et 50 nM) Stéroïde entre dans la cellule et se lie à son récepteur spécifique puis le complexe migre vers le noyau où il se lie à la chromatine et entraîne laugmentation ou la diminution de la transcription de gènes. Laldostérone exerce sa réponse par lintermédiaire de protéines synthétisées par les ARNm régulés par les minéralocorticoïdes A noter que les cellules cibles rénales possèdent des récepteurs glucocorticoïdes et les concentrations en cortisol sont 100 fois supérieures à celles daldostérone.

38 Récepteur des stéroïdes

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40 Cellules du canal collecteur A A ARA N ATP 1 2 3

41 Agonistes et antagonistes Nombreux stéroïdes naturels ont une activité agoniste: Corticostérone et DOC Stéroïdes synthétiques: 9 Fluorocortisol = thérapeutique de remplacement de laldostérone et de la DOC. Antagonistes: composés naturels: Progestérone. Quand les concentrations plasmatiques sont élevées: antagoniste. Agonistes non stéroïdes: –Réglisse (boissons anisées sans alcool, antésite, coco) et Carbenoxolone = acide glycyrrhizique = inhibiteur de la 11 hydroxystéroïde déshydrogénase Antagoniste non stéroïdien: spironolactone: bloque synthèse en 11 et inhibiteur compétitif de laldostérone sur son récepteur

42 Interactions entre Aldostérone et dautres hormones ADH: – activité des canaux sodiques apicaux –Aide au recrutement de canaux pré-existant dans un pool sub-apical; mécanisme inconnu ANP: –Inhibe la sécrétion de rénine –Inhibe la synthèse daldostérone directement –Intervient dans le phénomène déchappement –Même site daction T3: –Inhibe la réponse tardive à lAldostérone –Altère les propriétés de la membrane luminale

43 Insuffisance en aldostérone réabsorption distale du Na + : VEC réabsorption du K + : hyperkaliémie réabsorption du H + : acidose Soit isolée soit associée à une baisse du cortisol (Addison, insuffisance hypophysaire, blocs enzymatiques). Il sagit soit dun défaut de synthèse ou de réponse à la stimulation en particulier après intervention pour hyperaldostéronisme ou déficit en K + Hyporénine-hypoaldo: hyperkaliémie + acidose métabolique. TT 9 + furosémide.

44 Excès daldostérone réabsorption du Na + filtré VEC excrétion du K + : hypokaliémie excrétion des H + : alcalose Hyperaldostéronisme primaire (Syndrome de Conn). Phénomène déchappement au Na + HTA Hyperaldostéronisme secondaire. Pas de phénomène déchappement. –Pas dHTA: toutes les causes de diminution du VEC: vomissements, diurétiques, diarrhées, laxatifs, régime désodé. Normalisation de la kaliémie si VEC normal –Avec HTA: VEC normal ou diminué Mais angiographie et hyperrénine-hyperaldo. IEC.

45 Effets non épithéliaux de laldostérone Jusquaux années 90, laldostérone a une cible: le rein 1950: selye et coll.: laldo est à lorigine de processus inflammatoires, synthèse de collagène, fibrose et nécrose 1998: mise en évidence dune synthèse extra-surrénalienne de stéroïdes: cerveau, cœur, vaisseaux avec actions autocrines- paracrines (présencedARNm daldo synthase et du récepteur MR. Dans le cœur, synthèse induite par langio II et les variations dapport Na et K Chez le rat: synthèse daldo en post-IDM avec lésions de fibrose périvasculaire et cardiaque. Lexcès chronique daldo avec apport sodé augmenté entraîne une fibrose cardiaque. De plus, la spironolactone protège de la fibrose cardiaque des rats uninéphrectomisés recevant un régime riche en NaCl Chez lhomme: HVG et hyperaldo I; activation chronique du SRA dans linsuffisance cardiaque et amélioration du pronostic par IEC et ARA2; études RALES et EPHESUS

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49 Points importants (1) Effecteur du SRA impliqué dans lhoméostasie potassique et sodique et en physiopathologie (HTA, insuffisance cardiaque et hépatique, maladie rénale chronique) Site de sécrétion: glomérulée surrénalienne Cholestérol plasmatique: point de départ de la cascade de biosynthèse Laldostérone circule sous forme libre K +, angiotensine II et ACTH: 3 principaux facteurs régulant la sécrétion. ANF, inhibiteur de la sécrétion Action minéralocorticoïde sur les tubules distal et collecteur du néphron (cellules principales et intercalaires) Excrétion de K + contre réabsorption de Na +

50 Points importants (2) Le phénomène déchappement rénal aux minéralocorticoïdes Transfert passif de Cl - et sécrétion dH + Actions du couple aldo-récepteur: synthèse de la SGK, augmentation du Na + intracellulaire et de lactivité de la Na-K ATPase Spécificité daction liée à la présence de la 11- -OH-SD Synthèse extra-surrénalienne (cœur et vaisseaux) et actions extra-rénales Implications de linhibition spécifique de laction de laldostérone dans le traitement de linsuffisance cardiaque et de la maladie rénale chronique

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