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Prise en charge thérapeutique du choc septique Quoi de neuf depuis + de 30 ans ? Professeur Fabrice Zeni Doyen de la Faculté de Médecine de St Etienne.

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1 Prise en charge thérapeutique du choc septique Quoi de neuf depuis + de 30 ans ? Professeur Fabrice Zeni Doyen de la Faculté de Médecine de St Etienne Service de Réanimation Médicale DESC de Réanimation Médicale Grenoble (février 2011)

2 Étude prospective University department of surgery and intensive therapy unit Glasgow Étude sur 3 ans 113 patients en choc septique (n=35;35;43) Documentation bactériologique Modifications de la prise en charge: ventilation précoce avec PEP, chirurgie précoce, modification de lantibiothérapie, remplissage vasculaire I.Mca. Ledingham and C.S. Mcardle Lancet 1978;311: Prospective study of the treatment of septic shock (Lancet juin 1978)

3 Population-Adjusted Incidence of Sepsis, According to Sex, Martin, G. S. et al. N Engl J Med 2003;348:

4 Épidémiologie et mortalité du choc septique: CUB -Réa P<0.001 P= Annane D. for the CUB -Réa network Am J Respir Crit Care Med 2003;168: admissions hopitaux Ile de France pour 100 admissions mortalité: 60,1% Risque X 3.9 ( ) 62.1%55,9%

5 Vincent JL et al: Crit Care Med 2006;34: Inter-relation entre mortalité en réanimation et incidence du sepsis dans différents pays européens

6 Recommandations pour la prise en charge du sepsis sévère et du choc septique Déclaration de Barcelone : European society of Intensive Care Medicine objectif : réduire la mortalité de 25% en 5 ans Surviving Sepsis Campaign : guidelines for management of severe sepsis and septic shock. Intensive Care Med 2004, 30, Critical Care Medicine 2008, 36; Introduction des recommandations dans les protocoles de service.

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8 EBM et prise en charge du choc septique Pas détude contrôlée disponible –Antibiothérapie –Drogues vaso-actives Etudes contrôlées disponibles mais pas dans le domaine du sepsis –Remplissage vasculaire (SAFE) –Contrôle de la glycémie- –prise en charge du SDRA –Transfusion sanguine Etudes contrôlées disponibles mais controversées –Protéine C activée –Corticothérapie à faible dose

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10 Principes généraux des recommandations (I) Réanimation initiale (grade B) Diagnostic de linfection (grade B) Antibiothérapie (grade D,E) Contrôle du foyer infectieux (grade E) Correction du déficit volémique (grade E,B,B,E,E) Traitement inotrope (grade E)

11 Objectifs prioritaires à remplir dans les 6 heures suivant l admission du patient I Mesurer le lactate sérique Prélever les hémocultures avant l administration des antibiotiques Prescrire dans les 3 heures une antibiothérapie probabiliste à large spectre En cas d hypotension (PAS 4mmol/l, débuter une expansion volémique avec 20-40ml de cristalloïdes (ou l équivalent de colloïde) par kg de poids corporel estimé.

12 Mortalité des pneumonies bactériémiques à pneumocoque

13 - Choc septique - étude rétrospective sur 5 ans ( ) - 24 ICU patients avec une antibiothérapie adéquate

14 Précocité antibiothérapie probabiliste et mortalité mort. 7.6%/ H

15 Précocité antibiothérapie probabiliste et mortalité

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17 Early combination antibiotic therapy yields improved survival compared with monotherapy in septic shock : a propensity-matched analysis (I) Kumar A et coll Crit Care Med 2010 ;38:

18 Adjusted cox proportional hazards of mortality associated with combination antibiotic therapy of septic shock Kumar A et coll Crit Care Med 2010 ;38:

19 Log-rank assessment of persistence of pressor/inotrope dependence associated with combination therapy of septic shock. Combination therapy was associated with more rapid liberation from pressor/inotrope support Kumar A et coll Crit Care Med 2010 ;38:

20 Rivers, E. et al. N Engl J Med 2001;345: Kaplan-Meier Estimates of Mortality and Causes of In-Hospital Death

21 Rivers, E. et al. N Engl J Med 2001;345: Kaplan-Meier Estimates of Mortality and Causes of In-Hospital Death

22 Natanson, C. et. al. Ann Intern Med 1994;120: Endothelium-derived nitric oxide

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24 Recueil des paramètres cliniques dont lévolution va guider la thérapeutique 1 re expansion volémique en 20 mn éventuellement guidée par une mesure de la PVC (ex. colloïde : 500 ml) SUCCÈSSUCCÈS ÉCHEC DU REMPLISSAGE Remplissage peu ou pas efficace Remplissage délétère 2 e expansion volémique similaire à la 1 re, guidée au mieux par la PVC ou léchocardiographie Dopamine :10 à 20 µg/kg/mn (par palier de 2 à 5 µg/kg/mn toutes les 10 mn) PHASE 1 SUCCÈSSUCCÈS SUCCÈSSUCCÈS ÉCHECÉCHEC ÉCHEC DU REMPLISSAGE noradrénaline cristalloides

25 Recueil des paramètres complémentaires dont les données vont guider la thérapeutique Cathéter de Swan-Ganz SUCCÈSSUCCÈS Remplissage insuffisant Doute = test de remplissage Défaillance cardiaque prédominante : IC 14 mmHg, RVS > 1100 dyn.s.cm -5 /m 2 Défaillance vasculaire prédominante : IC > 4 l/mn/m 2, 12 mmHg 4 l/mn/m 2, 12 mmHg < PAPO < 14 mmHg, RVS < 1100 dyn.s.cm -5 /m 2 Dopamine : 20 µg/kg/mn + Dobutamine : (5 à 15 µg/kg/mn) Relais par : 1) Noradrénaline (0.5 à 5 µg/kg/mn) ± Dobutamine (5 à 1.5 µg/kg/mn) ± Dobutamine (5 à 1.5 µg/kg/mn) ou 2) Adrénaline seule (0.5 à 5 µg/kg/mn) ou 2) Adrénaline seule (0.5 à 5 µg/kg/mn) Relais par Adrénaline seule (o.5 à 5 µg/kg/mn) SUCCÈS : sevrage des cathécholamines PHASE 2 PHASE 3 ÉCHECÉCHEC Pvc svo2

26 Défaillance cardio-circulatoire noradrénaline Dopamine Dobutamine Inhibiteurs de NO Bleu de méthylène Vasopressine glypressine Inhibiteurs de NO sélectifs

27 Principes généraux des recommandations II Corticoïdes [grade A (choc septique), E (sepsis sévère)] Protéine C recombinée (grade B) Administration de produits sanguins (grade B,B,E,B,E) Contrôler la glycémie (grade D,E) Epuration extra-rénale (grade B) Traitement par bicarbonates (grade C) Prophylaxie de la maladie veineuse thrombo- embolique (grade A) Prophylaxie de l ulcère de stress (grade A)

28 Corticothérapie au cours des états infectieux graves: Méta-analyse Increasing Harm Increasing Benefit No Effect Bennett, 1963 Thompson, 1976 All Studies Combined (n=9) VA, 1987 Odds Ratio Klastersky, 1971 Schumer 1976 Lucas, 1984 Sprung, 1984 Bone, 1987 Luce, 1988 F. Zeni et al. Crit Care Med 1997; 25:

29 Minneci, P. C. et. al. Ann Intern Med 2004;141:47-56 Effects of steroids on shock reversal

30 Corticothérapie et choc septique

31 Annane, D. et al. BMJ 2004;329:480 Effects of corticosteroids on mortality in intensive care unit in patients with severe sepsis and septic shock Étude Corticus Négative (2007)

32 corticothérapie Corticoides fortes doses Étude francaise Étude corticus FUTUR Nouvelle étude francaise (PHRC)

