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Infections graves à Staphylococcus aureus Philippe Corne Réanimation Médicale Assistance Respiratoire CHU de Montpellier DESC de Réanimation Médicale /

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Présentation au sujet: "Infections graves à Staphylococcus aureus Philippe Corne Réanimation Médicale Assistance Respiratoire CHU de Montpellier DESC de Réanimation Médicale /"— Transcription de la présentation:

1 Infections graves à Staphylococcus aureus Philippe Corne Réanimation Médicale Assistance Respiratoire CHU de Montpellier DESC de Réanimation Médicale / Saint-Etienne / juin 2005

2 The hospital superbug dissémination virulence résistance

3 la résistance …

4 Histoire de la résistance 1942 : pénicilline 1960 : méthicilline : vancomycine S. aureus pénicilline-R SARM GISA GRSA Enterococcus vanco-R lactamase gène mecA modification paroi gène vanA

5 Résistance aux antibiotiques mécanismeantibiotiquesupport génétique enzyme inactivatrice pénicilline macrolides blaZ (plasmide ou transposon) modification cible méthicilline vancomycine aminosides macrolides fluoroquinolones mecA (chromosome) vanA (transposon) ex genta : aph2-aac6 (transposon) ermC (plasmide) ermA (transposon) topoisomerase 4 : grlA, grlB (chromosome) gyrase : gyrA, gyrB (chromosome) épaississement paroi glycopeptides? effluxmacrolides fluoroquinolonesnorA (chromosome)

6 Baba 2002, Holden 2004, Kuroda 2001 ~ 2,8 x 10 6 pb ~ 2600 gènes génome conservé : 75% régions variables : 25% 1 plasmide 20 à 25 kb Génome îlot de résistance facteurs de virulence

7 Résistance à la méthicilline : facteurs de risque Nb de réservoirs possibles et nb doccasions de transmission croisée (transfert dun autre service, dds > 7 j, hospitalisation en réa < 1 an) État du patient (âge > 60 ans, co-morbidités, gravité, lésions cutanées ouvertes) Usage des antibiotiques (C3G, fluoroquinolones)

8 Résistance à la méthicilline : mécanisme mécanisme de résistance = modification de la cible cible = protéines liant la pénicilline (PLP) à létat naturel : 4 PLP SARM : synthèse dune 5ème PLP (PLP2a) PLP2a : faible affinité pour les -lactamines PLP peptidoglycane membrane cytoplasmique Labischinski 1992, Ghuysen 1994, Hartman 1984, Utsui 1985

9 Résistance à la méthicilline : support génétique origine chromosomique gène mecA Staphylococcal Chromosomal Cassette (SCCmec) recombinases (ccrA et ccrB) systèmes de régulation répresseur / antirépresseur gènes auxilliairesîlot de résistance Chambers 1997, Katayama 2000, Archer 2001, Rosato 2003, Hiramatsu types de SCCmec : type I (SARM des années 60) types II et III : pandémie actuelle types IV et V: SARM communautaires

10 Sensibilité diminuée aux glycopeptides VRSA : CMI > 32 mg/l VISA : 8 < CMI < 16 mg/l hétéro-VISA : 1 < CMI < 4 mg/l + sous populations CMI > 4 mg/l Diagnostic microbiologique difficile Souches teicoplanine – R Mécanisme VISA/hétéro-VISA : épaississement paroi bactérienne Support génétique VISA/hétéro-VISA ? Support génétique VRSA : gène vanA

11 Quand évoquer un GISA ? Infection à SARM Facteurs de risque : dialyse, matériel, TTT prolongé par vancomycine (vancocinémie non optimale) Échec clinique / microbiologique Faire CMI par E-test®

12 Glycopeptides vancomycine téicoplanine vitesse de bactéricidie lente temps-dépendant diffusion médiocre biofilm toxicité, abord veineux* Aminosides gentamicine toxicité Rifampicine Fosfomycine Cotrimoxazole ± ± * vancomycine Antibiothérapie des infections à SARM

13 Infection à SARM et échec thérapeutique TTT initial approprié : pronostic +++ Vancomycine = TTT de référence Quel(s) critère(s) pour la réévaluation à 72 h ? Température, P/F, Rx … Intérêt de nouveaux marqueurs : PCT Culture quantitative : quand ? quel(s) seuil(s) ? Foyers secondaires, endocardite ?

