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AUTOIMMUNITÉ Horror autotoxicus ! Paul Ehrlich was undoubtedly one of the geniuses of his time. He could well be regarded as the father of haemoatology,

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1 AUTOIMMUNITÉ Horror autotoxicus ! Paul Ehrlich was undoubtedly one of the geniuses of his time. He could well be regarded as the father of haemoatology, immunology, chemotherapy and pharmacology, and is particularly remembered for the first effective cure for syphilis. He was the first to relate chemical structure with function successfully. He shared the 1908 Nobel Prize for physiology or medicine with Elya Mechnikov. Among medical scientists of his generation Ehrlich was probably the most original, stimulating, and successful. The fruitfulness of his concepts initiated advances in all fields of biomedical research to which they were applied. Hematology became a recognized discipline through his pioneering studies of dye reactions on red and white blood cells. Paul Ehrlich Julius Morgenroth

2 Induction de la tolérance Délétion clonale: AIRE (autoimmune regulator) : sélection négative Au niveau central The autoimmune regulator (AIRE) has been shown to regulate the ectopic expression and presentation of peripheral tissue-restricted antigens in thymic medullary epithelial cells - a process that is thought to be important for establishing central tolerance.

3 EXPRESSION AU NIVEAU DU THYMUS : AIRE (AUTOIMMUNE REGULATOR) Souris KO AIRE: auto-Ac et infiltrats lymphocytaires Souris transgéniques: expriment -des LT: TCR anti-HEL (hen-egg lysozyme). -HEL dans le pancréas sous le contrôle du promoteur de linsuline. Délétion clonale des LT anti-HEL Croisement avec souris KO AIRE : absence de délétion clonale des LT anti-HEL. Expression dans les cellules épithéliales thymiques de la sous-unité alpha du récepteur de lACH. Myasthénie : variant ne permettant pas lexpression de cette sous-unité dans les cellules épithéliales thymiques Expression dans les cellules épithéliales thymiques Mutation AIRE : APECED : polyendocrinopathie

4 Induction de la tolérance Délétion clonale: AIRE (autoimmune regulator) Anergie des LT (faible affinité pour le CMH, petit nombre de TCR engagés, absence de cosignaux) Un grand nombre de peptides du soi demeurent ignorés car non présentés: ils ne peuvent induire de tolérance centrale donc présence en périphérie de LT autoréactifs!!!! Au niveau central

5 Induction de la tolérance Délétion clonale: AIRE (autoimmune regulator) Anergie des LT (faible affinité pour le CMH, petit nombre de TCR engagés, absence de cosignaux) Au niveau central Au niveau périphérique Pas daccés des LT dans les tissus

6 Injection de MBP PARALYSIE Souris transgèniques dont les LT expriment un TCR anti-MBP (protéine basique de la myéline): saines Les LT auto-réactifs naccèdent pas aux tissus, ils ne voient pas lantigène

7 Traumatisme : libération d ag Passage des lymphocytes effecteurs vers les tissus ganglion Ophtalmie sympathique

8 ProtéineSéquence Cytomégalovirus IE2PDPGRPDED HLA-DRVTELGRPDAE Poliovirus VP2STTKESRGTT Récepteur de lacétylcholineTVIKESRGTK Virus du papillome E2SLHLESLKDS Récepteur de linsulineVYGLESLKDL Nitrogénase de Klebsiella pneumoniaeSRQTDREDE HLA-B27KAQTDREDL Adenovirus12E1BLRRGMFRPSQCN GliadineLGQGSFRPSQQN VIH P24GVETTTPS IgGGVETTTPS Mimétisme antigènique

9 Induction de la tolérance Au niveau central Au niveau périphérique Délétion clonale Anergie des LT (faible affinité pour le CMH petit nombre de TCR engagés, absence de cosignaux) Pas daccés des LT dans les tissus Absence de molécules de présentation de lautoag et de molécules de costimulation

10 February 2005 Vol 5 No 2 HIGHLIGHTS Nature Reviews Immunology 5, 100 (2005); doi: /nri1563 AUTOIMMUNITY TLR signals provide the missing factor Lucy Bird Why is it that normal individuals can harbour autoreactive T cells yet do not develop overt autoimmune disease? A recent report published in Nature Medicine provides a potential explanation for this conundrum and indicates that Toll-like receptor (TLR) ligation is required to cause destruction of pancreatic islet -cells by autoreactive T cells in a mouse model of diabetes. Zinkernagel and colleagues studied the RIP–GP mouse model of diabetes, in which a lymphocytic choriomeningitis virus (LCMV) glycoprotein (GP) transgene is expressed under the control of the rat insulin promoter (RIP).

