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LA GRIPPE AVIAIRE Jean Claude MANUGUERRA Cellule dIntervention Biologique dUrgence, Institut Pasteur, Paris Pierre SALIOU Président de la Société de Pathologie.

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1 LA GRIPPE AVIAIRE Jean Claude MANUGUERRA Cellule dIntervention Biologique dUrgence, Institut Pasteur, Paris Pierre SALIOU Président de la Société de Pathologie Exotique

2 Grippe aviaire Le virus de linfluenza aviaire: Quel risque pour lHomme Université Senghor, Alexandrie 12 avril 2006

3

4 Virus grippaux humains Sous-types H 1 N 1 (H 2 N 2 ) H 3 N 2 Type A Type B Type C 200 nm

5 Chez lhomme, la grippe est récurrente et saisonnière

6 Adapté de: National Center for Health Statistics, Health, United States, and Injury Chartbook, Hyattsville, Maryland: 1997 p.117. Mortalité par pneumonie et grippe aux Etats-Unis

7 Phylogénie des souches de virus humains A(H3N2) collectées doctobre 1985 à septembre 1996 Long term trends in the evolution of H(3) HA1 human influenza type A; WALTER M. FITCH, ROBIN M. BUSH, CATHERINE A. BENDER, AND NANCY J. COX, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 94, pp. 7712–7718, July 1997 Taux dévolution du domaine HA1 de lhémagglutinine des virus grippaux humains A(H3N2) Arbre phylogénétique (structure générale) du domaine HA1 de lhémagglutinine des virus grippaux humains A(H3N2)

8 Composition du vaccin antigrippal de 1970 à 1999 Source: OMS

9 Réservoir animal/ +/- espèce intermédiaire (Re-) Introduction Dun virus nouveau Introduction Diffusion Clusters de cas sporadiques Foyers locaux primaires Cas sporadiques Au sein dune zone géographique Dune zone à une autre par contiguité Diffusion à distance: avions, bateaux …… Amplification Régression Milieu indemne Foyers secondaires Progression géométrique Du nombre de cas Index cas Individus sensibles Genèse et phases des épidémies

10 Mandell, Douglas and Bennetts Principles and Practice of Infectious Diseases, 5th ed. 2000:1829. Modified from Kilbourne ED. Influenza. 1987:274, with permission. Introduction dun hypothétique virus A HxNx Variation Ag mineure mais significative de A HxNx. Une épidémie paeut être ou non liée à cette variation Introduction dun hypothétique virus A HxNx (nouveau sous-type) Disparition du A HxNx Incidence de la maladie Niveau moyen danticorps dans la population Pandémie Epidémie Pandémie Période interpandémique Epidémie Temps en années Incidence de la grippe (maladie) Niveau moyen danticorps dans la population ctre A HxNx Niveau moyen danticorps dans la population ctre A HyNy Pandémies et épidémies de grippe chez lhomme

11 Représentation schematique du site dattachement de la HA des virus grippaux A(H3N2) Positions des mutations: À la surface de la partie globulaire de la HA -> Antigénicité Ou au sein du domaine dattachement de la HA-> propriétés de liaison (Wilson et al., Nature, 1981) PB2PB1PAHANP NAM NS PB2PB1 PA HA NP NA M NS α 2,6 α 2,3

12 Transmission interespèces des virus de grippe A

13 PB1 HA NA PB1 HA Virus A(H 2 N 2 ) Asian Flu (1957) Virus A(H 3 N 2 ) Hong Kong Flu (1968) A(H 1 N 1 ) Virus Hypothetical mechanism having led to the emergence of A(H2N2) and A(H3N2) subtypes of influenza A viruses

14 Influenza A pandemics of the 20th century with special reference to 1918: virology, pathology and epidemiology, Rev Med. Virol., J. S. Oxford* AnnéeSous-type Morts en millions Lieu géographique dorigine 1889H2N26Europe 1898H3N20,5Europe 1918H1N140Europe 1957H2N24Asia 1968H3N22Asia 1977H1N1? Asia (laboratory) Les pandémies grippales

