AUTOIMMUNITÉ Horror autotoxicus ! Paul Ehrlich Julius Morgenroth

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1 AUTOIMMUNITÉ Horror autotoxicus ! Paul Ehrlich Julius Morgenroth
Paul Ehrlich was undoubtedly one of the geniuses of his time. He could well be regarded as the father of haemoatology, immunology, chemotherapy and pharmacology, and is particularly remembered for the first effective cure for syphilis. He was the first to relate chemical structure with function successfully. He shared the 1908 Nobel Prize for physiology or medicine with Elya Mechnikov. Among medical scientists of his generation Ehrlich was probably the most original, stimulating, and successful. The fruitfulness of his concepts initiated advances in all fields of biomedical research to which they were applied. Hematology became a recognized discipline through his pioneering studies of dye reactions on red and white blood cells.

2 Induction de la tolérance
Au niveau central Délétion clonale: AIRE (autoimmune regulator) : sélection négative The autoimmune regulator (AIRE) has been shown to regulate the ectopic expression and presentation of peripheral tissue-restricted antigens in thymic medullary epithelial cells - a process that is thought to be important for establishing central tolerance.

3 EXPRESSION AU NIVEAU DU THYMUS : AIRE (AUTOIMMUNE REGULATOR)
Expression dans les cellules épithéliales thymiques Souris KO AIRE: auto-Ac et infiltrats lymphocytaires Souris transgéniques: expriment -des LT: TCR anti-HEL (hen-egg lysozyme). -HEL dans le pancréas sous le contrôle du promoteur de l’insuline. Délétion clonale des LT anti-HEL Croisement avec souris KO AIRE : absence de délétion clonale des LT anti-HEL. Mutation AIRE : APECED : polyendocrinopathie Expression dans les cellules épithéliales thymiques de la sous-unité alpha du récepteur de l’ACH. Myasthénie : variant ne permettant pas l’expression de cette sous-unité dans les cellules épithéliales thymiques

4 Induction de la tolérance
Au niveau central Délétion clonale: AIRE (autoimmune regulator) Anergie des LT (faible affinité pour le CMH, petit nombre de TCR engagés, absence de cosignaux) Un grand nombre de peptides du soi demeurent ignorés car non présentés: ils ne peuvent induire de tolérance centrale donc présence en périphérie de LT autoréactifs!!!!

5 Induction de la tolérance
Au niveau central Au niveau périphérique Délétion clonale: AIRE (autoimmune regulator) Anergie des LT (faible affinité pour le CMH, petit nombre de TCR engagés, absence de cosignaux) Pas d’accés des LT dans les tissus

6 Les LT auto-réactifs n’accèdent pas aux tissus, ils ne voient pas l’antigène
Injection de MBP Souris transgèniques dont les LT expriment un TCR anti-MBP (protéine basique de la myéline): saines PARALYSIE

7 Ophtalmie sympathique
Traumatisme : libération d ’ag Passage des lymphocytes effecteurs vers les tissus ganglion

8 Mimétisme antigènique
Protéine Séquence Cytomégalovirus IE2 PDPGRPDED HLA-DR VTELGRPDAE Poliovirus VP2 STTKESRGTT Récepteur de l’acétylcholine TVIKESRGTK Virus du papillome E2 SLHLESLKDS Récepteur de l’insuline VYGLESLKDL Nitrogénase de Klebsiella pneumoniae SRQTDREDE HLA-B27 KAQTDREDL Adenovirus12E1B LRRGMFRPSQCN Gliadine LGQGSFRPSQQN VIH P24 GVETTTPS IgG GVETTTPS

9 Induction de la tolérance
Au niveau central Au niveau périphérique Délétion clonale Anergie des LT (faible affinité pour le CMH petit nombre de TCR engagés, absence de cosignaux) Pas d’accés des LT dans les tissus Absence de molécules de présentation de l’autoag et de molécules de costimulation

10 TLR signals provide the missing factor
  February 2005 Vol 5 No 2 HIGHLIGHTS Nature Reviews Immunology 5, 100 (2005); doi: /nri1563 AUTOIMMUNITY TLR signals provide the missing factor Lucy Bird Why is it that normal individuals can harbour autoreactive T cells yet do not develop overt autoimmune disease? A recent report published in Nature Medicine provides a potential explanation for this conundrum and indicates that Toll-like receptor (TLR) ligation is required to cause destruction of pancreatic islet -cells by autoreactive T cells in a mouse model of diabetes.  Zinkernagel and colleagues studied the RIP–GP mouse model of diabetes, in which a lymphocytic choriomeningitis virus (LCMV) glycoprotein (GP) transgene is expressed under the control of the rat insulin promoter (RIP).