11 Glycoprotéine du virus de la chorioméningite lymphocytaire exprimée sous le contrôle du promoteur de linsuline Souris RIP-GP: GP est une protéine du soi exprimée par les cellules des ilôts de Langerhans Infection par le LCMV Diabète SOURIS TRANSGÈNIQUE Immunisation par un peptide dérivé de la GP Immunisation par un peptide dérivé de la GP Souris saine Présence de LTCD8 anti-GP33 CMHI GP33 + Ligands TLR8, 3 GP33 + Ligands TLR8, IFN type I

12 Induction de la tolérance Délétion clonale Anergie des LT (faible affinité pour le CMH petit nombre de TCR engagés, absence de cosignaux) Au niveau central Au niveau périphérique Pas daccés des LT dans les tissus Absence de molécules de présentation et de molécules de costimulation Présence de LT régulateurs

13 ClassePhénotypeOrigineMécanisme daction Trèg naturelles (5 à 10% des LTCD4) CD4 + CD25 + FoxP3 Sécrétent de lIL-10 et du TGF-β ThymusContact cellule/cellule: CTLA-4, GITR (glucocorticoid-induced TNF receptor), LAG-3 (lymphocyte activation gene 3) IL-10 et TGF-β Tr1CD4 + Sécrétent IL-10 et TGF-β Induites en périphérie (par lIL- 10) IL-10 Th3 (muqueuses) CD4 + CD25 + Sécrétent du TGF-β de lIL-4 et de lIL-10 Induites en périphérie TGF-β

14 défaut du gène AIRE: APECED (polyendocrinopathie) mutation du gène Foxp3: syndrome IPEX (polyendocrinopathie, liée à lX) mutation de Fas: syndrome ALPS (syndrome lymphoprolifératif auto- immun) MALADIES AUTO-IMMUNES MONOGÈNIQUES:

15 Gènes codant les molécules du CMH FACTEURS GENETIQUES Le risque relatif est calculé en comparant le nombre de patients porteur de lallèle avec le nombre attendu, en fonction de la prévalence de lallèle dans la population

16 Le gène PTPN22 ACR 2005 – Daprès Harrison (298) Génétique de la PR PTPN22 code la phosphatase Lyp qui inhibe le signal intracellulaire induit par la PK Csk dans le lymphocyte T Cette variation allélique de PTPN22 (1858 C/T) est plus fréquente dans la PR et sobserve surtout dans les PR avec facteurs rhumatoïdes

17 Transfert de la polyarthrite par les LTCD4 et les thymocytes Le thymus fonctionne normalement anomalie intrinsèque des LTCD4 Un nouveau modèle de PR : les souris SKG : arthrites spontanées Protéine ZAP-70 SH2 Kinase domain C Mutation 163 (W C) N N Souris SKG Rôle de lenvironnement: polyarthrite rhumatoïde Anomalies de la sélection intra-thymique de LT autoréactifs: inhibition de la sélection négative Altered thymic T-cell selection due to a mutaton of the ZAP-70 gene causes auto-immune arthritis Sakaguchi et all. Nature 2003

18 PHYSIOPATHOLOGIE DE LA POLYARTHRITE RHUMATOÏDE Yoshitomi et al. J Exp Med 2005 spf : specific pathogen free « Les souris SKG élevées en milieu « germ free » ne font pas darthrite » Germ-free conventionnel Toxine pertussique Cyclo phosphamide

19 Souris SKG infectées par des champignons Pneumocystis murina Cladosporium cladosporioides Graphium rubrum Alternaria alternata Aspergillus nidulans Mutation de ZAP-70 Élevées en milieu conventionnel : PHYSIOPATHOLOGIE DE LA POLYARTHRITE RHUMATOÏDE