15 Grippe A(H5N1) en Asie depuis la fin 2003

16 Les génotypes de virus grippaux A(H5N1) réassortants en Asie orientale Source:: Li K.S. et al, Genesis of a highly pathogenic and potentially pandemic H5N1 influenza virus in eastern Asia, 2004, Nature, vol 430, p Les huits segments génomiques sont de haut en bas: PB2, PB1, PA, HA, NP, NA, M et NS. Chaque couleur représente un lignage (le rouge indique Gs/Gd/1/96). Les génotypes (indiqués par des lettres) sont définis sur la base de la phylogénie du gène. Les génotypes A, B et C résultent du réassortiment de Gs/Gd/1/96 et de un ou plus vrus doiseau aquatique one or more aquatic avian viruses. Le génotype D a été créé quand le gène NP du génotype C a été remplacé par celui de virus proches de Dk/HK/Y280/97(H9N2). Le génotype E a été créé quand le gène NP du génotype C a été remplacé par un gène dun autre virus doiseau. Des réassortiments supplémentaires du génotype E avec dautre virus doiseaux aquatiques ont donné naissance aux génotypes X 0–X 3, qui se distinguent entre eux par lorifgne des segments: PB2, NP et M. Des réassortiments supplémentaires des génotypes A ou B avec dautres virus doiseaux aquatic ont permis la création des génotypes V, Y, Z et Z +. Il est aussi possible que le Gen. V résulte du réassortiment du génotype Z avec deautres virus aquatiques sauvages

17 Pays touchés par lépizootie

18 (Source: OIE)

19 Pays touchés par lépizootie

20 Répartition géographique des cas humains en Asie orientale

21 Cas humains par pays au 11 avril 2006 Total number of cases includes number of deaths. WHO reports only laboratory-confirmed cases. Source: WHO through InVS Country Total casesdeathscasesdeathscasesdeathscasesdeathscasesdeaths Azerbaijan Cambodia China Egypt Indonesia Iraq Thailand Turkey Viet Nam Total

22 Distribution dans le temps des cas humains dinfection par virus grippal A(H5N1) Source : Institut National de la Veille Sanitaire daprès les données de lOMS et des autorités sanitaires vietnamiennes

23 Réservoir animal/ +/- espèce intermédiaire (Re-) Introduction Dun virus nouveau Introduction Diffusion Clusters de cas sporadiques Foyers locaux primaires Cas sporadiques Au sein dune zone géographique Dune zone à une autre par contiguité Diffusion à distance: avions, bateaux …… Amplification Régression Milieu indemne Foyers secondaires Progression géométrique Du nombre de cas Index cas Individus sensibles Genèse et phases des épidémies/ Phases pandémiques de lOMS

24 Facteurs virologiques Facteurs écologiques Facteurs zootechniques Facteurs démographiques possible émergence Facteurs impliqués dans lémergence possible de souches de virus grippaux à potentiel pandémique

25 Risque de réassortiment Si une épidémie de grippe humaine dans une région dure en moyenne 12 semaines Si la prévalence dans la population totale de cette grippe humaine sur cette période est de 10% Si la fenêtre de co-infection par un virus avaire pendant la phase précoce de linfection grippale par un virus humain est de 1 jour Alors la proportion de la population suceptible dabriter une co-infection est de 0,12% Public Health Risk from the Avian H5N1 Influenza Epidemic Neil M. Ferguson, Christophe Fraser, Christl A. Donnelly, Azra C. Ghani, Roy M. Anderson 14 MAY 2004 VOL 304 SCIENCE

26 Risque de réassortiment Si le réassortiment arrive dans tous les cas de co- infection, alors la probabilité de réassortiment pour n cas humains dinfection par la grippe aviaire est de: 1-(1-0,0012) n Pour un risque de réassortiment de 50%, n = 600 Pour un risque de réassortiment de 5%, n = 45 Ici n=34, soit un risque de 4% Public Health Risk from the Avian H5N1 Influenza Epidemic Neil M. Ferguson, Christophe Fraser, Christl A. Donnelly, Azra C. Ghani, Roy M. Anderson 14 MAY 2004 VOL 304 SCIENCE

27 Surveillance de la taille des «clusters » des cas groupés Threshold size of the largest cluster expected by chance for a range of levels of human-to-human transmission, as quantified by the proportion of avian-to-human cases generating secondary cases (approximate R0 values are also shown). Anomalous behavior might be suspected if a cluster exceeds this threshold size. Note how the expected maximum cluster size increases cases accumulate. Public Health Risk from the Avian H5N1 Influenza Epidemic Neil M. Ferguson, Christophe Fraser, Christl A. Donnelly, Azra C. Ghani, Roy M. Anderson 14 MAY 2004 VOL 304 SCIENCE Ici, 2 cas de transmission inter-humaine possible: R 0 =0,06

28 Diversité génétique virale Les deux causes principales de la diversité génétique virale sont: les mutations (y compris les échanges génétiques) et la taille des populations. Quand les deux augmentent, le spectre des propriétés disponibles pour les descendants viraux en font autant. La taille des populations virales est dépendante de celle des populations dhôtes (animaux et hommes) et du territoire tissulaire dans lequel le virus peut se multiplier.

