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Épidémie du diabète Projections globales, 2010–2030 IDF. Diabetes Atlas 5 th Ed. 2011 Nouvelles thérapeutiques du diabète de type 2 AMCAR, CASABLANCA 27/02/2014.

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1 Épidémie du diabète Projections globales, 2010–2030 IDF. Diabetes Atlas 5 th Ed Nouvelles thérapeutiques du diabète de type 2 AMCAR, CASABLANCA 27/02/2014 MH GHARBI

2 Complexité de la physiopathologie du DT2 (alternatives) Évolution naturelle dans le sens de la détérioration (espoir) +++ METFORMINE et SULFONYLUREES +++ INSULINE Combinaisons thérapeutiques diversifiées et multiciblées Autres raisons ENGOUEMENTENGOUEMENT ENGOUEMENTENGOUEMENT ENGOUEMENTENGOUEMENT ENGOUEMENTENGOUEMENT ENGOUEMENTENGOUEMENT

3 FLORAISON

4 MESURES HYGIENO DIETETIQUES Deux fois plus efficaces (vs médicaments) dans la prévention de la conversion d'une ITG en DT2 Base de la PEC des états diabétiques dans tous les types et à tous les stades!!! PEC NUTRITIONNELLE + ACTIVITÉ PHYSIQUE

5 Entrons maintenant dans le vif du sujet.. Glinides Insuline! S u l f o n y l u r é e s Autres Acarbose Glitazones M e t f o r m i n e Gliptines Analogues du GLP1!

6 Rosi et Pioglitazone Insulinosensibilisateurs – Diminution de la résistance à l'insuline (PPAR-γ) – Absorption rapide et complète après VO – Pic de concentration légèrement retardé par l'alimentation – Circulation à 99 % sous forme liée – Métabolisme dans le foie – Elimination 2/3 1/3 pour Rosi et biliaire pour Pio Contre indication majeure : insuffisance hépatique Effets sur les paramètres lipidiques !!! Effets indésirables +++ Retirés du marché en 2010 – 2011 Augmentation du risque cardiovasculaire (IDM, AVC) Augmentation du risque de cancer de la vessie AVANDIA* / ACTOS*

7 Inhibiteurs des glucosidases (Acarbose) Structure pseudo-tétra-saccharidique Éliminée dans les selles à 80 % sous forme inchangée Inhibition réversible (action anti physiologique !!!) – Retarde l'absorption des glucides alimentaires – Réduction du pic hyperglycémique postprandial – Inhibition de la sécrétion du GIP – Stimulation de la sécrétion du GLP-1 Pas dhypoglycémie sauf si associé à SHG ou Insuline – Re sucrage au glucose et non au saccharose GLUCOR*

8 Inhibiteurs des glucosidases (Acarbose) Indications – Traitement en monothérapie ou en association aux autres ADO – En prévention du DS 2? Contre-indications – Troubles de la digestion – Maladies inflammatoires chroniques de l'intestin – Antécédents de syndrome sub occlusif / Insuffisance rénale sévère Trente ans après, place thérapeutique encore mal définie!! – Efficacité thérapeutique modeste (- 0,45 % à - 0,80 %) – Tolérance digestive ???

9 Glinides Dérivés du méglitinide (insulinosécréteur) – Répaglinide +++ (,5 - 1 et 2mg) – Natéglinide et Mitiglinide Absorption digestive rapide (Prise pluriquotidienne !!) Circule à 98 % sous forme liée aux protéines – Métabolisé au niveau du foie (I Hépatique !!!!) – Éliminé pour 90 % par VB (I Rénale? sauf si sévère !!) Efficacité sur G à J, PP et HbA1c NOVONORM*

10 Glinides Effets indésirables: – Hypoglycémie? surtout à distance des repas – Prise de poids +/- – Gastralgies ++, nausées, vomissements, troubles du transit +/- – Allergies, réactions cutanées, troubles hépatiques: Modalités d'utilisation: – Monothérapie chez patients non candidats à la Met – Bi et trithérapie en association à la Met et/ou TZD +/- – Association à un sulfamide ou acarbose, NON! Place!!!