20 MAI non spécifiques d organes: Lupus érythémateux disséminé Polyarthrite rhumatoïde Syndrome de Sjögren Anémies hémolytiques, leucopénies, thrombopénies auto-immunes Sclérodermie Dermatomyosite, polymyosite MAI specifiques d organes: glandes endocrines: thyroïdites, maladie de Basedow, maladie dAddison diabète insulino-dépendant tractus gastro-intestinal : anémie de Biermer, rectocolite hémorragique rein: syndrome de Goodpasture muscle: myasthénie, rhumatisme articulaire aigu oeil: ophtalmie sympathique, uvéite peau: pemphigus, pemphigoïde bulleuse, vitiligo, psoriasis spermatozoides: stérilité système nerveux: syndrôme de Guillain-Barré, sclérose en plaque foie: hépatites aiguës, hépatites chroniques actives, cirrhose biliaire primitive MALADIES AUTO-IMMUNES

21 PR : Rhumatisme inflammatoire chronique Prévalence 0,5% ( malades) Atteinte inflammatoire des synoviales articulaires : mains, pieds, genoux,(toute articulation diarthrodiale périphérique ou axiale : rachis) Manifestations extra-articulaires RÔLE DE LIMMUNITÉ INNÉE

22 RANKL FLS mastocyte cellule dendritique macrophage ostéoclaste LTh1 CD4 LB : autoAc LTh1 CD4 Antigènes articulaires et autres Recrutement cellulaire Initiation Pérenisation Destruction FLS agressif Cytokines Chémokines Mol. adhésion pannus Migration dans les GL LTh1 Activation PAMPs Cytokines Présentation de lag Auto-ac Prostaglandines Protéases Activation ostéoclastique Protéases Complément PRRs RANKL PNN Firestein Nature, 2003 RANK PHYSIOPATHOLOGIE DE LA POLYARTHRITE RHUMATOÏDE

23 RÔLE DES LB Les auto-anticorps RÔLE DES LB Les auto-anticorps DESTRUCTION PAR OPSONISATION ET CLEARANCE OU LYSE : (HSII) Anémies hémolytiques auto-immunes Purpura thrombocytopénique auto-immun : Auto-ac anti-GpIIb/IIIa: récepteur du fibrinogène lyse des plaquettes FIXATION SUR LES TISSUS : réaction inflammatoire : Thyroïdite dHashimoto

24 GLANDE THYROÏDE NORMALETHYROÏDITE DHASHIMOTO FIXATION IgG, IgM SUR AUTOAg TISSULAIRES : Activation du C (sans lyse) Activation des cellules : (cytokines, phospholipides) + C5a etc……. attraction lymphocytes, macrophages, plasmocytes qui sont activés : formation dun goître AUTO-AC ANTI-PROTÉINES THYROÏDIENNES : hypothyroïdie

25 DESTRUCTION PAR OPSONISATION ET CLEARANCE OU LYSE : (HSII) Anémies hémolytiques auto-immunes Purpura thrombocytopénique auto-immun : Auto-ac anti-GpIIb/IIIa: récepteur du fibrinogène lyse des plaquettes FIXATION SUR LES TISSUS : réaction inflammatoire : Thyroïdite dHashimoto FIXATION SUR LES RÉCEPTEURS : Maladie de Basedow, myasthénie RÔLE DES LB Les auto-anticorps RÔLE DES LB Les auto-anticorps

26 signal Ac dépourvu d effet signal Ac bloquant antagoniste pas de signal Ac stimulant agoniste Ac modulateur du récepteur Cytotoxicité Cellules NK (ADCC) C Ac signal ligand

27 HYPOPHYSE PRODUCTION RÉGULÉE DHORMONES THYROÏDIENNES SURPRODUCTION NON RÉGULÉE DHORMONES THYROÏDIENNES : hyperthyroïdie CELLULE THYROÏDIENNE AUTOAC ANTI-RÉCEPTEUR RÉCEPTEUR DE LA TSH RÉTROCONTRÔLE NÉGATIF TSH MALADIE DE BASEDOW : HYPERTHYROÏDIE

