Coups de Coeur en recherche 2007 15 ans !. Le mandat Identifier les percées en recherche sur lhypertension au cours des 15 dernières années.

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1 Coups de Coeur en recherche 2007 15 ans !

2 Le mandat Identifier les percées en recherche sur lhypertension au cours des 15 dernières années.

3 La solution ! Revoir toute la littérature dans tous les domaines pertinents et dégager les grandes tendances qui se sont maintenues !!

4 NO ET ROS Gènes AngII EDHF PWV Apoptose Signalisation Contraction Reins Cerveau Endothélium Syndrôme métabolique Hypertrophie GPCR

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6 La solution ! Demander: quel article des 15 dernières années a le plus influencé votre recherche ? Aux récipiendaires du prix du jeune chercheur La recherche, ça ne change pas le monde ! Sauf que… Demander: quel article des 15 dernières années a le plus influencé votre recherche ? Aux récipiendaires du prix du jeune chercheur La recherche, ça ne change pas le monde ! Sauf que…

7 Ce qui a changé A polyunsaturated fatty acid diet lowers blood pressure and improves antioxidant status in spontaneously hypertensive rats –Frenous, Prost, Belleville, Prost - France –Journal of utrition 2001; 131: 39-45 Objectif –Traitement de SHR de 5 à 15 semaines avec des huiles polyinsaturées (Oméga 3) –Analyse du potentiel antioxydant A polyunsaturated fatty acid diet lowers blood pressure and improves antioxidant status in spontaneously hypertensive rats –Frenous, Prost, Belleville, Prost - France –Journal of utrition 2001; 131: 39-45 Objectif –Traitement de SHR de 5 à 15 semaines avec des huiles polyinsaturées (Oméga 3) –Analyse du potentiel antioxydant

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9 Conclusion et impact Dans lhypertension, les Oméga-3 –Diminuent la pression –Augmentent les réserves anti-oxydantes –Diminuent les lipides et la vitesse daggrégation plaquettaire Limportance dune diète contenant des huiles de poissons pour obtenir des effets bénéfiques sur plusieurs mécanismes intracellulaires et sur la santé en général. « Ceci a entraîné chez moi un changement dans la diète (plus de poissons) et aussi jai débuté une étude sur le rôle des oméga-3 dans la dépression post-infarctus. » Dans lhypertension, les Oméga-3 –Diminuent la pression –Augmentent les réserves anti-oxydantes –Diminuent les lipides et la vitesse daggrégation plaquettaire Limportance dune diète contenant des huiles de poissons pour obtenir des effets bénéfiques sur plusieurs mécanismes intracellulaires et sur la santé en général. « Ceci a entraîné chez moi un changement dans la diète (plus de poissons) et aussi jai débuté une étude sur le rôle des oméga-3 dans la dépression post-infarctus. »

10 Ce qui a changé Long-Term Risk of Mortality Associated With Selective and Combined Elevation in Office, Home, and Ambulatory Blood Pressure –Mancia, Facchetti, Bombelli, Grassi, Sega - Italie –Hypertension 2006; 47: 846 Objectif: –Déterminer limpact de différentes mesures de la pression sur lincidence des maladies CV. –2051 patients dont les pressions ont été prises entre 1990 et 1993 –Follow up de plus de 12 ans Long-Term Risk of Mortality Associated With Selective and Combined Elevation in Office, Home, and Ambulatory Blood Pressure –Mancia, Facchetti, Bombelli, Grassi, Sega - Italie –Hypertension 2006; 47: 846 Objectif: –Déterminer limpact de différentes mesures de la pression sur lincidence des maladies CV. –2051 patients dont les pressions ont été prises entre 1990 et 1993 –Follow up de plus de 12 ans

11 White Coat Masked Hazard Ratio Unadjsuted o Adjusted (age et sexe)

12 Conclusion et impact LHT « blouse blanche » et masquée ne sont pas des conditions innocentes –Elles suggèrent une transition vers une HT franche –Il y un effet additif du nombre de mesures qui pointent dans la même direction Implication pour la pratique –Ne pas négliger de traiter lHT blouse blanche –Une pression normale en cabinet pourrait cacher une HT masquée dont la prévalence est de 15% dans cette étude –DONC: mesurer de plus dune façon LHT « blouse blanche » et masquée ne sont pas des conditions innocentes –Elles suggèrent une transition vers une HT franche –Il y un effet additif du nombre de mesures qui pointent dans la même direction Implication pour la pratique –Ne pas négliger de traiter lHT blouse blanche –Une pression normale en cabinet pourrait cacher une HT masquée dont la prévalence est de 15% dans cette étude –DONC: mesurer de plus dune façon