11 VOIE DES INCRETINES Nauck et al. Diabetologia 1986;29:46–52, healthy volunteers (n=8); Wick & Newlin. J Am Acad Nurse Pract 2009;21:623–30 Concept né de l'observation que l'effet insulinosécréteur du G donné par VO est supérieur à celui du G administré en IV

12 DEUX HORMONES RESPONSABLES Glucose-dependant insulinotropic peptide (GIP) (© K duodé et jéju num) Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) (© L iléon et côlon) GLP-1 +++, Clivage des deux a a N-terminaux par la DPP-4 Inactivation rapide Action très brève RésistanceDéficience MAIS..

13 APPROCHES THERAPEUTIQUES INHIBER LENZYME RESPONSABLE DE LA DEGRADATION PRODUIRE DES ANALOGUES RESISTANTS A LADITE ENZYME renforcer la voie des incrétines chez le diabétique

14 Inhibiteurs de la DPP-4 Potentialiser leffet du GLP-1 Stimuler la sécrétion d'insuline Diminuer la sécrétion de glucagon Ralentir la vidange gastrique Indications – En bithérapie associées à la metformine et/ou aux SHG – En trithérapie si association metformine-SH inefficace Effets indésirables : nausées, somnolence, diarrhées Contre-indication : hypersensibilité à la substance Sitagliptine, Vildagliptine, Saxagliptine et les autres… Action anti physiologique mise à profit?!

15 Sitagliptine Inhibiteur puissant et hautement sélectif de la DPP-4 Bonne biodisponibilité orale (87 %) Élimination rénale sous forme inchangée pour plus de 85 % Demi-vie d'élimination terminale de 8 à 14 heures (100mg/j) Abaissement de la G à j, GPP et HbA1c (0,6-0,7%) Pas d'interaction médicamenteuse significative Pas de prise de poids notable En association fixe à la Met administrée M et S!!! En bi ou en trithérapie avantageuse et même avec linsuline JANUVIA*

16 Vildagliptine Inhibiteur compétitif hautement spécifique de la DPP-4 – Dépasse 90 % après 28 jours d'administration de 50 mg x 2 / j (VO) – Effets équivalents à ceux de la Sitagliptine Biodisponibilité absolue de 85 % Excrétion rénale pour 85 % de la dose Demi-vie d'élimination terminale très courte En monothérapie ou association avec Met ou TZD (- 0,9 %) Résultat moins bon avec SH (- 0,6 %) ou Insuline (- 0,5 %). Prise bi quotidienne (100mg/j) sauf si associé à un SHG GALVUS*

17 Saxagliptine Inhibiteur compétitif réversible très puissant et sélectif – Permet d'inhiber l'activité de l'enzyme pendant 24 h Multiplie par 2 à 3 les concentrations circulantes de GLP-1 Métabolisme pour l'essentiel via le CYP 3A4/5 Métabolite actif à 50 % du composé parent Demi-vies plasmatiques terminales de 2,5 et 3,1 heures Élimination rénale 3/4 et biliaire 1/4 Pas d'interaction médicamenteuse sauf avec le diltiazem En monothérapie ou association à Met, SHG ou TZD (5mg/j) ONGLYZA*

18 Autres gliptines Linagliptine – Approuvée en mai 2011 par la US FDA Gemigliptine – Approuvé en juin 2012 par la Korea FDA Alogliptine – Approuvé en janvier 2013 par la US FDA Associations fixes à la metformine – Janumet* (Sitagliptine) – Eucreas* (Vildagliptine) – Kombiglyse* (Saxagliptine) – Kazano* (Alogliptin)

19 En résumé Ralentissement de la dégradation du GLP-1 endogène Place thérapeutique essentielle : en association à la Met Avantages indéniables – Pas d'adaptation posologique – Absence d'hypoglycémie – Neutralité pondérale – Bonne tolérance Mais !!! – Médicaments nouveaux – Agissent contre une enzyme naturelle – Avenir incertain!!

20 Analogues du GLP1 Nouvelle classe thérapeutique – Incrétinomimétiques et incrétinopotentialisateurs Impact sur l'ensemble de la voie des incrétines Contre indication: IR < 30ml/min Effets secondaires: – Diminution de l'appétit +/-, nausées, vomissements et diarrhées – Hypoglycémie si association à SGH GLP-1 endogène Demi-vie < 2 min Dégradation DPP-4 Exénatide Liraglutide RESISTANTS A LA DPP 4