33 Principes généraux des recommandations II Corticoïdes [grade A (choc septique), E (sepsis sévère)] Protéine C recombinée (grade B) Administration de produits sanguins (grade B,B,E,B,E) Contrôler la glycémie (grade D,E) Epuration extra-rénale (grade B) Traitement par bicarbonates (grade C) Prophylaxie de la maladie veineuse thrombo- embolique (grade A) Prophylaxie de l ulcère de stress (grade A)

34 Objectifs prioritaires à remplir dans les premières 24 heures suivant l admission du patient Maintenir la glycémie < 8,3mmol/l Prescription de Xigris en fonction des recommandations du service Administrer de faibles doses de corticoïdes en cas de choc septique nécessitant l utilisation de vasopresseurs pendant plus de 6 heures Utiliser une stratégie de ventilation protectrice, avec une pression de plateau < 30cmH20 chez les patients ventilés mécaniquement.

35 Conway EM et al. J Exp Med 2002;196: Esmon CT J Exp Med 2002;196: Inflammation et complexe thrombine-thrombomoduline récepteur à la Protéine C Protéine C Oganesyan V et al., J Biol Chem, 2002; CD-1 ;CMH-1 Antigène lipidique

36 étude PROWESS analyse intermédiaire I n=760 analyse intermédiaire II n= arret de l étude n=1690 prévision n= μg/Kg/h protéine C activée placébo Bernard GR et coll. N Engl J Med, 2001;344:

37 Étude Prowess: survie à J28 Bernard GR et al. New Engl J Med 2001; 344: , 3 % 69,2 %

38 Réponse inflammatoirefibrinolysecoagulation Mécanismes d action de la protéine C activée

39 Use of an integrated clinical trial database to evaluate the effect of timing of drotrecogin alfa (activated) treatment in severe sepsis Jean-Louis Vincent et al. Critical Care 2006, 10:R74

40 Use of an integrated clinical trial database to evaluate the effect of timing of drotrecogin alfa (activated) treatment in severe sepsis Jean-Louis Vincent et al. Critical Care 2006, 10:R74

41 Evaluating the use of Drotrecogin alfa (activated) in adult severe sepsis: a Canadian multicenter observational study Salmaan Kanji et al. Intensive Care Med (2007);33: Étude sur 1 an - rétrospective - 1/03/03 à 29/02/ centres TTT - mortalité: 45 %

42 Increasing evidence that the risks of rhAPC may outweigh its benefits Peter Q. Eichacker, Charles Natanson Intensive Care Med (2007);33:

43 Eichacker P et al. N Engl J Med 2006;355: Timeline of Controlled Trials of rhAPC, Regulatory Actions, Yearly Sales, and the Marketing Initiative by Eli Lilly

44 Increasing evidence that the risks of rhAPC may outweigh its benefits Peter Q. Eichacker, Charles Natanson Intensive Care Med (2007);33:

45 Démarche diagnostique et thérapeutique initiale devant un syndrome septique Tachycardie Tachypnée Pression artérielle Fièvre ou hypothermie Perfusion cutanée Etat neurologique Débit urinaire Lactate Evaluation du syndrome septique Paramètres biochimiques Paramètres hématologiques et coagulation Recherche de foyer infectieux SSG ? Antibiotiques Hémocultures Remplissage vasculaire Ré-évaluation des dysfonctions d organes Hypotension persistante Vasopresseurs PVC SvO2 Evaluation de la fonction cardiaque Drainage ? Chirurgical ? Inotropes ? Transfusion Si Ht < 30% et SvO2 < 70% Corticoïdes aProtéine C ? EVALUATION INITIALE Heures Groupe transversal sepsis « prise en charge initiale des états septiques graves de l adulte et de l enfant » octobre 2006

46 TIFACOGIN (CHIRON)

47 Étude OPTIMIST Abraham, E. et al. JAMA 2003;290:

48 Anti-thrombine III et ESG Méta-analyse >+400 M. Lamy et al. INTENS CARE MED 1996; 22: % Confidence Interval Odds Ratio Risk Ratio Change < F. Fourier et al. CHEST 1993; 104: B. Eisele et all INTENS CARE MED;1998;24: META-ANALYSE 0 Intensive care med 1998;24: Eisele B et al. Intensive care med 1998;24:

49 étude de phase III ( KyberSept) multicentrique(n=291), internationale(n=19) placébo Dose de charge = 6000 UI 6000 UI / jour ESG J0J0 J4J4 J 28 mortalité Abraham E et al. Crit Care Med 2001; 29: Double aveugle 6 H ATT III

50 mortalité % J 28; Héparine = 0 N = 698; p = 0,08 J 90; Héparine = 0 P=156, AT III=180 P = 0,03 ensemble des patients P=1157, AT III=1157 J 28; p=0,94 Étude KyberSept et mortalité Abraham E et al. Crit Care Med 2001; 29:

51 % Héparine = 0 P=345, AT III=354 avec Héparine P=810, AT III=807 ensemble des patients P=1155, AT III=1161 Étude KyberSept et complications hémorragiques Abraham E et al. Crit Care Med 2001; 29: p<0,01 * * ns * * EHG= hémorragie cérébrale ou 3 concentrés globulaires EHG EH

52 - Étude avant-après malades - étude nord-américaine

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54 Mortalité = 30 % Mortalité = 48.3% durée de séjour= 8.9 Jours durée de séjour = 12.1 Jours

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59 Éffet bénéfique sur la mortalité dun anti-J5 (E.Coli) au cours du choc septique avec bactériémie à BGN P=0.011 P=0.003 Ziegler EJ. et al. N Engl J Med 1982;307: Étude multicentrique randomisée en double aveugle 212 patients N=109 anti-J5 N=103 placébo

60 Évaluation de HA-A1 au cours du choc septique Étude initiale: mortalité à J28 P=0.014 P=0.017 P=0.24 Ziegler EJ. et al. N Engl J Med 1991;324: Étude multicentrique randomisée en double aveugle 543 patients dont 200 (37%) avec Bactériémie à BGN 100 mg AC vs Albumine

61 Évaluation de HA-A1 au cours du choc septique Étude CHESS: mortalité à J14 P=0.864 P=0.073 P=0.186 RV McCloskey et al. JAMA 1994;121:1-5 Étude multicentrique randomisée en double aveugle 2199 patients 621(28.2%) avec Bactériémie à BGN

62 Natanson, C. et. al. Ann Intern Med 1994;120: Probability of survival for dogs with sepsis treated with HA-1A or control therapy

63 Évaluation de E5 au cours du sepsis sévère à BGN P=0.005 P=0.024 Bone RC et al. Crit Care Med 1995;23: Anticorps monoclonal dorigine murine Étude multicentrique randomisée en double aveugle 847 patients 530 avec infection à BGN Pas deffet sur la mortalité

64 Turgeon, A. F. et. al. Ann Intern Med 2007;146: Difference in the number of deaths between patients who received intravenous immunoglobulin (IVIG) and those who received placebo or no intervention

65 Turgeon, A. F. et. al. Ann Intern Med 2007;146: Death according to treatment regimen, severity of disease, or methodological quality

66 Thérapeutique anti-endotoxine HA-A1 Anti-J5 Étude CHESS immunoglobulines FUTUR Agonistes et antagonistes des Toll-like récepteurs TAK-242 (Takeda) E5564 (Eisai)

67 Approches anti-inflamatoires au cours des états infectieux graves: Méta-analyse Zeni F. et Coll. Crit Care Med 1997; 25: Increasing Harm Increasing Benefit No Effect All Studies Combined (n=18) Odds Ratio IL-1ra Bradykinin Antagonists PAF Antagonists Anti TNF Monoclonal Antibodies Soluble TNF Receptors Anti-Prostaglandins