13 Ce qui a changé RNA Silencing In Vivo Reveals Role of p22 phox in Rat Angiotensin Slow Pressor Response –Modlinger … Wilcox - USA –Hypertension 2006; 47: 238-244 Objectif: –Laugmentation graduelle de la pression à lAng II est associée au stress oxidatif –Évaluer la participation de la NADPH oxidase en inhibant une de ses sous-unités par RNAi Utilisation des RNAi in vivo !! RNA Silencing In Vivo Reveals Role of p22 phox in Rat Angiotensin Slow Pressor Response –Modlinger … Wilcox - USA –Hypertension 2006; 47: 238-244 Objectif: –Laugmentation graduelle de la pression à lAng II est associée au stress oxidatif –Évaluer la participation de la NADPH oxidase en inhibant une de ses sous-unités par RNAi Utilisation des RNAi in vivo !!

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15 Conclusion et impact La NADPH oxidase contribue pour environ 50% de laugmantaion de la pression dans ce modèle Technique révolutionnaire pour la recherche fondamentale avec implications cliniques des molécules siRNA dans tous les domaines de recherche, incluant l'hypertension. Cette technique a littéralement transformé le domaine de la biologie cellulaire. La NADPH oxidase contribue pour environ 50% de laugmantaion de la pression dans ce modèle Technique révolutionnaire pour la recherche fondamentale avec implications cliniques des molécules siRNA dans tous les domaines de recherche, incluant l'hypertension. Cette technique a littéralement transformé le domaine de la biologie cellulaire.

16 Ce qui a changé Epidemiological Findings Imply That Goals for Drug Treatment of Hypertension Need to Be Revised –Michel Safar - France –Circulation 2001; 103: 1188-90 - Éditorial Does the Relation of Blood Pressure to Coronary Heart Disease Risk Change With Aging? The Framingham Heart Study –Franklin et al. - USA Epidemiological Findings Imply That Goals for Drug Treatment of Hypertension Need to Be Revised –Michel Safar - France –Circulation 2001; 103: 1188-90 - Éditorial Does the Relation of Blood Pressure to Coronary Heart Disease Risk Change With Aging? The Framingham Heart Study –Franklin et al. - USA

17 Difference in CHD prediction between SBP and DBP as function of age

18 Conclusion et impact Franklin conclut: –Patients < 50 ans: PAD prédit les événements CV –Entre 50 et 60, les 3 (PAD, PAS et PP) prédisent –Patients > 60 ans: PP > PAS > PAD (négatif) Safar conclut: –La recherche doit se pencher sur les artères de gros calibre. –Le temps est venu de réviser notre approche conceptuelle du traitement de lhypertension Moreau conclut: –Travaillons sur la rigidité artérielle du vieillissement Franklin conclut: –Patients < 50 ans: PAD prédit les événements CV –Entre 50 et 60, les 3 (PAD, PAS et PP) prédisent –Patients > 60 ans: PP > PAS > PAD (négatif) Safar conclut: –La recherche doit se pencher sur les artères de gros calibre. –Le temps est venu de réviser notre approche conceptuelle du traitement de lhypertension Moreau conclut: –Travaillons sur la rigidité artérielle du vieillissement

19 Ce qui a changé Chronic inhibition of cyclic GMP phosphodiesterase 5A prevents and reverses cardiac hypertrophy –Takimoto … Kass - USA –Nature Medicine 2005; 11: 214-222 Objectif: –Déterminer le rôle du GMPc dans lhypertrophie cardiaque par surcharge de pression –Administration du sildenafil chez des souris avec constriction de laorte Chronic inhibition of cyclic GMP phosphodiesterase 5A prevents and reverses cardiac hypertrophy –Takimoto … Kass - USA –Nature Medicine 2005; 11: 214-222 Objectif: –Déterminer le rôle du GMPc dans lhypertrophie cardiaque par surcharge de pression –Administration du sildenafil chez des souris avec constriction de laorte

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21 Conclusion et impact Le sildenafil a réduit le remodelage cardiaque en désactivant plusieurs voies de signalisation (PI-3K, ERK 1/2) Comme le GMP cyclique est un puissant modulateur de linflammation, de la croissance et de lapoptose des cellules cardiovasculaires, de nouvelles molécules ciblant directement la voie du GMPc offrent le potentiel dagir directement sur les mécanismes de dommage aux organes cibles de lhypertension, au delà de la réduction de pression Le sildenafil a réduit le remodelage cardiaque en désactivant plusieurs voies de signalisation (PI-3K, ERK 1/2) Comme le GMP cyclique est un puissant modulateur de linflammation, de la croissance et de lapoptose des cellules cardiovasculaires, de nouvelles molécules ciblant directement la voie du GMPc offrent le potentiel dagir directement sur les mécanismes de dommage aux organes cibles de lhypertension, au delà de la réduction de pression