11 SOURIS TRANSGÈNIQUE Infection par le LCMV IFN type I  CMHI Diabète
Glycoprotéine du virus de la chorioméningite lymphocytaire exprimée sous le contrôle du promoteur de l’insuline Souris RIP-GP: GP est une protéine du soi exprimée par les cellules b des ilôts de Langerhans Infection par le LCMV 1 IFN type I  CMHI 1 3 2 Diabète 2 3 Présence de LTCD8 anti-GP33 Immunisation par un peptide dérivé de la GP GP33 + Ligands TLR8, 3 Souris saine

12 Induction de la tolérance
Au niveau central Au niveau périphérique Délétion clonale Anergie des LT (faible affinité pour le CMH petit nombre de TCR engagés, absence de cosignaux) Pas d’accés des LT dans les tissus Absence de molécules de présentation et de molécules de costimulation Présence de LT régulateurs

13 Classe Phénotype Origine Mécanisme d’action Trèg naturelles
(5 à 10% des LTCD4) CD4+ CD25+ FoxP3 Sécrétent de l’IL-10 et du TGF-β Thymus Contact cellule/cellule: CTLA-4, GITR (glucocorticoid-induced TNF receptor), LAG-3 (lymphocyte activation gene 3) IL-10 et TGF-β Tr1 CD4+ Sécrétent IL-10 et TGF-β Induites en périphérie (par l’IL-10) IL-10 Th3 (muqueuses) CD4+ CD25+ Sécrétent du TGF-β de l’IL-4 et de l’IL-10 Induites en périphérie TGF-β

14 MALADIES AUTO-IMMUNES MONOGÈNIQUES:
défaut du gène AIRE: APECED (polyendocrinopathie) mutation du gène Foxp3: syndrome IPEX (polyendocrinopathie, liée à l’X) mutation de Fas: syndrome ALPS (syndrome lymphoprolifératif auto-immun)

15 FACTEURS GENETIQUES Gènes codant les molécules du CMH
★ Le risque relatif est calculé en comparant le nombre de patients porteur de l’allèle avec le nombre attendu, en fonction de la prévalence de l’allèle dans la population

16 Génétique de la PR Le gène PTPN22
PTPN22 code la phosphatase Lyp qui inhibe le signal intracellulaire induit par la PK Csk dans le lymphocyte T Cette variation allélique de PTPN22 (1858 C/T) est plus fréquente dans la PR et s’observe surtout dans les PR avec facteurs rhumatoïdes ACR 2005 – D’après Harrison (298)

17 Rôle de l’environnement: polyarthrite rhumatoïde
Altered thymic T-cell selection due to a mutaton of the ZAP-70 gene causes auto-immune arthritis Sakaguchi et all. Nature 2003 Un nouveau modèle de PR : les souris SKG : arthrites spontanées Souris SKG Transfert de la polyarthrite par les LTCD4 et les thymocytes Le thymus fonctionne normalement anomalie intrinsèque des LTCD4 Protéine ZAP-70 SH2 SH2 Kinase domain C N Mutation 163 (W C) Anomalies de la sélection intra-thymique de LT autoréactifs: inhibition de la sélection négative

18 PHYSIOPATHOLOGIE DE LA POLYARTHRITE RHUMATOÏDE
« Les souris SKG élevées en milieu « germ free » ne font pas d’arthrite » spf : specific pathogen free conventionnel Germ-free Toxine pertussique Cyclo phosphamide Yoshitomi et al. J Exp Med 2005

19 PHYSIOPATHOLOGIE DE LA POLYARTHRITE RHUMATOÏDE
Élevées en milieu conventionnel : Mutation de ZAP-70 Souris SKG infectées par des champignons Pneumocystis murina Cladosporium cladosporioides Graphium rubrum Alternaria alternata Aspergillus nidulans

