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Les défenses pulmonaires antiaspergillaires Dominique Israël-Biet Service de Pneumologie Hôpital Européen Georges Pompidou.

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1 Les défenses pulmonaires antiaspergillaires Dominique Israël-Biet Service de Pneumologie Hôpital Européen Georges Pompidou

2 INTRODUCTION Poumon = plus grande surface épithéliale en contact avec lextérieur.Poumon = plus grande surface épithéliale en contact avec lextérieur. Voie d entrée majoriaire des pathogènes dans le poumon: inhalation. Plus rarement : voie sanguine.Voie d entrée majoriaire des pathogènes dans le poumon: inhalation. Plus rarement : voie sanguine. Système de défense très élaboré pour assurer la stérilité des voies aériennes.Système de défense très élaboré pour assurer la stérilité des voies aériennes.

3 Repose sur les fonctions conjointes de 2 types dimmunité: innée et acquise. Le recrutement et l activation de cellules inflammatoires implique l expression orchestrée de molécules d adhésion, la production de médiateurs inflammatoires, mais aussi l activation de systèmes régulateurs antiinflammatoires.

4 Objectifs :Objectifs : –empêcher la colonisation des voies respiratoires, voire élimination des pathogènes –protéger les structures pulmonaires des médiateurs aux effets délétères

5 Immunité innée : les barrières naturelles Mucus : piège les particules, puis clearance mucociliaireMucus : piège les particules, puis clearance mucociliaire Défensines :Défensines : –Sécrétion par cellules épithéliales et PN –Formation de pores dans les membranes biologiques –Plusieurs types, dexpression constitutive et/ou stimulable +++

6 Collectines : Surfactant A et DCollectines : Surfactant A et D –Sécrétion par les pneumocytes II –Liaison aux pathogènes : diminution de leur virulence, augmentation de leur phagocytose et de leur killing

7 Aspergillus : rôle du surfactant Agglutination des conidies et diminution de leur infectivitéAgglutination des conidies et diminution de leur infectivité Facilitation de leur phagocytoseFacilitation de leur phagocytose Augmentation du stress oxydatif des phagocytesAugmentation du stress oxydatif des phagocytes Augmentation du killing du champignonAugmentation du killing du champignon Immunol Rev 2000; 173:66.Immunol Rev 2000; 173:66.

8 Immunité innée : les cellules phagocytaires Polynucléaires neutrophiles (PN) et macrophagesPolynucléaires neutrophiles (PN) et macrophages –Récepteurs pour carbohydrates, anticorps, complément –Rôle de lopsonisation –Assurent le killing des pathogènes (anions superoxydes, radicaux OH-, NO, lysozyme)

9 Aspergillus : rôle des PN Souris transgéniques (surexpression pulmonaire exclusive) pour KC exposées à A. fumigatus vs type sauvage :Souris transgéniques (surexpression pulmonaire exclusive) pour KC exposées à A. fumigatus vs type sauvage : –Pic de PN plus précoce et plus élevé –Expression pulmonaire accrue d IL-12 et dIFN –Expression pulmonaire accrue d IL-12 et dIFN –Charge fongique locale diminuée de 74% –Survie 3 fois plus longue Am J Respir Crit Care Med 2002; 166:1263Am J Respir Crit Care Med 2002; 166:1263

10 Aspergillus : macrophages et oxydants Souris invalidées pour la NADPH oxydase : pas de killing d A. fumigatusSouris invalidées pour la NADPH oxydase : pas de killing d A. fumigatus Inhibiteurs de la NADPH oxydase : diminution du killing, sans diminution de la phagocytose.Inhibiteurs de la NADPH oxydase : diminution du killing, sans diminution de la phagocytose. Corticoïdes :Corticoïdes : –inhibent la production de réactifs oxydants et le killing des conidies. –Favorisent le développement d API chez la souris. Infect Immun 2003; 71:3034.

11 Les Toll-like récepteurs (TLR) Permettent la reconnaissance de structures hautement conservées sur les pathogènes.Permettent la reconnaissance de structures hautement conservées sur les pathogènes. Liaison microbe-TLR entraîne soit une réponse inflammatoire et élimination du pathogène, soit le développement de réponses immunes adaptatives.Liaison microbe-TLR entraîne soit une réponse inflammatoire et élimination du pathogène, soit le développement de réponses immunes adaptatives. 10 membres de la famille des TLR décrits chez l homme, dont certains, présents sur macrophages et cellules dendritiques, jouent un rôle dans l immunité antifongique.10 membres de la famille des TLR décrits chez l homme, dont certains, présents sur macrophages et cellules dendritiques, jouent un rôle dans l immunité antifongique.

12 Aspergillus et TLR Souris TLR2-/- : diminution de TNF après stimulation de Mac par Aspergillus.Souris TLR2-/- : diminution de TNF après stimulation de Mac par Aspergillus. Asp. stimule NFk-B dans lignée humaine HEK293 uniquement si transfectée par TLR2. Activité nettement accrue si co-transfection par CD14.Asp. stimule NFk-B dans lignée humaine HEK293 uniquement si transfectée par TLR2. Activité nettement accrue si co-transfection par CD14. CCL : signalisation optimale par Aspergillus requiert TLR2 chez la souris et chez l homme.CCL : signalisation optimale par Aspergillus requiert TLR2 chez la souris et chez l homme. J Biol Chem 2002; 277:39320

13 Immunité innée : les cellules dendritiques Reconnaissent des motifs antigéniques (mannose)Reconnaissent des motifs antigéniques (mannose) Processing des antigènes et présentation aux cellules TProcessing des antigènes et présentation aux cellules T Expression des molécules de costimulationExpression des molécules de costimulation

14 Aspergillus et cellules dendritiques (1) Récepteurs et mécanismes de phagocytose distincts pour conidies et hyphesRécepteurs et mécanismes de phagocytose distincts pour conidies et hyphes Réponses cytokiniques différentesRéponses cytokiniques différentes –Conidies : IL-12 –Hyphes : IL-4, IL-10 Maturation fonctionnelle dans les ganglionsMaturation fonctionnelle dans les ganglions Induction dune activation sélective Th des T CD4+.Induction dune activation sélective Th des T CD4+. CD = sentinelles de limmunité innée et initiatrices de la différentiation fonctionnelle des T (J Immunol 2002; 168:1362).CD = sentinelles de limmunité innée et initiatrices de la différentiation fonctionnelle des T (J Immunol 2002; 168:1362).

