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Aspects clinico-biologiques des MAI au cours de la grossesse Pôle de Médecine Interne, Centre de référence pour les vascularites nécrosantes et la sclérodermie.

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2 Aspects clinico-biologiques des MAI au cours de la grossesse Pôle de Médecine Interne, Centre de référence pour les vascularites nécrosantes et la sclérodermie systémique, hôpital Cochin, Assistance publique-Hôpitaux de Paris, Paris Université Paris Descartes, Inserm U1016, Institut Cochin, Paris Luc Mouthon

3 Consultant: Actelion, CSL Behring, Cytheris, GSK, LFB Biotechnologies, Lilly, Pfizer Financial support to ARMIIC Investigateur: Actelion, CSL Behring, Pfizer Soutient financier (grants): Actelion, CSL Behring, GSK, LFB Biotechnologies, Pfizer Conflits dintérêt

4 Grossesse et MAI: Plan Autoimmunité : définition, prévalence Modifications du système immunitaire au cours de la grossesse Cours évolutif des différents groupes de maladies autoimmunes au cours de la grossesse Principes de prise en charge de la grossesse au cours des maladies autoimmunes Lexemple du lupus érythémateux systémique et du SAPL

5 Autoimmunité : définition, prévalence

6 Exemple de maladies autoimmunes « prouvées »: ayant été transférées dun individu à un autre Maladies Mécanismes impliqués DonneursReceveurs Méthode de transfert PTIAutoanticorpshomme perfusion de sérum Maladie de Basedow, Myasthénie aiguë Pemphigus vulgaire PTI Polyangéite microscopique Autoanticorpsmèrefoetustrans-placentaire Pemphigus vulgaire, Pemphigoïde bulleuse Autoanticorpshommeanimalperfusion de sérum PTI Thyroïdite de Hashimoto Myasthénie aiguë Diabète de type I lymphocytes autoréactifs homme allogreffe de moelle osseuse PTI : purpura thrombopénique autoimmun

7 Prevalence of autoimmune diseases: male to female ratio

8 Modifications du système immunitaire au cours de la grossesse

9 MAI: facteurs déclenchants

10 Cytokines et différentiation des lymphocytes T helper (I)

11 MAI et grossesse: balance TH1-TH2

12 Microchimérisme

13 Passage des IgG maternelles à travers la barrière placentaire

14 Cours évolutif des différents groupes de maladies autoimmunes au cours de la grossesse

15 Maladies auto-immunes et grossesse: cours évolutif naturel Pathologies à autoanticorps (TH2) –LES –PTI –Syndrome des anti- phospholipides –Poussées pendant la grossesse –Amélioration en post partum Pathologies à « médiation cellulaire » (TH1) –Sclérose en plaque –Maladie de Crohn –Polyarthrite rhumatoïde ?? –Amélioration pendant la grossesse –Poussée en post partum

16 Sclérose en plaques

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18 Rheumatoid arthritis and pregnancy Hazes JMW Rheumatology 2011

19 PREGNANCY IN SYSTEMIC LUPUS SLE flares (meta analysis of 237 pts) %

20 Principes de prise en charge de la grossesse au cours des maladies autoimmunes

21 Grossesse et MAI: grands principes Rôle potentiel de la grossesse dans la survenue de la MAI Influence de la grossesse sur la MAI Influence de la MAI sur la fertilité et le déclenchement de la grossesse Prise en charge de la grossesse au cours de cette MAI Médicaments, grossesse et allaitement Une approche multidisciplinaire est nécessaire

22 Principes de prise en charge MAI/grossesse Eviter les grossesses non programmées: contraception Education des patientes Indication: maladie de fond calme, contrôlée par des traitements non tératogènes Absence de contre-indication formelle Bilan de la maladie de fond avant le début de la grossesse Suivi rapproché pendant la grossesse et en post partum Binôme interniste-obstétricien

23 Eviter les grossesses « non programmées »

24 Lexemple du lupus érythémateux systémique et du syndrome des anti- phospholipides

25 PREGNANCY IN SYSTEMIC LUPUS FERTILITY IN SLE (1) comparable to the control population sterility is usual when CYC is given no risk if less than 8 pulses and < 25 varies with cumulative CYC dose 12% before 25 years old 62% after 30 years old