28 MYASTHÉNIE NERF CELLULE MUSCULAIRE

29 DESTRUCTION PAR OPSONISATION ET CLEARANCE OU LYSE : (HSII) anémies hémolytiques auto-immunes purpura thrombocytopénique auto-immun : Auto-ac anti-GpIIb/IIIa: récepteur du fibrinogène lyse des plaquettes FIXATION SUR LES TISSUS : réaction inflammatoire : thyroïdite dHashimoto FIXATION SUR LES RÉCEPTEURS : maladie de Basedow, myasthénie FIXATION SUR COMPOSANTS DE LA MATRICE EXTRA-CELLULAIRE : Glomérulonéphrites RÔLE DES LB Les autoanticorps RÔLE DES LB Les autoanticorps

30 Auto-anticorps dirigés contre le collagène type IV (chaîne α), qui se fixent sur la membrane basale des glomérules rénaux: activation des macrophages, neutrophiles, basophiles, mastocytes….lésions

31 RÔLE DES LB Les autoanticorps RÔLE DES LB Les autoanticorps DESTRUCTION PAR OPSONISATION ET CLEARANCE OU LYSE : (HSII) Anémies hémolytiques auto-immunes Purpura thrombocytopénique auto-immun : Auto-ac anti-GpIIb/IIIa: récepteur du fibrinogène lyse des plaquettes FIXATION SUR LES TISSUS : réaction inflammatoire : Thyroïdite dHashimoto FIXATION SUR LES RÉCEPTEURS : Maladie de Basedow, myasthénie FIXATION SUR COMPOSANTS DE LA MATRICE EXTRA-CELLULAIRE : Glomérulonéphrites DÉPOTS DIMMUNS COMPLEXES : (HSIII) Lupus, PR, Sjögren, infections (hépatites) Réaction avec un ag soluble (en excès) dans le sang: dépôt dans les capillaires ou avec un ag soluble dans la cavité péritonéale, lespace synovial, les surfaces bronchoalvéolaires: les IC déclenchent une réaction inflammatoire en se fixant sur les RFcγ (monocytes, macrophages, mastocytes, polynucléaires): PAF, médiateurs lipidiques, cytokines, NO: activation des leucocytes des cellules endothéliales, des plaquettes lésions

32 RÔLE DES LT Démontré dans la PR, la sclérose en plaques, le diabète insulino-dépendant: les cellules β des ilôts de Langerhans sont détruites par les LT CD8. Rôle important des LTh17: Souris SKG ROR T STAT3 IL-6 TGF- IL-23 LTh Th17 Défense Inflammation Autoimmunité IL-17 IL-22 IL-23R Ne développent pas darthrite en labsence dIL-6 et de TGF-β IL-17 dans la PR: récepteur sur de nombreuses cellules: cytokines pro-inflammatoires, métalloprotéases destruction cartilage et os

33 Modèles expérimentaux de MAI Modèle animalÉquivalent humainAntigène inducteur Maladies autoimmunes spontanées Souris diabétique non obèse (NOD) Diabète sucré insulinodépendant inconnu Souris F1 (NZBXNZW)Lupus érythémateux disséminé inconnu Poulet souche obèse Souris SKG Thyroïdite dHashimoto PR Thyroglobuline Maladies autoimmunes induites expérimentalement Myasthénie autoimmune expérimentale Myasthénierécepteur de lacétylcholine Encéphalomyélite autoimmune expérimentale Sclérose en plaqueprotéine basique de la myéline Thyroïdite autoimmune expérimentale Thyroïdite dHashimoto thyroglobuline Arthrite autoimmunePolyarthrite rhumatoïde M. tuberculosis (protéoglycanes)

34 Valeur diagnostique des auto-anticorps Le dosage dun auto-anticorps a 4 intérêts : -diagnostique -prédictif -suivi évolutif de la maladie -prédiction de la réponse au traitement Le dosage dun auto-anticorps a 4 intérêts : -diagnostique -prédictif -suivi évolutif de la maladie -prédiction de la réponse au traitement Le dosage dun auto-anticorps -test de dépistage par IFI, ELISA, Dot, Ouchterlony -Luminex, biopuces Lupus : auto-anticorps antinucléaires, anti-cardiolipine Anti-Ro, anti-RNP (ag nucléocytoplasmiques)


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