20 MALADIES AUTO-IMMUNES
MAI non spécifiques d ’organes: Lupus érythémateux disséminé Polyarthrite rhumatoïde Syndrome de Sjögren Anémies hémolytiques, leucopénies, thrombopénies auto-immunes Sclérodermie Dermatomyosite, polymyosite MAI specifiques d ’organes: glandes endocrines: thyroïdites, maladie de Basedow, maladie d’Addison diabète insulino-dépendant tractus gastro-intestinal : anémie de Biermer, rectocolite hémorragique rein: syndrome de Goodpasture muscle: myasthénie, rhumatisme articulaire aigu oeil: ophtalmie sympathique, uvéite peau: pemphigus, pemphigoïde bulleuse, vitiligo, psoriasis spermatozoides: stérilité système nerveux: syndrôme de Guillain-Barré, sclérose en plaque foie: hépatites aiguës, hépatites chroniques actives, cirrhose biliaire primitive

21 RÔLE DE L’IMMUNITÉ INNÉE
PR : Rhumatisme inflammatoire chronique Prévalence 0,5% ( malades) Atteinte inflammatoire des synoviales articulaires : mains, pieds, genoux,(toute articulation diarthrodiale périphérique ou axiale : rachis) Manifestations extra-articulaires

22 PHYSIOPATHOLOGIE DE LA POLYARTHRITE RHUMATOÏDE articulaires et autres
Initiation Pérenisation Destruction Activation PAMPs Antigènes articulaires et autres LTh1 CD4 LTh1 CD4 FLS LB : autoAc mastocyte PRRs PNN pannus Recrutement cellulaire RANKL macrophage cellule dendritique RANKL Cytokines Chémokines Mol. adhésion RANK ostéoclaste “FLS agressif” Migration dans les GL Cytokines Présentation de l’ag Auto-ac Prostaglandines Protéases Activation ostéoclastique Protéases Complément LTh1 Firestein Nature, 2003

23 RÔLE DES LB Les auto-anticorps
DESTRUCTION PAR OPSONISATION ET CLEARANCE OU LYSE : (HSII) Anémies hémolytiques auto-immunes Purpura thrombocytopénique auto-immun : Auto-ac anti-GpIIb/IIIa: récepteur du fibrinogène lyse des plaquettes FIXATION SUR LES TISSUS : réaction inflammatoire : Thyroïdite d’Hashimoto

24 GLANDE THYROÏDE NORMALE
THYROÏDITE D’HASHIMOTO FIXATION IgG, IgM SUR AUTOAg TISSULAIRES : Activation du C (sans lyse) Activation des cellules : (cytokines, phospholipides) + C5a etc……. attraction lymphocytes, macrophages, plasmocytes qui sont activés : formation d’un goître AUTO-AC ANTI-PROTÉINES THYROÏDIENNES : hypothyroïdie

25 RÔLE DES LB Les auto-anticorps
DESTRUCTION PAR OPSONISATION ET CLEARANCE OU LYSE : (HSII) Anémies hémolytiques auto-immunes Purpura thrombocytopénique auto-immun : Auto-ac anti-GpIIb/IIIa: récepteur du fibrinogène  lyse des plaquettes FIXATION SUR LES TISSUS : réaction inflammatoire : Thyroïdite d’Hashimoto FIXATION SUR LES RÉCEPTEURS : Maladie de Basedow, myasthénie

26 signal pas de signal signal Cytotoxicité signal ligand Ac Ac bloquant
antagoniste Ac stimulant agoniste pas de signal signal Ac dépourvu d ’effet Ac modulateur du récepteur Cytotoxicité signal Cellules NK (ADCC) C

27 MALADIE DE BASEDOW : HYPERTHYROÏDIE
HYPOPHYSE AUTOAC ANTI-RÉCEPTEUR TSH RÉTROCONTRÔLE NÉGATIF RÉCEPTEUR DE LA TSH CELLULE THYROÏDIENNE PRODUCTION RÉGULÉE D’HORMONES THYROÏDIENNES SURPRODUCTION NON RÉGULÉE D’HORMONES THYROÏDIENNES : hyperthyroïdie