14 Traitement des GISA ? Ablation matériel, drainage collection Pas de consensus Vancomycine à forte dose (vancocinémie ~ 30 mg/l) Antistaphylococcique selon antibiogramme (cotrimoxazole, rifampicine, …) Place des nouveaux antistaphylococciques (linezolid, tigecycline, daptomycine, quinupristine-dalfopristine) ?

15 Streptogramines Quinupristine/dalfopristine Fagon AJRCCM 2000 Oxazolidinones Linezolide efficacité < vancomycine biodisponibilité diffusion pneumopathie nosocomiale toxicité hématologique coût Lipopeptides Daptomycine Glycylcyclines Tigécycline biodisponibilité diffusion Wunderink Chest 2003 Nouveaux antistaphylococciques

16 Linezolide vs vancomycine ? Wunderink et al. Chest 2003, Kollef et al. ICM 2004 Analyse rétrospective de 2 études prospectives PN à SARM, n = 160 Linezolide 600 mg x 2/j vs vancomycine 1 g x 2/j Durée moy de TTT = 11 j Survie (12 à 28 j après) : 80% vs 63% (p = 0,03) Guérison clinique : 59% vs 35,5% (p < 0,01) AMM

17 Activité antibactérienne in vitro in vivo Efficacité clinique des antibiotiques bactériostatiques situationsagents bactériostatiques endocarditelincosamide, oxazolidinone méningitelincosamide, oxazolidinone, tétracycline, cotrimoxazole ostéomyélitelincosamide Données pharmacodynamiques / pharmacocinétiques Inhibition production de toxines (TSST-1 et clindamycine) Pankey CID 2004 Echecs cliniques avec antibiotiques bactéricides Bactériostatisme vs bactéricidie ?

18 la virulence …

19 S. aureus = germe commensal porteurs permanents : 20% porteurs intermittents : 60% non porteurs : 20% taux de portage nasal : 20-55% autres sites :creux axillaires périnée plaies cutanées Kluytmans 1997, Vandenbergh 1999, Peacock 2001

20 Polymorphisme clinique

21 rupture de la barrière cutanéomuqueuse colonisation infection ? terrain

22 M n1 b1 n2 b2 n3 b3 n4 b4 n5 b5 n6 b6 n7 b7 n8 b8 M n9 b9 n10 b10 n11 b11 n12 b12 M n13 b13 n14 b14 n15 b15 n16 b16 kb n = 16 colonisation nasale + infection broncho-pulmonaire ventilation mécanique 94% SASM (n = 8), SARM (n = 8) typage RAPD et PFGE portage nasal infection broncho-pulmonaire ?

23 Identité génétique dans 94% des cas portage nasal = source des infections broncho-pulmonaires intérêt de léradication du portage nasal ? portage nasal infection broncho-pulmonaire ?

24 Infections suppuratives Toxi-infections adhésion prolifération destruction tissulaire réponse inflammatoire locale systémique biofilm TSST entérotoxines exfoliatines LPV Régulation synthèse séquentielle des facteurs de virulence phase initiale de croissance bactérienne : adhésines phase secondaire : toxines système de régulation agr (accessory gene regulator) mécanisme de déclenchement par seuil polymorphisme génétique du système agr Bronner 2004, Yarwood 2003, Jarraud 2000

25 Adhésion et pathogénie ProtéinesSites de liaisonPathogénie Spafacteur von Willebrand épithélium voies aériennes infection intra-vasculaire pneumonie Cnacollagèneinfection ostéo-articulaire FnBPfibronectineinfection sur corps étranger Clfafibrinogèneplaies, infection sur corps étranger EbhA, EbhBendocardite Brun 2000, Gomez 2004

26 Patients infectés/colonisés à SASM et SARM Impact de la méthicillino-résistance ?

27 Patients infectés au niveau pulmonaire à SASM et SARM Impact de la méthicillino-résistance ?

28 Allongement significatif de la durée de séjour Augmentation du coût de la prise en charge médicale Impact sur la mortalité ? Résultats contradictoires dans la littérature Appariements des groupes Choix du groupe contrôle Cause ou conséquence ? Disponibilité des services daval ? Girou 2002, Peres-Bota 2003, Lepelletier 2004, Chaix 1999 Blot 2002, Cosgrove 2003, Melzer 2003, Combes 2004