21 Forme synthétique d'un peptide isolé de la salive d'un lézard Agoniste du récepteur du GLP-1 résistant à la DPP-4 Administration sous-cutanée (stylos 60 doses de 5 et 10μg) Injection 30 à 60 min avant le repas Respect dun intervalle de 6 h entre les injections Doses progressives durant le premier mois de traitement Même courbe de concentration (bras, abdomen ou cuisse) Élimination essentiellement par voie rénale En échec de monothérapie par Met et/ou SH Demi-vie = 2,4 h 2 × 10 μg/j 53 % dhomologie vs GLP-1 humain Exénatide BYETTA*

22 Exénatide Stimulation glucodépendante de la sécrétion d'insuline Inhibition glucodépendante de la sécrétion de glucagon DIMINUTION DE LA PRODUCTION HÉPATIQUE DU GLUCOSE BAISSE DE LA G À J (0,10 à 0,30 g/l) HbA1c (0,77 % à 0,89 %) Ralentissement de la vidange gastrique Diminution de la prise alimentaire ABAISSEMENT DES GLYCÉMIES POSTPRANDIALES AMÉLIORATION DE LA FONCTION CELLULAIRE PERTE DE POIDS DE 1,6 À 2,8 KG ++

23 Exénatide Effets indésirables!! – Digestifs, surtout en début de traitement – Hypoglycémie selon traitements associés – Rares cas de pancréatites aiguës? – Rares cas d'altération de la fonction rénale – Anticorps anti Exénatide chez environ 40 % des patients – Risque de nésidioblastose à long terme??? Contre indications – Association à l'insuline – Femme enceinte, IR, gastroparésie et DS 1

24 Analogue vrai du GLP-1 greffé d'un acide gras en C16 Demi-vie de 13 heures (administration une fois par jour) Propriétés pharmacodynamiques = exénatide Liaison à l'albumine facile Résistance à la DPP-4 assurée Effet thérapeutique: – Réduction de l'HbA1c de 1 % à 1,2 % – Pas de différence marquée entre la dose de 1,2 et 1,8 mg/j – Meilleure efficacité que lexénatide sur HbA1c et G à j? – Moins bon contrôle des GPP du matin et du soir? Liraglutide VICTOZA* Demi-vie = 13 h Une prise par j 97 % dhomologie au GLP-1 humain

25 Liraglutide Stylo jetable – Administration de 0,6 mg lors de la première semaine – Posologie usuelle 1,2 mg – 1,8 mg (patients obèses avec réponse insuffisante à 1,2 mg) – Injection sous-cutanée unique à l'horaire choisi par le patient Tolérance – Nausées (10 % à 15 % des patients en début de traitement) – Ailleurs RAS Modalités pratiques d'utilisation – En monothérapie ou en association à la Met ou un SH – En trithérapie avec Met plus SHG ou Met plus TZD

26 En développement Exénatide Retard Lixisenatide Dulaglutide Taspoglutide Albiglutide

27 EN RESUME Agonistes et analogues du GLP-1 – Agissent par liaison au récepteur du GLP-1 – Améliorent le contrôle glycémique du DT 2 par: Stimulation glucodépendante de la sécrétion d'insuline Inhibition de la sécrétion de glucagon Ralentissement de la vidange gastrique Réduction de la prise alimentaire Effet favorable sur le poids Place thérapeutique: – Échec de la bithérapie par Met+SH – Inconvénient: médicament injectable – Effet indésirable principal: nausées, vomissements ++

28 Long (Detemir) Rapid (Lispro, Aspart, Glulisine) Hours Long (Glargine) Short (Regular) Hours after injection Insulin level Intermediate (NPH) Janv 2013; The European Commission has granted marketing authorization to 2 new diabetes products, long-acting insulin degludec (Tresiba, Novo Nordisk) and a combination agent containing insulin degludec with insulin aspart (Ryzodeg, Novo Nordisk), the company has announced. The approvals cover all 27 European Union member statesmarketing authorization Orale En patch Inhalée ?

29 Les autres pistes! Leptine Pramlintide Bromocriptine Anti inflammatoires Activateurs de la glucokinase Antagonistes des récepteurs du glucagon Inhibiteurs du SGLT-2 (glucorétiques) – Dapagliflozin – Canagliflozin – Sergliflozin – Remogliflozin AVENIRAVENIR ?

30 Et pour terminer en beauté METFORMINE Doses progressives Respect des CI G 1000 mg* G Poudre* et G XR* SULFONYLUREES Sulfamides négligés Met + Glibenclamide Met + Glimépiride Libération modifiée Merci pour lintérêt porté الجديد ما له جدة والقديم لا تفرط فيه


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