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Traitement par facteur VII recombinant chez le cérébro-lésé O.Brissy D.E.S.C. Réanimation Médicale POUR.

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1 Traitement par facteur VII recombinant chez le cérébro-lésé O.Brissy D.E.S.C. Réanimation Médicale POUR

2 Le patient cérébro-lésé atteintes aiguës du système nerveux qui mettent en jeu outre le pronostic vital, un risque fonctionnel avec des séquelles induisant des handicaps psycho-sensori- moteurs dintensité variée. Les deux groupes pathologiques pourvoyeurs de la majorité des patients cérébrolésés sont: Accidents Vasculaires Cérébraux (AVC) Traumatismes Crâniens (TC) ou médullaires (TM)

3 Accidents Vasculaires Cérébraux nouveaux cas/an en France 1 ère cause de handicap acquis chez ladulte (70%) 2 ème cause de démence 3 ème cause de mortalité (20 % de décès à 1 mois) Unités neurovasculaires (UNV) diminuent: –Mortalité de 25% et handicap de 33% –Durée dhospitalisation –Récidive

4 Hémorragies Cérébrales 20 % des AVC: nouveaux cas/an en France Pronostic très sombre –40% de décès à 6 mois (vs 10% ds AIC) –80% des patients dépendants à 6 mois (vs 40%) Pronostic lié à: –Augmentation de volume de lHC (HTIC) –Complications neurologiques et générales Inondation ventriculaire et hydrocéphalie Troubles déglutition, infections, complications thromboemboliques…

5 Hemorragie Cerebrales Bénéfice majeur des UNV/ service « classique » –Mortalité à 1 mois: 39% vs 63% – Retour à domicile: 27% vs 14% Ronning, JNNP, 2001 Objectifs: –Contrôle de la pression artérielle –Surveillance T°, HGT, SaO2 –Prévention et traitement des complications Mayer SA, Rincon F. Lancet Neurol 2005 Broderick JP, et al. Stroke 1999 Contrôle de la taille de lhematome Brott et al, Stroke 1997;28:1-5

6 Corrélation volume pronostic Broderick JP et al. Stroke. 1993; 24: H 2 H % des patients : de plus d1/3 du volume de leur HC dans les 3 premières heures

7 Guidelines for the Management of Spontaneous Intracerebral Hemorrhage in Adults 2007 Update A Guideline From the American Heart Association Evidence-based guidelines are presented for the diagnosis of intracerebral hemorrhage, the management of increased arterial blood pressure and intracranial pressure, the treatment of medical complications of intracerebral hemorrhage, and the prevention of recurrent intracerebral hemorrhage. Recent trials of recombinant factor VII to slow initial bleeding are discussed.

8 Le novoseven 1988 premier patient hemophile traité (therapeutique homeostasique pour chir ortho) Diminution des perte sangines peri opératoire FriederichPW Lancet 2003

9 le rFVIIa induit lhémostase à lendroit du traumatisme indépendamment de la présence de FVIII et de FIX en formant des complexes avec le facteur tissulaire(FT) dont lexpression est stimulée par le traumatisme tissulaire (initiation de la voie extrinsèque de la coagulation ou voie du FT) (Fig. 2). Le complexe rFVIIa-FT agit en activant directement le FX présent à la surface des plaquettes activées. Le FXa permet alors lactivation de la prothrombine (FII) en thrombine(FIIa). La thrombine va alors : transformer le fibrinogène en fibrine ; activer le FXIII en FXIIIa qui stabilise le caillot ; activer le TAFI (thrombin activable fibrinolysis inhibitor) qui inhibe la fibrinolyse. En outre, le rFVIIa est également capable dactiver le FX directement à la surface des plaquettes activées situées sur le site de la lésion, indépendamment du FT (Fig. 2). Ainsi, en permettant une génération de thrombine optimale pour activer les plaquettes et fournir à leur surface les complexes activateurs, le rFVIIa permet une hémostase ciblée au site hémorragique

10 Le facteur VII mécanisme Réduction de la phase dinitiation de lhémostase + Activation plus rapide des plaquettes Génération de thrombine de façon précoce et en quantité suffisante pour aboutir à la formation dun caillot de fibrine stable