15 Aspergillus et cellules dendritiques (2) CD normales incubées en présence d'A. fumigatus tué sactivent et accroissentCD normales incubées en présence d'A. fumigatus tué sactivent et accroissent –expression HLA-DR, CD80/CD86 –production d'IL-12 –prolifération lymphocytaire autologue CD prélevées avant greffe de moëlle et réinjectées : restauration partielle des réponses antifongiques des T autologues prélevés 1 mois post-greffe ( Bone Marrow Transplantation 2001; 27:647).CD prélevées avant greffe de moëlle et réinjectées : restauration partielle des réponses antifongiques des T autologues prélevés 1 mois post-greffe ( Bone Marrow Transplantation 2001; 27:647).

16 Immunité innée : les médiateurs solubles Complément (opsonisation, chémoattraction, perforation des membranes)Complément (opsonisation, chémoattraction, perforation des membranes) CytokinesCytokines –IL-6, TNF, –C-X-C chémokines (IL-8), –GM-CSF, M-CSF

17 Rôle crucial des CK dans les défenses anti- aspergillaires : effet direct sur croissance du champignon (TNF ) et sur la modulation de la différentiation des lymphocytes intra-pulmonairesRôle crucial des CK dans les défenses anti- aspergillaires : effet direct sur croissance du champignon (TNF ) et sur la modulation de la différentiation des lymphocytes intra-pulmonaires Rôle du GM-CSF : promotion de la résistance aux conidies en permettant le maintien d'une réponse inflammatoire (J Infect Dis 2003; 187:705)Rôle du GM-CSF : promotion de la résistance aux conidies en permettant le maintien d'une réponse inflammatoire (J Infect Dis 2003; 187:705) Rôle du M-CSF : administration prophylactique chez le lapin augmente la survie et décroît les lésions pulmonaires (Cytokine 2001; 15:87)Rôle du M-CSF : administration prophylactique chez le lapin augmente la survie et décroît les lésions pulmonaires (Cytokine 2001; 15:87)

18 Immunité acquise : les lymphocytes T CD8 : cytotoxiquesCD8 : cytotoxiques CD4 : inducteurs de l'immunitéCD4 : inducteurs de l'immunité –Th1 : IL-2 et IFN. Pas IL-4, -5 -6, -10. Active la bactéricidie des phagocytesActive la bactéricidie des phagocytes –Th2 : IL-4, -5, -6, et -10. Pas IL-2 ni IFN. Inhibe la bactéricidie.Inhibe la bactéricidie. Inhibe Th1Inhibe Th1

19 Aspergillus et cytokines Résistance associée àRésistance associée à – immunité innée intacte –TNF, IL-18, IL-12 –lymphocytes environnants produisant activement IFN et IL-2 Susceptibilité associée àSusceptibilité associée à –perte de l'immunité innée –IL-4, IL-10 Infect Immun 2001; 69:1554

20 Aspergillus : modèle vaccinal murin Souris immunocompétente traitée avec filtrat de culture dAsp. : développement dune forte réponse Th1 protectrice. Transfert de protection vers hôte naïf par T CD4+ (IL-2 + et IFN +)Souris immunocompétente traitée avec filtrat de culture dAsp. : développement dune forte réponse Th1 protectrice. Transfert de protection vers hôte naïf par T CD4+ (IL-2 + et IFN +) Souris immunodéficiente : pas de réponse Th1Souris immunodéficiente : pas de réponse Th1 Ag purifié Asp f2 : réponse Th2Ag purifié Asp f2 : réponse Th2 Possibilités vaccinales avec Ag relevant ? (J Immunol 2000; 165:381)Possibilités vaccinales avec Ag relevant ? (J Immunol 2000; 165:381)

21 CONCLUSION (1) Défenses pulmonaires antifongiques dépendent d'une immunité innée intacte et de la capacité à monter une immunité acquise efficace pour renforcer le killing des pathogènes.Défenses pulmonaires antifongiques dépendent d'une immunité innée intacte et de la capacité à monter une immunité acquise efficace pour renforcer le killing des pathogènes. Rôle crucial des médiateurs solubles (nature, quantité, dynamique de production, équilibre).Rôle crucial des médiateurs solubles (nature, quantité, dynamique de production, équilibre).

22 Utilisation potentielle en thérapeutique humaineUtilisation potentielle en thérapeutique humaine –dimmunothérapie utilisant ces médiateurs (IFN, IL-12, anti-IL-4) –de thérapie cellulaire utilisant des CD pulsées avec des Ag fongiques Synergie puissante de l'immunothérapie et des drogues antifongiques dans les essais animaux.Synergie puissante de l'immunothérapie et des drogues antifongiques dans les essais animaux. CONCLUSION (2)

23 CONCLUSION (3) Meilleure connaissance des mécanismes élémentaires de défense du poumon peut constituer la base de réflexions dordre thérapeutique dans les infections fongiques pulmonaires.Meilleure connaissance des mécanismes élémentaires de défense du poumon peut constituer la base de réflexions dordre thérapeutique dans les infections fongiques pulmonaires.


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