29 Taille des populations et probabilité démergence dun virus adapté à lhomme par mutation Si lon considère le taux de mutation du génome des virus grippaux de type A (basé sur la portion HA1 de lhémagglutinine) soit 5 x 0,001 par nucléotide et par an Si lon considère quil faut Une mutation pour adapter le virus à lhomme (ex A: Position 226 HA et spécificité dattachement) Deux mutations ( A + B: Position 627 PB2, thermodépendance) Trois mutations (A+B+C) Alors la probabilité de voir apparaître, sur un an, un virus adapté est: 0,005; 5 x ; 5 x sil en faut quatre 5 x

30 Démographie Démographie humaine Chine: 1, Vietnam: 7, Thailande: 5, Pays-Bas: 1, Démographie aviaire domestique Pays-Bas: 1, Lumières des régions habitées sur terre

31 Taille des populations et probabilité démergence dun virus adapté à lhomme par mutation Si la probabilité de voir apparaître, sur un an, un virus adapté est: 0,005; 5 x ; 5 x sil en faut quatre 5 x Si lon considère que depuis la survenue de lépizootie de grippe aviaire à virus A(H5N1) en Asie, la population aviaire domestique annuelle infectée par le virus a cru dun facteur: 10, 100, 1000, 10000, Alors la probabilité de voir apparaître, sur un an, un virus adapté à lhomme devient pour 5 x x 10 -8, 5 x 10 -7, 5 x 10 -6, 5 x 10 -4, 5 x 10 -3

32 Méthodes de lutte Mesures sanitaires Chez les animaux: police sanitaire Chez lhomme: mesures barrière, confinement etc.. Antiviraux (chez lhomme) Curatif Métaphylaxie Vaccins Chez les animaux Chez lhomme

33 Influenza virus Matrice ARN Nucleoprotéine & polymerases Virus Acide Sialique Hémagglutinine Endosome Cellule infectée Noyau Neuraminidase Hémagglutinine Viral ARN Endosome Copies dARN viral ARNm viral Ribosome cellulaire Proteines virales Protéine M2 According to Scientific American, January 1999 : W. G. Laver et al. Cycle de multiplication des virus influenza A

34 1) d'après Woods et al., 1993 [33] sauf pour le GS4071 (pour revue Calfee et Hayden, 1998 [32]) 2) CI50 (µM) déterminée par nhibition de la formation de plages de lyse; d'après Woods et al., 1993 [33] sauf pour le GS4071 (pour revue Calfee et Hayden, 1998 [32]) et * (von Itzstein et al., 1993 [29]) Cytotoxicité et activité in vitro A: Cytotoxicité Neu5Ac2en4-amino-4-guanidino-GS4071amantadinerimantadineribavirine Dose cytotoxique 50% (mM)> 5.5>10 >10, , , ,5 B: Efficacité 2 Type/sous-type viralNeu5Ac2en4-amino-4-guanidino-GS4071amantadinerimantadineribavirine A/H1N ,4-8,50,0140,0265,3-7,30, A/H2N2*551,50,014ND3,20,4540 A/H3N ,65-1,20,0140,0021,1-4,4<0,2710,4-32,5 B*5,20,0650,0050,002>25 6,1