68 Méta-analyse en fonction de la taille de l étude

69 Cytokines tardives

70 MIF

71 HMGB-1

72 Éthyl-pyruvate

73

74

75 Définitions: limites descriptive et non explicativedescriptive et non explicative sensible mais non spécifiquesensible mais non spécifique syndrome clinique et non processus physiopathologiquesyndrome clinique et non processus physiopathologique anomalies cliniques et biologiquesanomalies cliniques et biologiques pas de référence aux processus biochimiques et immunologiquespas de référence aux processus biochimiques et immunologiques hétérogénéité de la populationhétérogénéité de la population Abraham E. et al. Crit Care Med 2000;28:

76 International Sepsis Definitions Conference PIRO model P = predisposition (polymorphisme génétique) I = insult ou infection (diagnostic + thérapeutique) R = response ( marqueurs: pct, IL-6; cibles thér.) O = organ dysfunction ( apoptose, hypoxie cell.) Levy MM et al. Intensive Care Med 2003; 29:

77 Physiopathologie du choc septique Wheeler AP et al, NEJM 1999; 340:

78 The Response to Pathogens, Involving "Cross-Talk" among Many Immune Cells, Including Macrophages, Dendritic Cells, and CD4 T Cells Hotchkiss, R. S. et al. N Engl J Med 2003;348:

79 LPS-recognition complex Annane d. et al, Lancet 2005;365:63-78 RECONNAISSANCE DU LPS: activation cellulaire

80 Annane d. et al, Lancet 2005;365:63-78

81 Localresponse pro-inflammatory Localresponse anti-inflammatory Systemic reaction SIRS (pro-inflammatory) MARS (mixed) CARS (anti-inflammatory) Systemic spillover of Systemic spillover of pro-inflammatory mediators Systemic spillover of Systemic spillover of pro-inflammatory mediators CCardiovascular compromise compromise (shock) (shock)SIRSpredominates HHomeostasis CARSand SIRS SIRS balanced balancedAApoptosis(cell-death) Death with minimal minimalinflammation O Organ Organ dysfunction dysfunction SIRS SIRSpredominatesSSuppression of immune system CARS CARSpredominates NEW CONCEPTS FOR THE PHYSIOPATHOLOGY OF SEPSIS RC. Bone et al. CHEST 1997; 112,

82

83

84 Granulocyte-Macrophage Colony-stimulating Factor to Reverse Sepsis-associated Etude randomisée, contrôlée contre placebo, multicentrique GM-CSF 4µg/Kg/J pendant 8 jours Taux de mHLA-DR monocytaire diminué 38 patients : 19 par groupe Pas deffet sur la mortalité Pas deffet indésirable Réduction de la VM et de la durée de séjour hospitalière et en réanimation Christian Meisel et coll. (Group of Hans-Dieter Volk) Am J Respir Crit Care Med 2009, 180:

85 Schéma de létude Christian Meisel et coll. (Group of Hans-Dieter Volk) Am J Respir Crit Care Med 2009, 180:

86 Effet du GM-CSF sur HLA-DR expression, TNF, IL-6,IL-8, IL-10 Christian Meisel et coll. (Group of Hans-Dieter Volk) Am J Respir Crit Care Med 2009, 180:

87 Prise en charge thérapeutique du choc septique : études cliniques récentes négatives Corticosteroid treatment and intensive insulin therapy for septic shock in adults Etude COIITSS –JAMA 2010;303: Extended drotrecogin alfa (activated) treatment in patients with prolonged septic shock –Dhainaut JF et coll Intensive care Med,2009;35: CVVHF et sepsis sévère précoce –Payen D et coll, Crit Care Med 2009;37: Vasopressin versus Norepinephrine Infusion in patients with septic shock –Russel JA et coll, N Engl J. Med 2008:358:877-87