11 Cellule exprimant le FT Endothéliocyte FT VII X XaVa II IIa Plaquette Plaquetteactivée XaVa II IIa Fibrinogène Fibrine Facteur VIIa recombinantXrVIIa IIa

12 Le r F-VIIa dans les 3-4 h Peut-il limiter la croissance de lhématome ? Limiter le handicap résiduel ? Diminuer la mortalité ? Avec une sécurité acceptable –Accidents thrombo-emboliques veineux ou artériels t : 0

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14 Recombinant Activated Factor VII for Acute Intracerebral Hemorrhage Stephan A. Mayer, M.D., Nikolai C. Brun, M.D., Ph.D., Kamilla Begtrup, M.Sc., Joseph Broderick, M.D., Stephen Davis, M.D., Michael N. Diringer, M.D., Brett E. Skolnick, Ph.D., Thorsten Steiner, M.D. and the Recombinant Activated Factor VII Intracerebral Hemorrhage Trial Investigators N Engl J Med Volume 352;8: February 24, 2005

15 Design de létude F7ICH-1371 Etude dose/réponse, internationale, multicentrique, randomisée, en double-aveugle, groupes parallèles, contrôlée versus placebo Mayer et al, N Engl J Med. 2005;352: N = 400 patients randomisés Baseline CT scan Placebo N = 100 rFVIIa 40 µg/kg N = 100 rFVIIa 80 µg/kg N = 100 rFVIIa 160 µg/kg N = 100 Efficacité pourcentage de modification du volume de lhématome à 24 heures Critères dévolution cliniques Mortalité mRS Index Barthel E-GOS NIHSS GCS Euro-QOL 24 heures 90 jours 60 min <3 heures Scan réalisés baseline, 24 and 72 heures Tolérance Evènements indésirables jusquà la sortie Evènements indésirables graves à J90

16 Critères dinclusion et exclusion Critères dinclusion –ICH spontanée confirmée par scanner dans les trois heures –Age supérieur à 18 ans Critères de non inclusion –ICH secondaire à un infarctus, tumeur, infarctus hémorragique, thrombose cérébro-vasculaire, anévrysme, malformations artério- veineuses, trauma sévère –Traitement par AVK connu –Coma profond (Glasgow entre 3 et 5) –Évacuation chirurgicale prévue ou déjà réalisée de lhématome –Antécédent dhémophilie ou autre coagulopathie –Antécédent de pathologie artérielle: angor, artérite des membres inférieurs; infarctus du Myocarde

17 % Increase n = 96 29% 160 µg/kg 80 µg/kg 40 µg/kg Placebo Combined Treatment Groups n = % n = 92 n = % 11% P=0.015* P=0.012* n = % Mayer SA et al. N Engl J Med. 2005;352: Critère I aire : % variation volume 24 H

18 Placebo40 µg/kg80 µg/kg160 µg/kg mRS 4 – 6 69% 55% P = % P = % P = NNT* *NNT: nombre à traiter pour éviter un décès/dépendance grave Mayer SA et al. N Engl J Med. 2005;352: Décès & Dépendance grave

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20 Original Article Efficacy and Safety of Recombinant Activated Factor VII for Acute Intracerebral Hemorrhage Stephan A. Mayer, M.D., Nikolai C. Brun, M.D., Ph.D., Kamilla Begtrup, M.Sc., Joseph Broderick, M.D., Stephen Davis, M.D., Michael N. Diringer, M.D., Brett E. Skolnick, Ph.D., Thorsten Steiner, M.D., for the FAST Trial Investigators N Engl J Med Volume 358(20): May 15, 2008 Etude de phase III

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22 Kaplan-Meier Survival Curves Mayer SA et al. N Engl J Med 2008;358:

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24 Efficacité sur la croissance de lhématome 1 essai positif sur la mortalité 1 non mais aurait du lêtre: Groupe non homogène avec mortalité faible dans le groupe placebo… Sécurité demploi Seule thérapeutique « active » dans une pathologie au pronostic catastrophique

25 1,2 mg695 2,4 mg1391 4,8 mg2784


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