35 VIRUS Résistance à 2 Substitutions d'aalocalisation/fonctionSubstitutions d'aalocalisation/fonction A/NWS/G70C (H1N9)ZNVG90Qrégion variableHA1: attachement au récepteur ZNVN346Srégion variable HA1: proche de la poche du site d'attachement ZNV HA1: sur la gauche de la poche du site d'attachement ZNVE119G conservé, poche située sous le site actif ZNV, 6-CarbHA1: site de glycosylation R292K ZNV, 6-Carb, GS4071R292K HA1: proche des résidus 134 à 138 formant le flan droit du site de liaison au récepteur ZNV, 6-Carb, GS4071R292K HA1: proche du site de glycosylation N197 (1)ZNV, 6-Carb, GS4071 HA1: proche du site de glycosylation N197 B/HK/8/73(HG)ZNVE119G conservé, poche située sous le site actif HA1: site de glycosylation HA1 A/tk/Minn/833/80(H4N2)ZNVR249Kdistant du site actifHA2: proche du second site d'attachement E117A E119D E119G A/tk/Minn/833/80(H4N2)ZNV et GS4071R292Krésidu catalytique du site actif Isolat clinique de virus de grippe BZNVR152K (à 15 jours de traitement) NAHA conservé, poche située sous le site actif ZNV résidu catalytique du site actif D'après Calfee et Hayden, 1998 [32]; McKimm-Breschkin et al.1998 [41] et Gubareva et al [40] (1) Réassortant du virus parental A/NWS/33G70C(H1N9) portant l'hémagglutinine du virus mutant dérivé par les substitutions N199S sur l'hémagglutinine et R292K sur la neuraminidase. (2) ZNV= zanamivir; 6-Carb = 6-carboxamide Bases génétiques de la résistance aux inhibiteurs de la neuraminidase des virus grippaux T155A V223I R229I S165N G143E N199S N145S N150S G75E T198I

36 OH OCO2H HN HO OH H O R118 R371 R292 E276 Interactions entre la neuraminidase et le récepteur viral Site Enzymatique Substrat (Sialique acide)

37 Acide sialique OH O CO2H HO H HN O NH2 NH CO2- R NH2 O HN O 4-guanidino-Neu5Ac2en ZANAMIVIR (GG167) GS 4104 : R=CH2CH3 -> OSELTAMIVIR GS 4071 : R=H OH OCO2H HN HO OH H O

38 INA, point de vue pratique Symptomes sévérité avec INA sans INA Sévérité Durée 1 ère dose Jours pi

39 Méthodes de lutte: les antiviraux

40 La fabrication pour lhémisphère nord Répartition en seringues et flacons Conditionnement Vaccin trivalent CONTRÔLES Vaccin vrac Monovalent A/H3N2 Vaccin vrac Monovalent A/H1N1 Vaccin vrac Monovalent B Vaccin grippe mélange des 3 vaccins vracs monovalents Culture virale sur œufs embryonnés février Setembre

41 Et les vaccins???? Défi numéro 1: préparer un vaccin sur œuf de poule avec un virus hautement pathogène Défi numéro 2: avoir un vaccin efficace Essais cliniques avec un prototype Défi numéro 3:raccourcir le délai de fabrication et denregistrement (4 mois en étant optimiste) Défi numéro 4: fabriquer le nombre de doses nécessaires Capacité actuelle de production de doses pour un peu plus de 6 milliards dindividus

42 Défi 1 : vaccin sur œuf de poule avec virus hautement pathogène pour le poulet Atténuation des souches par génétique inverse = manipulations des gènes ---> réassortants avirulents pour les œufs (suppression dacides aminés basiques dans le site de clivage de lHA) Semence virale H5N1 avec « ossature » de type A/PR8 Etape essentielle du développement des vaccins pandémiques

43 Défi 2 : essais cliniques avec un prototype Essai phase 1 aux Etats Unis 451 adultes sains de 18 à 64 ans 5 groupes : 90, 45, 15 et 7,5 mcg + placebo 2 doses à 28 jours dintervalle = effets indésirables minimes Anticorps protecteurs 90 mcg : 58 % 45 mcg : 43 % 15 mcg : 22 % 7,5 mcg : 9 % Placebo : 0% un essai en France avec vaccin adjuvé donnerait de meilleurs résultats

44 Défi 3 : raccourcir le délai de fabrication et denregistrement Délai de fabrication : incompressible Délai denregistrement : étude clinique minimale (discussion avec les autorités de santé) = 4 mois en étant optimiste

45 Défi 4 : fabrication des doses nécessaires Capacité mondiale actuelle de production : 300 millions de doses Si une dose seulement nécessaire, il faudrait 450 millions pour lEurope 6,5 milliards pour le monde ---> Augmentation des capacités de production nécessaire (passe par laugmentation de production du vaccin saisonnier annuel) = Défi considérable pour les producteurs

46 Conclusion Grippe aviaire = zoonose à ce jour Risque réel mais non avéré Intérêt de la lutte au lieu démergence Plans de lutte nationaux pour Eviter la pandémie Retarder la pandémie Diminuer limpact sur la population


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