88 Prise en charge thérapeutique du choc septique : études cliniques récentes négatives Comparison of Dopamine and Norepinephrine in the Treatment of Shock –De Backer D et coll, N Engl J. Med 2010;362: Intensive Insulin therapy and pentastarch Resuscitation in Severe sepsis –Brunkhorst FM et coll, N Engl J Med 2008; Hydrocortisone Therapy for Patients with Septic shock –Sprung CL et coll, N Engl J. Med 2008;358:111-24

89 Search for Clinical trials Sepsis : 727 études Septic Shock,severe sepsis : 75 études ClinicalTrials. Gov a service of the U.S. National Institutes of Health

90 Cibles thérapeutiques evaluées dans les études en cours Etudes évaluant lintérêt des anti-inflammatoires Etudes concernant lutilisation des amines vasopressives Etudes portant sur les thérapeutiques immunosuppressives Les inhibiteurs dendotoxines bactériennes Rôles des facteurs de croissances Etudes concernant lutilisation dantibiotiques. Etudes évaluant lutilisation de albumine et protéine C activé Etudes évaluant le rôle des acides gras Etudes concernant le profil génétique

91 Raisons des échecs des études cliniques dans le domaine du choc septique (I) Réponse immunologique complexe –Inefficacité de lagent évalué (E5,HA-1A) –Mauvaise cible thérapeutique –Mauvaise chronologie dadministration Erreurs pharmacologiques –Modèles expérimentaux –Modification du principe actif en cours dinvestigation (récepteurs au TNF, PCA) –Posologies inadéquates

92 Raisons des échecs des études cliniques dans le domaine du choc septique (II) Biais de sélection –Mauvaise chronologie dinclusion –Critères cliniques du sepsis –Critères micro-biologiques –Critères biochimiques –Utilisation des scores de gravité de défaillance viscérale –Respect des critères dinclusion –Taille de leffectif

93 Raisons des échecs des études cliniques dans le domaine du choc septique (III) Erreurs dans lévaluation des patients et analyse des résultats –Evaluation de la mortalité –Critères intermédiaires –Mortalité des groupes témoins et qualité de la prise en charge –Critères de morbidité –Délai pour lévaluation –Prise en compte du terrain –Traitements associés et antibiothérapie –Expérience des centres cliniques

94 Comment améliorer les essais cliniques (I) Attention à lanalyse en sous-groupe Puissance des essais Association de plusieurs traitements immuno-modulateurs Unité de référence Monitorage de la réponse inflammatoire Cartographie génétique

95 Comment améliorer les essais cliniques (II) Population homogène Initiation précoce du traitement Prise en charge des défaillances identiques dans les centres –SDRA, défaillance cardio-circulatoire, épuration extra- rénale… Patient de gravité équivalente Mortalité à long terme Qualité de vie à long terme Coûts

96 physiopathologie complexe Pas de cible magique pour le traitement du sepsis sévère ou du choc septique Prise en charge globale précoce Protocole de soins Améliorer la qualité des éssais cliniques Prise en charge thérapeutique du choc septique : avenir I

97 Prise en charge thérapeutique du choc septique : avenir II Human genome project : 1990 – 2002 Exemple du cancer Génétique et choc septique Intérêt de la génomique, transcriptomique et de la protéomique Genome-Wide Association Studies Biopuces Theranostic: thérapeutique + test diagnostique Médecine personnalisée

98 Chest 2004;126:

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100

101 Vincent JL et al: Crit Care Med 2006;34: SOAP study (Sepsis Occurrence in Acutely ill Patients) ICU.29 pays européens - étude sur 2 semaines en pts dage médian 64 ans - sepsis: n=1177 (37,4%) - sepsis à ladmission: - n=777(24,7%) - mortalité réa: 3O% - mortalité hospitalière: 36% 39,8% 21,78% 38,68% -poumon: 68% -abdomen: 22% -bactériémie : 20% -urinaire : 14 % BG+= 40% BG- = 29% Champignons= 17%


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