29 SARM communautaires SARM communautaires patients jeunes, sains, sans facteurs de risque « hospitaliers » infections cutanées pneumopathies nécrosantes sévères toxine LPV SCCmec type IV phénotype de résistance :méthicilline-R (hétérogène) tobramycine et acide fucidique R reste S Gilet. Lancet 2002, Francis. CID 2005

30 Quand évoquer une pneumopathie à CA-SARM ? enfant, adulte jeune absence de comorbidité absence de facteur de risque « hospitaliers » tableau pseudo-grippal puis pneumonie grave nécrosante (hémoptysies) leucopénie initiale phénotype de résistance évocateur PCR gènes PLV

31 Suspicion de pneumopathie à CA-SARM : quel traitement ? amoxicilline – acide clavulanique ou C3G vancomycine ou rifampicine ou cotrimoxazole ou clindamycine ou linezolide + IgIV ? fluoroquinolone + ±

32 la dissémination …

33

34 Rôle dun service de réanimation ? lieu déchange pression de sélection antibiotique élevée risque élevé de transmission croisée patients fragiles réanimation hôpital ville

35 Situation épidémiologique actuelle n% SASM37360,2 SARM genta-S20032,3 SARM genta-R447,1 GISA30,5 Résistance à la méthicilline parmi les souches de S. aureus = 39,8% CCLIN SUD-EST / Rapport annuel 2003 / REA SUD-EST

36 S. aureus et infections nosocomiales Infections pulmonaires21 % Colonisation CVC12,4% Bactériémie18,3% Infections urinaires2,7% total14,1% CCLIN SUD-EST / Rapport annuel 2003 / REA SUD-EST % souches méti-R PN précoce23,723,3 PN tardive21,539,6

37 Un exemple … Incidences moyennes : cas importés : 4,82 / 100 patients cas acquis : 4,27 / 100 patients cas acquis : 44,8 / 1000 j de pression de colonisation

38 tous les SARM acquis appartiennent à la même lignée les 2 souches de SARM isolés chez le personnel appartiennent à cette lignée

39 pression de colonisation mesures standard et isolement

40 86% des souches importées appartiennent à la lignée principale origines diverses (régionales) facteurs de risque dépistage à lentrée isolement préventif n = 17 (%) Hospitalisation dans lannée Antibiothérapie dans lannée Corticothérapie Diabète Plaie cutanée et/ou stomie Chimiothérapie Transfert dun autre service Portage SAMR connu 14 (82) 12 (70) 4 (23) 5 (29) 8 (47) 1 (6) 10 (59) 6 (35)

41 Identification des porteurs Précautions standard et isolement Maîtrise de la prescription des antibiotiques Eradication du portage nasal Prévention

42 Identification des porteurs Dépistage ciblé ou systématique ? Écouvillon nasal seul : sensibilité = 79% Ecouvillons nasal + axillaire + plaie : sensibilité = 91% Délai des résultats : 3 j Développement méthodes de détection rapide Girou 2000, Lucet 2002

43 Éradication portage 3 approches : antibiothérapie systémique (rifampicine, ciprofloxacine) interférence bactérienne application locale dantibiotique (mupirocine) Mupirocine (Bactroban®) bonne tolérance taux déradication à court terme 25% à 84% éradication temporaire (6 à 12 mois) développement résistance réduction du taux dinfection ? pour qui ? quand ? Laupland 2003, Kalmeijer 2002, Perl 2002, Wertheim 2004, Talon 1995, Brun-Buisson 1994

44 Isolement, cohorting, lavage des mains ? Cepeda et al. Lancet 2005 ….?! Silvestri et al. JHI 2005 : « lavage des mains en réa : une grande mesure avec des effets modestes » cohorting : difficultés logistiques ratio IDE/patient organisation des soins isolement préventif (délai résultats des prélèvements à ladmission) application des mesures standard « barrière » sociale, altération prise en charge ?

45 Emerg Infect Dis Apr;11(4): N Engl J Med Feb 3;352(5): Clin Infect Dis Nov 15;39(10): ?


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