28 MYASTHÉNIE NERF NERF CELLULE MUSCULAIRE

29 RÔLE DES LB Les autoanticorps
DESTRUCTION PAR OPSONISATION ET CLEARANCE OU LYSE : (HSII) anémies hémolytiques auto-immunes purpura thrombocytopénique auto-immun : Auto-ac anti-GpIIb/IIIa: récepteur du fibrinogène  lyse des plaquettes FIXATION SUR LES TISSUS : réaction inflammatoire : thyroïdite d’Hashimoto FIXATION SUR LES RÉCEPTEURS : maladie de Basedow, myasthénie FIXATION SUR COMPOSANTS DE LA MATRICE EXTRA-CELLULAIRE : Glomérulonéphrites

30 Auto-anticorps dirigés contre le collagène type IV (chaîne α), qui se fixent sur la membrane basale des glomérules rénaux: activation des macrophages, neutrophiles, basophiles, mastocytes….lésions

31 RÔLE DES LB Les autoanticorps
DESTRUCTION PAR OPSONISATION ET CLEARANCE OU LYSE : (HSII) Anémies hémolytiques auto-immunes Purpura thrombocytopénique auto-immun : Auto-ac anti-GpIIb/IIIa: récepteur du fibrinogène lyse des plaquettes FIXATION SUR LES TISSUS : réaction inflammatoire : Thyroïdite d’Hashimoto FIXATION SUR LES RÉCEPTEURS : Maladie de Basedow, myasthénie FIXATION SUR COMPOSANTS DE LA MATRICE EXTRA-CELLULAIRE : Glomérulonéphrites DÉPOTS D’IMMUNS COMPLEXES : (HSIII) Lupus, PR, Sjögren, infections (hépatites) Réaction avec un ag soluble (en excès) dans le sang: dépôt dans les capillaires ou avec un ag soluble dans la cavité péritonéale, l’espace synovial, les surfaces bronchoalvéolaires: les IC déclenchent une réaction inflammatoire en se fixant sur les RFcγ (monocytes, macrophages, mastocytes, polynucléaires): PAF, médiateurs lipidiques, cytokines, NO: activation des leucocytes des cellules endothéliales, des plaquettes lésions

32 métalloprotéases  destruction cartilage et os
RÔLE DES LT Démontré dans la PR, la sclérose en plaques, le diabète insulino-dépendant: les cellules β des ilôts de Langerhans sont détruites par les LT CD8. Rôle important des LTh17: Th17 IL-23R Souris SKG RORgT STAT3 IL-6 TGF-b IL-23 LTh Défense Inflammation Autoimmunité IL-17 IL-22 Ne développent pas d’arthrite en l’absence d’IL-6 et de TGF-β IL-17 dans la PR: récepteur sur de nombreuses cellules: cytokines pro-inflammatoires, métalloprotéases  destruction cartilage et os

33 Modèles expérimentaux de MAI
Modèle animal Équivalent humain Antigène inducteur Maladies autoimmunes spontanées Souris diabétique non obèse (NOD) Diabète sucré insulinodépendant inconnu Souris F1 (NZBXNZW) Lupus érythémateux disséminé Poulet souche obèse Souris SKG Thyroïdite d’Hashimoto PR Thyroglobuline Maladies autoimmunes induites expérimentalement Myasthénie autoimmune expérimentale récepteur de l’acétylcholine Encéphalomyélite autoimmune expérimentale Sclérose en plaque protéine basique de la myéline Thyroïdite autoimmune expérimentale thyroglobuline Arthrite autoimmune Polyarthrite rhumatoïde M. tuberculosis (protéoglycanes)

34 Valeur diagnostique des auto-anticorps
Le dosage d’un auto-anticorps a 4 intérêts : -diagnostique -prédictif -suivi évolutif de la maladie -prédiction de la réponse au traitement Lupus : auto-anticorps antinucléaires, anti-cardiolipine Anti-Ro, anti-RNP (ag nucléocytoplasmiques) Le dosage d’un auto-anticorps -test de dépistage par IFI, ELISA, Dot, Ouchterlony -Luminex, biopuces