26 PREGNANCY IN SYSTEMIC LUPUS FERTILITY IN SLE (2) Higher risk of lupus flare in patients treated with hormones for sterility one case of death has been reported occurrence of SLE impairement of hematological manifestations

27 PREGNANCY IN SYSTEMIC LUPUS Time of occurrence of SLE flares (%) 1 T 2 T3 T Fraga Zulman Jungers Mintz

28 PREGNANCY IN SYSTEMIC LUPUS Time of occurrence of SLE flares (%) 1 T 2 T3 T Petri Urowitz SNFMI

29 PREGNANCY IN SYSTEMIC LUPUS Prognosis according to planification of pregnancy

30 Toute grossesse chez une femme lupique doit être considérée comme une grossesse à haut risque et surveillée comme telle En période évolutive, toute grossesse doit être prohibée, et une contraception doit être discutée Grossesse autorisée si lupus stabilisé depuis un an sous une dose de prednisone < 15 mg/j LED et Grossesse

31 Mort fœtale plus fréquente si: Grossesse contemporaine du début du lupus ou lupus non stabilisé Néphropathie lupique Anticoagulant circulant Anticorps anti-Ro(SS-A) (BAV) Amélioration progressive du pronostic de la grossesse (meilleure prise en charge) LED et Grossesse

32 PREGNANCY IN SYSTEMIC LUPUS first-trimester miscarriages 5% voluntary abortion 6.7% pre-term delivery 20.8% intrauterine growth retardation 9.4% hypertension 18.9% lupus flare 28.3% Obstetrical outcome of pregnancy in patients with SLE. 60 cases. Eur J Obst Gynecol 1999 ? 83:137

33 165 consecutive pregnancies in 106 anti-SSA–positive women with connective tissue diseases (CTDs). EKG findings in children of anti-SSA–positive and anti-SSA–negative mothers were not significantly different. The prolongation of the QTc interval and sinus bradycardia that have been reported in children of mothers with anti-SSA antibodies occur independently of the anti- SSA antibodies.

34 Traitements et grossesse au cours du LES Corticothérapie: dose minimale nécessaire Hydroxychloroquine Azathioprine Aspirine Héparine de bas poids moléculaire Proscrire les autres traitements

35 Syndrome des anti-phospholipides Défini par lassociation dau moins une des manifestations cliniques et au moins une des manifestations biologiques suivantes : Signes cliniques 1 mort foetale inexpliquée > 10 semaines 1 naissance prématurée < 34 semaines 3 fausses couches spontanées successives du 1er trimestre Thrombose artérielle et/ou veineuse Signes biologiques - Ac anti-prothrombinase dépisté par les tests de coagulation (allongement du TCA non corrigé par laddition de plasma témoin) - Ac anti-cardiolipine - TPHA négatif, VDRL positif - Ac anti- 2 glycoprotéine 1

36 que font les APL? Activent les cellules endothéliales, les monocytes, les neutrophiles, les plaquettes Ils produisent linflammation, la thrombose et latteinte tissulaire GROSSESSE ET LUPUS SYSTEMIQUE Heparin prevents antiphospholipid antibody-induced fetal loss by inhibiting complement activation. JE Salmon Nature Med 2004, 10: 1222

37 GROSSESSE ET LUPUS SYSTEMIQUE

38 Comment ont-ils ces effets ? lactivation du complément est essentielle à la survenue des FC voie classique du complément: C3, C3a, C5a puis cellules inflammatoires placentaires Lhéparine prévient lactivation du complément in vivo et in vitro GROSSESSE ET LUPUS SYSTEMIQUE Heparin prevents antiphospholipid antibody-induced fetal loss by inhibiting complement activation. JE Salmon Nature Med 2004, 10: 1222

39 Rôle du biologiste Tous les mois/trois mois Suivi des cytopénies Suivre le titre des Ac anti-ADN natif Identifier les anti-SSA Biologie anti-phospholipide Identifier un déficit en protéines de la voie classique du complément préalablement à la grossesse Suivre CH50, C3, C4


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