22 Ce qui a changé Endothelin-1 (1-31) Is an Intermediate in the Production of Endothelin-1 After Big Endothelin-1 Administration In Vivo –Fecteau … DOrléans-Juste –Hypertension 2005; 46: 87-92. Objectif: –Le précurseur de lET-1 (1-21), la Big-ET peut être hydrolysé en ET-1 (1-31) in vitro. –Dans cette étude, les processus responsables de la production de lendothéline (1-31) et son rôle éventuel de précurseur ont été étudiés in vivo chez le lapin. Endothelin-1 (1-31) Is an Intermediate in the Production of Endothelin-1 After Big Endothelin-1 Administration In Vivo –Fecteau … DOrléans-Juste –Hypertension 2005; 46: 87-92. Objectif: –Le précurseur de lET-1 (1-21), la Big-ET peut être hydrolysé en ET-1 (1-31) in vitro. –Dans cette étude, les processus responsables de la production de lendothéline (1-31) et son rôle éventuel de précurseur ont été étudiés in vivo chez le lapin.

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24 Conclusion et impact Première description quun précurseur intermédiaire de lendotheline-1, lendotheline-1 (1-31), peut être transformé dynamiquement dans circulation sanguine chez lanimal in vivo. Ceci suggère donc que lET-1 (1-31) pourrait être généré dans ces conditions pathologiques par le biais de mécanismes chymase-dépendants. Première description quun précurseur intermédiaire de lendotheline-1, lendotheline-1 (1-31), peut être transformé dynamiquement dans circulation sanguine chez lanimal in vivo. Ceci suggère donc que lET-1 (1-31) pourrait être généré dans ces conditions pathologiques par le biais de mécanismes chymase-dépendants.

25 Ce qui a changé Expression of a Functionally Active gp91phox- Containing Neutrophil-Type NAD(P)H Oxidase in Smooth Muscle Cells From Human Resistance Arteries –Touyz … Schiffrin - Canada –Circulation Research 2002; 90: 1205-1213 Objectif: –La contribution des ROS dans les altérations vasculaires nest plus à faire. –La source de production des ROS pointe souvent vers la NADPH, mais au niveau vasculaire, lexpression de la sous-unité 91Phox na pu être démontrée, du moins chez les rongeurs –Étudier son expression dans des vaisseaux humains Expression of a Functionally Active gp91phox- Containing Neutrophil-Type NAD(P)H Oxidase in Smooth Muscle Cells From Human Resistance Arteries –Touyz … Schiffrin - Canada –Circulation Research 2002; 90: 1205-1213 Objectif: –La contribution des ROS dans les altérations vasculaires nest plus à faire. –La source de production des ROS pointe souvent vers la NADPH, mais au niveau vasculaire, lexpression de la sous-unité 91Phox na pu être démontrée, du moins chez les rongeurs –Étudier son expression dans des vaisseaux humains

26 A: Actine B: Myosine C: Calponine D: fibroblast surface protein E: von Willebrand F: phalloïdine et gp91phox

27 Conclusion et impact Chez lhomme, la NADPH oxydase utilise la sous-unité 91phox dans les cellules vasculaires, comme dans les neutrophiles Cette étude constitue la base de nombreuses autres études de son laboratoire sur limplication des ROS dans la biologie vasculaire de lhypertension. Chez lhomme, la NADPH oxydase utilise la sous-unité 91phox dans les cellules vasculaires, comme dans les neutrophiles Cette étude constitue la base de nombreuses autres études de son laboratoire sur limplication des ROS dans la biologie vasculaire de lhypertension.

28 Ce qui a changé Entre 1992 - 2007 Quatre génomes de mammifères séquencés LADN garbage (non-codant pour des protéines) détermine la complexité de lespèce Premier test génétique sur un chips 1.Épigénétique (modification du génome par lenvironnement): jumeaux « identiques »-oui à la naissance, non à 50 ans 2.Fin 2006 : évidence que non seulement la séquence, mais aussi la structure détermine les maladies, variation des répétitions; «notre génome bégaie» Entre 1992 - 2007 Quatre génomes de mammifères séquencés LADN garbage (non-codant pour des protéines) détermine la complexité de lespèce Premier test génétique sur un chips 1.Épigénétique (modification du génome par lenvironnement): jumeaux « identiques »-oui à la naissance, non à 50 ans 2.Fin 2006 : évidence que non seulement la séquence, mais aussi la structure détermine les maladies, variation des répétitions; «notre génome bégaie»

29 Conclusion 15 belles années de recherche Les méthodologies évoluent à une vitesse assez remarquable –Génétique –Télémétrie –siRNA Je vous en souhaite 15 autres tout aussi extraordinaires 15 belles années de recherche Les méthodologies évoluent à une vitesse assez remarquable –Génétique –Télémétrie –siRNA Je vous en souhaite 15 autres tout aussi extraordinaires